半乳糖凝集素1的生物學功能及其在鹿茸再生過程中的作用研究進展

李勛勝，史婉婉，邢寶瑞，周 玨，李春義，孫紅梅

(1.中國農業(yè)科學院特產研究所，長春 130022；2.長春科技學院，長春 130600)

半乳糖凝集素(galectins,GALs)是一類通過碳水化合物識別域(carbohydrate recognition domain,CRD)結合β-半乳糖苷的動物凝集素[1]。目前，發(fā)現(xiàn)的半乳糖凝集素已達15種，根據結構特征，將其分為三大類：①原型，含有1個可以二聚的CRD；②串聯(lián)重復型，包含由2個短肽連接的CRD；③嵌合型，1個CRD和1個膠原蛋白樣重復結構域[2-4]。半乳糖凝集素在動物體內廣泛分布，不僅存在于細胞內的各種部位(細胞核、細胞質和細胞膜)，也可通過非經典途徑在細胞外分泌，沉積于細胞外基質(extracellular matrix,ECM)中或與細胞膜結合[5-7]，它們沒有特定的個體受體，但每一種都能與含有適當寡糖的細胞表面或細胞外基質糖蛋白結合。1975年在電鰻的電器官中發(fā)現(xiàn)動物體內的第一種半乳糖凝集素，最初被稱為電凝集素(electrolectin)，即如今的半乳糖凝集素1(galectin-1，GAL-1)[8]。GAL-1屬于半乳糖凝集素家族的原型成員，是發(fā)現(xiàn)最早、研究最深入的半乳糖凝集素。以下主要介紹了GAL-1的蛋白結構、生物學功能，闡述了其在鹿茸再生過程中的作用，并進行了總結和展望，以期為更深入研究GAL-1蛋白的功能及其在鹿茸再生過程中的調節(jié)機制提供參考。

1 GAL-1的生物學功能

1.1 GAL-1的基本特征

GAL-1是由位于染色體22q13.1上的GAL-1基因編碼，4個外顯子通過剪切組裝成600 bp的轉錄本編碼135個氨基酸[9]。GAL-1的折疊由2個反向平行的β-片組成，2個β片分別由5和6個相鄰的β-鏈構成。GAL-1在溶液中通常以二聚體的形式存在，每個單體的N-端和C-端位于二聚體界面，而聚糖結合位點位于二聚體的相對兩端。二聚體的完整性主要是通過疏水核心的相互作用來維持，疏水核心是由2個亞基的Leu4、Ala6、Ile128、Val131和Phe133疏水側鏈組成。另外，2個亞基的Val5、Ser7、Val131、Lys129和Phe133殘基骨架建立起了氫鍵網絡[10]。GAL-1序列中6個半胱氨酸殘基的存在使其進入細胞后快速氧化形成二硫鍵限制了GAL-1的聚糖結合活性。然而，一旦與膜表面受體結合后，即可保持穩(wěn)定的結構繼續(xù)發(fā)揮作用。所以，根據氧化還原條件的不同，GAL-1可以為單體(氧化狀態(tài))或同源二聚體(還原狀態(tài))的形式存在[11]。半乳糖凝集素的CRD識別來自細胞表面受體和細胞外蛋白聚糖上的N-乙酰乳糖胺殘基，如整合素、白細胞唾液素(leukosialin，CD43)、白細胞共同抗原(leukocyte common antigen，CD45)、纖連蛋白、黏蛋白和層黏連蛋白，因此，GAL-1與細胞增殖、黏附、遷移、存活和信號傳導等關鍵細胞過程有關[12]。二聚的GAL-1可以與細胞膜上多種糖蛋白建立細胞表面的微型區(qū)域，這些微型區(qū)域在細胞表面起到介導信號的作用，并通過控制內吞作用決定受體的穩(wěn)定性[13]。例如，二聚GAL-1能夠通過與整合素受體相互作用來控制同型腫瘤細胞的黏附，或者通過識別細胞外基質蛋白上的多糖(如層黏連蛋白或纖連蛋白)來控制細胞的遷移和侵襲[14]。所以，GAL-1的表達或功能失調通常與疾病有關，最明顯的是炎癥性疾病和癌癥，另外GAL-1表達的增加與許多癌癥的低存活率相關，這是由于GAL-1能夠抑制抗腫瘤免疫反應，誘導腫瘤內血管生成和促進腫瘤轉移[15-17]。

