基于泛血管醫(yī)學探討鹽酸罌粟堿治療血管痙攣所致缺血的臨床研究

左瑞敏,王大英,陳志帆,路臨毅（.青海制藥有限公司,青海 西寧 8008;.中國人民解放軍總醫(yī)院,北京 00039）

1 背景

1990-2016年中國及省級行政區(qū)心血管病疾病負擔報告中指出，我國心血管病總患病人數(shù)2016年高達9380.8萬，其中女性（4970.0萬）患病數(shù)稍高于男性（4410.8萬）；患病人數(shù)最多的病種為缺血性腦卒中（2409.8萬），其次為缺血性心臟?。?290.4萬）、外周動脈疾?。?211.8萬）、其他心血管?。?464.2萬）、心房顫動和心房撲動（874.4萬）等[1]。我國居民死亡總數(shù)2016年為967.0萬，其中心血管病397.5萬，占比41.1%，是我國居民的首要死因[1]。其中缺血性心臟病、缺血性腦卒中占居榜首。在中國人群中，30%的缺血性腦卒中和25%的缺血性心臟病同時伴有下肢動脈粥樣硬化性疾病。大多數(shù)外周動脈血管疾病患者沒有癥狀，但他們發(fā)生心肌梗死和卒中的危險顯著增高，并且10年內(nèi)的死亡風險是非外周動脈血管疾病患者的6倍以上[2]。

2 泛血管醫(yī)學

2.1 泛血管定義 葛均波院士團隊對泛血管疾病進行了系統(tǒng)研究，指出泛血管疾病是多學科交叉的研究模式和發(fā)展理念，并倡議建立泛血管醫(yī)學這一新興學科。泛血管指人體的血管系統(tǒng)，是動脈、靜脈、淋巴管等所構成的一個復雜的生命網(wǎng)絡，是人體健康的“生命線”和機體重要器官的“灌溉渠”[3]。泛血管疾病的共同病理特征是血管病變，以動脈粥樣硬化為主，主要危害心、腦、腎、四肢及大動脈等機體重要器官的系統(tǒng)性血管疾病。廣義的泛血管疾病還包括靜脈、小血管、微血管、糖尿病、腫瘤、免疫相關的血管疾病。

2.2 泛血管疾病危險因素 泛血管疾病的主要病理改變是動脈粥樣硬化，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜脂紋、纖維斑塊或粥樣斑塊形成，主要累及大動脈、中動脈，并繼發(fā)斑塊出血、斑塊破裂、血栓形成、動脈瘤破裂和動脈粥樣硬化性狹窄等病理改變。形成動脈粥樣硬化斑塊的過程是由眾多危險因素對血管內(nèi)皮損傷而發(fā)生的一系列炎性反應，是泛血管疾病的共同病理特征[4]。

動脈粥樣硬化形成過程中，早期重要的病理生理改變是內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，其引起的內(nèi)皮細胞病變以及內(nèi)皮炎是心腦血管疾病與其他脈管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。內(nèi)皮細胞功能失調(diào)主要體現(xiàn)在以下方面：血管收縮、血管通透性的增加、內(nèi)皮損傷與死亡、炎癥、氧化應激、內(nèi)皮一氧化氮合酶解偶聯(lián)、代謝異常（如糖酵解增加）、內(nèi)皮間充質(zhì)化、促血栓形成、內(nèi)皮應激性衰老等[5]。比如在實施球囊擴張成形術、支架介入術等導管機械操作動作時，將不可避免地造成內(nèi)皮損傷，而內(nèi)皮損傷又是再狹窄發(fā)生的啟動因素，其主要機制為：①促進附壁血栓的形成；②釋放各種血管活性物質(zhì)、生長因子和黏附分子等；③促進血管收縮與平滑肌細胞遷移和增殖；④啟動一系列血管損傷后的修復反應；⑤促進內(nèi)膜增生、再狹窄的形成。