1.2 GAL-1在細胞增殖中的雙向調節(jié)作用

Wells等[18]純化了小鼠胚胎成纖維細胞(mouse embryo fibroblasts，MEFs)分泌的具有細胞抑制活性的蛋白，隨后根據胰蛋白酶消化多肽后的氨基酸序列克隆了該蛋白的cDNA，并將這種蛋白命名為小鼠β半乳糖苷結合蛋白(mouse β-galactoside binding protein,mGBP)，即如今的小鼠GAL-1蛋白。Wells等[18]在不同細胞周期的MEFs中添加重組GAL-1蛋白會導致細胞阻滯在G2期，而在G0期MEFs中添加GAL-1重組蛋白會抑制血清對細胞的刺激作用，阻止其重新進入細胞周期。中和單克隆抗體進一步證實了內源性GAL-1蛋白的細胞抑制活性，在處于G0期的細胞中添加這種抗體可以恢復血清的刺激作用，細胞重新進入細胞周期[18]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，用GAL-1處理3種致癌潛能不同的人乳腺細胞系發(fā)現(xiàn)，在所有細胞系中GAL-1在細胞進入G2期之前誘導了細胞周期阻滯[19]。GAL-1還可以通過調節(jié)T細胞受體(T cell receptor，TCR)信號通路和抑制白介素2(interleukin-2,IL-2)的產生來抑制新鮮分離的小鼠胸腺細胞的增殖[20]。然而，GAL-1不直接作用于細胞周期的調控，有證據顯示，GAL-1需要與α5β1整合素相互作用，進而抑制RAS-MEK-ERK信號通路和細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitor 1B，p27)的連續(xù)轉錄誘導以達到抑制細胞增殖的作用[21]。Fischer等[21]確定了p27蛋白啟動子中的2個特異蛋白1(specificity protein 1，SP1)的結合位點，它們是GAL-1反應的關鍵位點，RAS-MEK-ERK信號通路被抑制后，SP1的蘇氨酸磷酸化減少，增加SP1的活化及其與特異性序列的DNA結合，從而導致p27的轉錄上調。此外，GAL-1誘導細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子1A(cyclin-dependent kinase inhibitor 1A，p21)轉錄，選擇性地提高p27蛋白的穩(wěn)定性，GAL-1介導的p27和p21的積累抑制了細胞周期蛋白依賴激酶2(cyclin-dependent kinase,CDK2)的活性，最終導致細胞周期阻滯和生長抑制[21]。Lee等[22]在小鼠胚胎干細胞(mouse embryonic stem cells,MESCs)的研究中卻得出不同的結論，GAL-1誘導蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)磷酸化從而抑制p27蛋白，促進細胞周期蛋白的表達從而誘導MESCs的DNA合成。在胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells,PSCs)中，GAL-1通過核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路的激活協(xié)同促進趨化因子的產生和誘導細胞增殖[23]。此外，GAL-1還可以促進神經干細胞(neural stem cells,NSCs)的增殖[24]。由此可見，GAL-1在細胞增殖中可以起到積極和消極的作用，這種看似矛盾的促進和抑制，高度依賴于細胞類型和細胞激活狀態(tài)，也可能受到單體與二聚體不同形式或細胞內與細胞外形式相對分布的影響。GAL-1對細胞生長的調節(jié)還表現(xiàn)出2種特性：雙向調節(jié)作用和細胞類型特異性。Adams等[25]研究顯示，高劑量的GAL-1具有獨立于自身的糖結合活性，抑制細胞的增殖；低劑量的GAL-1具有誘導細胞增殖的作用，但易受乳糖抑制。在早期造血細胞中同樣證明了這一點，高劑量的GAL-1(10 μg/mL)顯著降低造血祖細胞的生長，這種抑制作用并不會被乳糖阻斷，因此，在很大程度上獨立于凝集素的β-半乳糖苷結合位點；相比之下，低濃度的GAL-1(10 ng/mL)增加了粒細胞-巨噬細胞和紅細胞集落的形成[26]。上述數(shù)據表明，GAL-1具有獨立于自身糖結合活性的生長抑制位點，為確認β-半乳糖苷結合和生長抑制位點的獨立存在。Hirabayashi等[27]通過創(chuàng)建β-半乳糖苷結合活性缺失或降低的GAL-1突變體，并驗證它們的生長抑制作用，三級結構的測定和誘變研究結果表明，His45、Asn47、Arg49、Trp69、Glu72和Arg74參與或影響糖的結合。Zhang等[28]通過定點突變對GAL-1負責生長抑制活性的位點進行定位，其中包括1個表面環(huán)(殘基25～30)和2個內部β-鏈，與糖結合位點明顯不同。Yasumitsu等[29]從美國牛蛙中分離得到高純度的GAL-1，其對人早幼粒急性白血病細胞(HL-60)、單核細胞人白血病細胞(U937)和人慢性髓原白血病細胞(K562)等均有明顯抑制作用，但對人結腸癌細胞(Colo 201)和小鼠乳腺腫瘤細胞(FM3A)均無抑制作用。重組人GAL-1蛋白抑制肝細胞瘤和骨肉瘤細胞的生長效果顯著，而抑制HeLa細胞的生長則不明顯[30]。然而，GAL-1具體如何實現(xiàn)細胞增殖的雙向調節(jié)和細胞類型的選擇機制還需要進一步探索。

1.3 GAL-1與血管生成

GAL-1在誘導血管生成過程中發(fā)揮重要的作用。GAL-1缺失的妊娠小鼠中，由于胎盤的血管化不足而造成胎兒生長延遲[31]。最近的研究顯示，GAL-1也是腫瘤內血管生成的關鍵參與者，如在小鼠模型中，腫瘤細胞可以通過分泌GAL-1刺激腫瘤內血管的生成，與之相反，GAL-1敲除小鼠中，不同腫瘤模型中的血管生成均受到阻礙[32]，且腫瘤內皮細胞還可以攝取外源的GAL-1，刺激其增殖和遷移[32]。用GAL-1抗體可以抑制小鼠體內異常血管生成，促進腫瘤消退[33]。此外，在肝癌、高級別漿液性癌、胃癌、膠質母瘤和多發(fā)性骨髓瘤中，GAL-1表達都與微血管面積呈正相關[32,34-37]。

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)結合酪氨酸激酶細胞受體(receptor protein tyrosine kinase,RPTKs)調控了大部分內皮反應，如內皮細胞(endothelial cellls,ECs)的增殖、遷移和成管[38]。血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR2)作為VEGF的主要受體，具有更強的促血管生成活性，比血管內皮生長因子受體-1(vascular endothelial growth factor receptors-1,VEGFR-1)具有更高的酪氨酸激酶活性[39]。在視網膜病變中，GAL-1直接或間接地導致VEGFR2的磷酸化上調，缺失GAL-1可抑制脈絡膜新生血管生成，同時抑制VEGFR2及下游分子的表達[40]。嵌合于VEGFR1/2中充當誘餌受體的阻斷劑—阿普西柏(aflibercept)，利用與GAL-1更高的親和力，與GAL-1的受體競爭性結合，可抑制GAL-1誘導的血管生成作用[41]。Hsieh等[42]指出，在口腔鱗狀細胞癌相關內皮細胞中，GAL-1并不直接與VEGFRs結合，而是通過識別ECs上的糖基化受體神經氈蛋白-1(neuropilin-1,NRP1)促使VEGFR2的磷酸化上調，NRP1/VEGFR2介導的MAPK/SAPK1/JNK信號通路被激活，以增強內皮細胞的增殖和遷移。GAL-1似乎是獨立于VEGF誘導血管生成的信號。腫瘤中VEGF的靶向治療，包括封鎖VEGF-A信號、抗VEGF人源化單克隆抗體或受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)抑制劑都取得了一定的進展[43]。但抗VEGF難愈性腫瘤會釋放替代VEGF的血管生成信號，具有VEGF抗性的腫瘤中的GAL-1處于高表達狀態(tài)，最終腫瘤會重新生長。腫瘤內皮細胞表面糖基選擇性調節(jié)GAL-1的結合，GAL-1在識別VEFGR2上的N-聚糖后激活VEGF樣信號[44-45]。因此，抗GAL-1與抗VEGF治療聯(lián)合使用可作為一種抑制腫瘤血管生成的策略。