研究證實[6]，再狹窄是血管損傷的一種修復反應，是平滑肌細胞增殖的結果。血管中的平滑肌細胞具有維持血管形態(tài)和保持血管張力的重要作用。在正常情況下，血管平滑肌細胞處于一種收縮表型[7]，而當其受到生物化學物質(zhì)、機械刺激作用后會轉變成分泌表型，增強遷移、增殖能力，以及增強分泌細胞外基質(zhì)能力，主要表現(xiàn)為血管的異常收縮或稱之為血管痙攣。這些異常變化都會促進血管的再狹窄和動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生與發(fā)展。

3 血管痙攣與泛血管醫(yī)學

血管痙攣是由于血管平滑肌細胞異常收縮，導致血管狹窄，造成血流量減少，器官組織缺血，嚴重者可造成管腔完全閉塞。痙攣時間過長，可繼發(fā)血栓形成，血管栓塞。

3.1 冠狀動脈痙攣 1910年，Osler認為冠狀動脈粥樣硬化時，任何用力都可引起心肌缺血和冠脈痙攣。冠狀動脈痙攣綜合征（CASS）的病因和發(fā)病機制尚未明確，目前已闡明了的相關危險因素中，冠狀動脈粥樣硬化是CASS的易患因素。若冠狀動脈持續(xù)痙攣時間過長，可繼發(fā)血栓形成及栓塞。目前研究提示[8]，CASS常見的發(fā)生機制有：①血管內(nèi)皮細胞結構和功能的紊亂，主要表現(xiàn)為NO儲備能力降低，使內(nèi)皮素/NO比值升高，導致基礎血管緊張度增高，在應激性刺激時，內(nèi)皮素分泌水平升高繼而誘發(fā)CASS。氧化應激、炎癥等因素通過不同機制影響內(nèi)皮細胞的結構和功能而參與CASS發(fā)生。②血管平滑肌細胞的收縮反應性增高，在收縮性刺激因子作用下出現(xiàn)過度收縮。③冠狀動脈介入手術中導管、導絲刺激所誘發(fā)，如操作粗暴、過大的支架置入均可誘發(fā)痙攣。

臨床上常見到這樣一類心絞痛患者，經(jīng)侵入性冠狀動脈造影檢查，高達70%的比例未檢出阻塞性冠狀動脈狹窄（狹窄程度≥50%），而被誤認為是非心臟原因引起的心絞痛癥狀，最終導致治療不足。臨床上將這種具有可疑缺血相關癥狀，但造影檢查后，沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄的疾病，定義為非阻塞性冠狀動脈缺血（INOCA）[9]。INOCA是指由于冠狀動脈微循環(huán)障礙或心外膜冠狀動脈痙攣而引起的需氧/供氧不匹配導致缺血癥狀，病變表現(xiàn)為冠狀動脈粥樣硬化。亞洲心絞痛患者的研究中，約50%的非阻塞性冠心病患者中檢出冠狀動脈舒縮功能異常，即存在冠脈痙攣。

嚴重而持久的冠狀動脈痙攣可誘發(fā)各種心律失常。如左冠狀動脈痙攣多表現(xiàn)為室性心律失常，嚴重者還可發(fā)生室性心動過速、心室顫動、甚至猝死；而右冠狀動脈痙攣則多表現(xiàn)為心動過緩、竇性停搏或完全性房室傳導阻滯。冠脈痙攣所誘發(fā)的無癥狀性心肌缺血較常見，臨床具有潛在風險。

3.2 腦血管痙攣 發(fā)生腦血管痙攣的患者，腦血流量會減少，并出現(xiàn)意識狀態(tài)的惡化，造成遲發(fā)性、缺血性神經(jīng)功能惡化，臨床表現(xiàn)類似腦梗死，如出現(xiàn)：偏癱、語言障礙、感覺障礙、意識障礙等。因此早期診斷腦血管痙攣，盡早采取有效的防治措施是極為關鍵的環(huán)節(jié)，從而避免和減少腦血管痙攣的發(fā)生、改善預后。但腦血管痙攣的發(fā)生機制復雜，而且一旦發(fā)生，預后不良，病死病殘率較高。