1.4 GAL-1與免疫抑制

活化的T細胞分泌GAL-1(靜息期的CD8+T細胞幾乎不表達，活化的CD4+、CD8+T細胞均表達)，重組GAL-1蛋白可以將細胞周期阻滯在S期和G2/M期，抑制抗原誘導的T細胞增殖[46]。另外，GAL-1上調活化的T細胞膜Ⅱ型干擾素受體(IFN-γR)α和β鏈的表達，這使活化的T細胞對IFN-γ誘導的凋亡敏感[47]。研究證明，GAL-1通過識別末端半乳糖殘基β-1,4連接到N-乙酰乳糖胺(LacNAc)，LacNAc存在于不同的細胞受體中，包括CD43、CD45、早期激活抗原(early activation antigen CD69，CD69)和前B細胞受體(pre-B cell receptor，pre-BCR)等，誘導活化的T細胞凋亡[48-50]。GAL-1有作為CD8+T細胞的自分泌負生長因子的作用，可能是效應T細胞通過分泌GAL-1抑制自身增殖或阻止幼稚T細胞進一步誘導，確保在抗原被清除后免疫反應適當下降。如在過敏性接觸性皮炎中，CD8+T細胞則表達GAL-1抑制炎癥反應[51]。大鼠在約束應力的刺激下，GAL-1在脾臟和胸腺中累積，通過調節(jié)CD45免疫反應性淋巴細胞影響脾臟和胸腺的免疫耐受，代表預防心理或生理應激的新機制[52]。提示GAL-1在超敏反應的控制治療中可以起到一定的作用。

多種類型的腫瘤細胞通過分泌GAL-1抑制免疫反應，創(chuàng)造免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)。黑色素瘤共培養(yǎng)體系上清中的GAL-1分泌水平與小鼠和人類黑素瘤細胞系中腫瘤誘導的T細胞死亡程度相關，將GAL-1抑制后，共培養(yǎng)的T淋巴細胞的活性則得到恢復[53]。在小鼠黑色素瘤模型中，靶向抑制GAL-1可增強輔助性T細胞1(helper T cell-1,Th1)和細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)以獲得腫瘤排斥反應[54]。在頭頸部鱗狀細胞癌中，GAL-1過表達與浸潤的T細胞數(shù)量呈負相關，并且GAL-1高表達也標志著預后不良[55]。此外，在神經母細胞瘤中，GAL-1作為免疫抑制因子直接誘導T細胞的凋亡和抑制樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)的成熟[56]。人胰腺星狀細胞分泌的GAL-1誘導T細胞凋亡，促進Th2細胞因子極化，有利于胰腺腫瘤的發(fā)展與轉移。在惡性外周神經鞘腫瘤中，敲除GAL-1抑制趨化因子受體4(chemokine C-X-C receptor 4,CXCR4)和Ras通路，誘導腫瘤細胞死亡[57]。在膠質瘤細胞中阻斷GAL-1的表達，導致腫瘤中聚集Gr-1+、CD11b+骨髓細胞和NK1.1+自然殺傷性細胞(natural killer cell，NK)，從而損害腫瘤的生長，表明GAL-1對不同的先天免疫細胞和適應性免疫細胞具有多重抑制作用[58]。

2 GAL-1在鹿茸再生過程中的作用

2.1 GAL-1與鹿茸再生

鹿茸是迄今為止在自然界中發(fā)現(xiàn)的唯一可以周期性完全再生的哺乳動物附屬器官，它已經成為再生醫(yī)學研究的理想生物醫(yī)學模型[59-60]。鹿茸的再生是指包括軟骨、皮膚、血管以及神經等組織在幾個月內以遠超普通細胞甚至癌細胞的生長速度下實現(xiàn)完全再生[61]。鹿茸再生是基于鹿茸干細胞增殖的過程。近年來，對鹿茸干細胞的定性研究也取得了一定的進展。生茸區(qū)骨膜干細胞(antlerogenic periosteum cells,APCs)和角柄骨膜干細胞(pedicle periosteum cells,PPCs)被鑒定為一種特殊的間充質干細胞，鹿茸干細胞APC、PPC不僅具有間充質干細胞的特性，還具有一定的胚胎干細胞特性，可被誘導成為多種不同類型的細胞[62]。胚胎干細胞關鍵標記物CD9抗原(CD9 antigen，CD9)、八聚體結合轉錄因子4(octamer-binding transcription factor 4，Oct-4)、同源盒蛋白NANOG(homeobox protein NANOG，NANOG)、myc-原癌基因蛋白(myc proto-oncogene protein，myc)和SRY相關高遷移率族盒蛋白2(SRY-related high mobility group box protein 2，SOX2)等多能基因均可在鹿茸干細胞中檢測到，證明鹿茸干細胞具有強大的分化潛力[63]。

研究顯示，GAL-1在鹿茸干細胞中的過表達，與多能基因相互作用，可能參與了鹿茸的再生過程。與鹿臉部骨膜細胞(face periosteum cells,FPCs)相比，GAL-1在APC和PPC中分別上調15和20倍[64]。此外，GAL-1在APC、PPC中通過14-3-3信號通路與多能基因NANOG、N-myc原癌基因蛋白(N-myc proto-oncogene protein，MYCN)和SMAD同源物4(mothers against decapentaplegic homolog 4，SMAD4)相互作用共同調控了鹿茸干細胞的分化[64]。

在脊椎動物中，激活先天免疫是對損傷的早期應答，這一過程很可能與再生程序相關。然而，免疫過程中瘢痕的形成中斷了再生程序，在阻止再生過程中起關鍵作用，如何抑制瘢痕的產生以激發(fā)再生的潛力一直是免疫與再生醫(yī)學領域研究的熱點。鹿角脫落后，傷口暴露，血液流出，在正常機體中，免疫細胞會被大量激活，促使瘢痕產生。然而，事實卻是鹿角脫落后的傷口快速愈合，并沒有感染發(fā)炎。中國農業(yè)科學院特產研究所鹿茸干細胞課題組提取鹿茸生長期(二杠茸)與鹿角脫落后的血液進行GAL-1含量檢測，發(fā)現(xiàn)相較于鹿茸生長期，在鹿角脫落后，血液中GAL-1含量更高，初步推測血液中高濃度的GAL-1抑制了免疫細胞的活化與增殖，促使機體免疫響應降低(尚未發(fā)表)。趙志峰[65]通過RNAi技術抑制APC中GAL-1的表達，與外周血淋巴細胞共培養(yǎng)可以促進淋巴細胞的增殖，說明GAL-1是梅花鹿免疫調控中的關鍵因子。鹿茸中GAL-1可能與多能基因共同調控鹿茸干細胞的增殖和分化，并通過調節(jié)不同時期GAL-1的表達，抑制機體免疫水平，參與鹿茸再生過程，具體的調節(jié)機制值得進一步探索。

2.2 GAL-1與鹿茸神經再生

鹿茸中含有豐富的神經系統(tǒng)，具有很強的空間位置感，對痛覺和不連續(xù)的觸摸非常敏感。神經對于鹿茸的發(fā)生與再生并非必需的，如切斷生茸區(qū)的感覺神經并未終止角柄的發(fā)育與初角茸的生長，但被切斷神經的鹿茸均出現(xiàn)發(fā)育不良與形態(tài)畸形[66]。說明神經在鹿茸再生過程起到了關鍵作用，比如營養(yǎng)作用與塑形。目前，較為主流的觀點認為鹿茸神經的再生除了鹿茸快速生長延長帶來的機械牽拉，其旁分泌因子可能對鹿茸神經生長起主要調節(jié)作用[67]。GAL-1可以通過旁分泌的形式促進軸突再生活性[68]。在小鼠生長過程中，GAL-1表達于背根神經節(jié)的感覺神經元以及一些脊髓運動神經元。當感覺神經元達到生長目標時，GAL-1會相對降低，但仍保持在較高的水平，說明GAL-1可能有助于神經的生長[69-71]。GAL-1的碳水化合物結合活性也是促進成年小鼠神經祖細胞增殖所必需的[24]。Horie等[72]從非洲綠猴腎成纖維細胞(CSO1)中分離出一種能增強軸突再生的因子，后來被鑒定為GAL-1。因為GAL-1在坐骨神經、感覺神經和運動神經元再生過程中都有表達，它可能調節(jié)軸索斷裂后周圍神經的初始軸突生長。GAL-1抗體應用于體內和體外均強烈抑制軸突再生[72]，提示GAL-1可能在鹿茸神經的快速延伸及鹿角脫落后斷端再生過程中起到積極作用。