已知的腦血管痙攣發(fā)生的病理生理機制有：①血管壁的炎癥和免疫反應；②血塊壓迫、血管壁營養(yǎng)障礙等導致血管壁結構破壞；③氧合血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白并釋放氧自由基造成的血管壁損傷；④各種血管活性物質(zhì)，如5-HT、兒茶酚胺、血紅蛋白及花生四烯酸代謝產(chǎn)物的縮血管作用；⑤血液及手術器械對血管壁的機械性刺激；⑥顱內(nèi)壓增高，過量脫水治療而不及時補充血容量。以上各種理化因素，均可導致血管壁平滑肌細胞膜通透性改變，Ca2+內(nèi)流增加，同時細胞內(nèi)鈣庫釋放增多，最終導致平滑肌細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，促使血管平滑肌發(fā)生異常收縮，導致血管痙攣[10]。

臨床醫(yī)師已廣泛關注腦血管痙攣，如能及時發(fā)現(xiàn)血管痙攣，一般不會造成嚴重后果，但痙攣時間較長可能會造成腦缺血或卒中發(fā)生，一旦出現(xiàn)血管痙攣，可給予抗痙攣藥物，如罌粟堿。

4 鹽酸罌粟堿

罌粟堿系由鴉片中提出的一種有效成分，多年來用作血管擴張藥。但因含量低、產(chǎn)量少，現(xiàn)已采用化學合成的方法進行生產(chǎn)，未見有成癮性癥狀，對缺血性腦血管病、冠心病心絞痛及心肌梗塞后心絞痛均有一定效果。其臨床常見注射劑型和口服常釋劑型。口服劑型相較于注射劑型更安全，無配伍禁忌，使用起來更方便，患者的依從性更強，且經(jīng)胃腸內(nèi)給藥，無竊血風險，臨床應用更放心。目前臨床應用較多采用序貫治療，如初期采用胃腸外給藥（靜脈給藥）2-3天，待臨床癥狀基本穩(wěn)定、病情改善后，改為口服治療。

鹽酸罌粟堿的臨床藥理作用主要表現(xiàn)為：①擴張血管，對磷酸二酯酶有強大的抑制作用，使組織內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量增加，從而擴張血管；②改善缺血，阻止血管平滑肌細胞膜的Ca2+內(nèi)流；對腦血管、冠狀血管和外周血管都具有松弛作用，降低血管阻力，改善缺血；③解除血管平滑肌痙攣；④抗血栓形成，提高血小板及平滑肌內(nèi)cAMP濃度，降低血液黏稠度；抑制血小板聚集，有抗血栓形成作用；⑤鎮(zhèn)痛作用。

4.1 治療冠脈痙攣所致的缺血 王云川[11]等人研究表明，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）無復流現(xiàn)象機制，包括冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞腫脹、微血管痙攣、血小板激活并聚集、遠端血栓或動脈粥樣斑塊碎屑栓塞、氧自由基介導的內(nèi)皮損傷、炎癥反應等。同時在PCI治療過程中，內(nèi)皮損傷、氧化應激及炎癥反應等因素再次激活血小板，啟動新一輪血栓形成，進一步加重微循環(huán)障礙，導致無復流發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)[12]，罌粟堿可以改善組織的血液循環(huán)，減少缺血組織的氧自由基，促進新生血管形成以及減少組織炎癥反應，其改善PCI無復流的機制主要表現(xiàn)為：①減除冠脈痙攣；②減少組織氧自由基的損傷，減少微循環(huán)的阻塞；③擴張微血管，改善心肌灌注及心功能；④抗氧化及減輕心肌炎癥反應，促進血管生成。