2.3 GAL-1與鹿茸軟骨內血管形成

GAL-1在生理或病理狀態(tài)都具有促進血管生成的特性。同樣，在鹿茸中也需要大量血管生長，鹿茸血管的發(fā)生主要是為滿足角柄發(fā)育及鹿茸快速生長所需的營養(yǎng)代謝需求。來源于淺層顳颥動脈的血管上行并分支至鹿茸頂部構成鹿茸頂部生長點的血管網，在這期間，皮下血管層動脈經過分支并深入鹿茸內部組織，并在上行至鹿茸頂部過程中分支逐漸增多[73]。這些分支在鹿茸內部逐漸變成靜脈，將血液經前軟骨層、軟骨層和骨層導入鹿茸基部，其密集的血管分布滿足了鹿茸快速生長期(2 cm/d)的營養(yǎng)物質需要[73-75]。這也造就了鹿茸的一個獨特之處——能夠快速自我修復和再生血管化軟骨。與之相比，普通軟骨具有很強的的抗壓和抗撞擊的能力，但內部并沒有血管分布，因此幾乎喪失了自我修復能力[76]。研究發(fā)現(xiàn)，血管化軟骨并非鹿茸組織的固有特性，異種移植后并未產生含血管的軟骨[77]。Li等[78]通過在皮膚和角柄骨膜之間插入不通透膜阻止了鹿茸血管的再生。為確定是細胞間相互接觸還是通過游離小分子物質誘導的再生，在皮膚與骨膜之間插入半通透性薄膜(0.45 μm孔徑)，結果發(fā)現(xiàn)血管和神經均實現(xiàn)部分再生，明確了游離小分子物質參與角柄骨膜誘導血管的再生，同時也說明了游離小分子物質誘導軟骨內血管生成的可能性，而GAL-1在其中可能發(fā)揮了調節(jié)作用。

如前所述，在小鼠妊娠期發(fā)育過程中缺乏GAL-1會因血管化不足而導致發(fā)育延遲[31]。敲除小鼠GAL-1或其抗體的應用，可以抑制體內病理血管生成[32-33]。在多種腫瘤中，GAL-1的表達也與腫瘤內血管的表面積呈正相關。在鹿茸中，不僅鹿茸干細胞過表達GAL-1，在鹿茸的前軟骨區(qū)和軟骨區(qū)也廣泛表達GAL-1，而這也是鹿茸血管生成的區(qū)域。GAL-1作用受體VEGFR2，在鹿茸皮膚及軟骨區(qū)大量表達，GAL-1使VEGFR2磷酸化上調，激活VEGFRs下游通路，促進血管內皮細胞的成血管作用[79]。在過度增殖的組織中需要大量耗氧，如腫瘤組織，缺氧是其重要的生物學特征。在鹿茸快速生長過程中，GAL-1則可能是其內部缺氧與血管生成的偶聯(lián)因子。缺氧誘導因子1a(hypoxia inducible factor-1,HIF-1a)可以直接結合到GAL-1啟動子區(qū)域的缺氧反應元件，誘導其表達[80]。缺氧狀態(tài)下也可以通過非HIF-1a依賴機制促進GAL-1的表達。在視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細胞中，缺氧誘導VEGFR1的配體胎盤生長因子(placental growth factor,PlGF)激活Akt/p38/MAPK通路，上調GAL-1增強子區(qū)域的激活蛋白1(acvator protein-1,AP-1)亞基磷酸化，上調GAL-1的轉錄水平[80]。缺氧還可激活活性氧(reactive oxygen species,ROS)依賴性NF-κB通路，誘導內源性GAL-1與ECs表面的N-聚糖直接相互作用，促進血管生成[81]。總之，GAL-1在鹿茸干細胞中高表達，包括在鹿茸內部組織的廣泛分布，可能通過分泌作用與血管內皮細胞結合，在誘導血管快速延伸及軟骨內血管生成等方面起到關鍵的促進作用。

3 小 結

作者探討了GAL-1生物學功能以及與鹿茸再生過程相關的最新進展。GAL-1在血管生成、免疫抑制、細胞增殖和凋亡等方面具有重要調節(jié)作用，凸顯了GAL-1在機體發(fā)育和維持正常生理功能中的重要性。此外，GAL-1通過促進腫瘤內異常血管生成和抑制免疫細胞的增殖和活化，以促進腫瘤的生長和轉移已得到多方面證實。但就目前而言，仍有很多問題沒有解決。如在增殖試驗中，添加相同生物類型的GAL-1蛋白對細胞的增殖可能是促進或是抑制，也取決于劑量和細胞類型，但具體的分子機制仍待進一步研究。GAL-1參與調節(jié)的生物學功能與鹿茸再生過程高度相關，而GAL-1在多種組織類型中的過表達被視為惡性腫瘤進展的標志物。與腫瘤組織相比，在生長更迅速的鹿茸中，GAL-1高表達但鹿茸組織卻并未癌變，其中的調控機制仍不清楚。GAL-1在鹿茸中的功能研究以及鹿茸在高表達癌癥標志物并維持極速生長的條件下卻不發(fā)生組織癌變的調控機制值得研究人員進一步探究，這可能是癌癥治療、破解鹿茸再生機制和再生醫(yī)學難題的關鍵突破點之一。