李永旺[12]等人研究證實，急性心肌梗死（AMI）行急診PCI出現(xiàn)無復流，給予罌粟堿，可以改善冠脈血流，增加心肌灌注，縮短無復流恢復時間，減少術后心絞痛及心血管不良事件的發(fā)生率。曾德銀[13]等人研究證實，罌粟堿聯(lián)合替羅非班用于PCI術能夠減輕心肌損傷程度，較單純替羅非班冠脈內(nèi)注射更為有效地抑制血小板活化及炎癥反應激活，進而減輕心肌損傷程度。許巖[14]等人研究發(fā)現(xiàn)，口服鹽酸罌粟堿片治療心肌缺血伴心肌梗死能夠進一步抑制心室重塑，并改善相關炎性因子水平，對于控制患者病情具有積極的作用?？诜}酸罌粟堿片30-60mg亦可緩解心前區(qū)持續(xù)性疼痛。此外，程紅珍[15]研究觀察發(fā)現(xiàn)，罌粟堿還可用于室性心動過速、早搏等心律失常，在一定程度上可以預防心肌梗死后心律失常的發(fā)生。

4.2 治療腦血管痙攣所致的缺血 缺血性卒中分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、腦栓塞、小血管閉塞性腦梗死、腦分水嶺梗死、出血性腦梗死、其他病因腦梗死、原因不明腦梗死[16]。研究表明：降低急性缺血性腦卒中患者的病死率及致殘率的關鍵在于盡早開通閉塞血管，恢復腦血流再灌注。對于因為血管痙攣導致的缺血性卒中可考慮使用擴血管治療，如應用鹽酸罌粟堿。中國中醫(yī)科學院臨床醫(yī)學基礎研究所Shuang Guan[17]等人研究表明，罌粟堿可以有效地減少缺血性腦梗死的體積，因此在臨床上有治療腦缺血的潛力。罌粟堿激活的經(jīng)典途徑和生物過程都主要與免疫應答有關，尤其與炎癥有關，它在腦缺血和缺血再灌注中起著重要作用。罌粟堿顯著激活的一個典型途徑是IL-17信號通路，其與免疫應答相關；IL-6、IL-23、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、核因子受體活化因子kB配體、p38-MAPK和核因子kB（NF-kB）均被激活，它們是IL-17信號通路中對炎癥起重要作用的細胞因子。該團隊的發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致，表明罌粟堿在預防血管痙攣和抗炎作用方面具有免疫調(diào)節(jié)作用。

罌粟堿具有解除血管痙攣、降低神經(jīng)功能損害的作用，對于痙攣性以及非痙攣性腦動脈均具有選擇性擴張作用，能夠起到預防和治療血管痙攣的作用。罌粟堿具有Ca2+內(nèi)流抑制作用，可有效緩解缺血性腦水腫癥狀。罌粟堿主要是通過直接松弛腦血管平滑肌而起到抗血管痙攣作用，而不依賴細胞外Ca2+，故可避免低血壓等不良反應。李敏輝[18]研究表明，鹽酸罌粟堿治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣的療效優(yōu)于尼莫地平，能夠更好地控制血管痙攣。王時強[19]等人證實，臨床上早期介入治療應用于顱內(nèi)動脈瘤破裂，可提高栓塞改善效果，且治療期間在術中、術后應用罌粟堿等綜合措施，防治腦血管痙攣效果顯著，可進一步改善疾病預后效果。郭海城[20]等人臨床觀察罌粟堿配合抗凝治療房顫致腦栓塞的分析，表明罌粟堿主要能解除平滑肌，特別是血管平滑肌的痙攣。它能夠通過松弛血管平滑肌，擴張血管，使腦血管阻力降低，因此被用于腦栓塞的治療。

另有關于偏頭痛的治療，張智輝[21]臨床治療分析，經(jīng)TCD證實為腦血管痙攣的頭痛發(fā)作患者，需選用擴血管藥物：鹽酸罌粟堿，用于重癥偏頭痛。罌粟堿可擴張小動脈，解除血管痙攣，松弛平滑肌，降低血管阻力，改善腦循環(huán)，減輕頭痛。劑型規(guī)格為每片30mg，成人常用量每次30-60mg，一日3次口服。小兒每次1.5mg／kg，一日3次口服，最大量不得超過成人量。

4.3 治療外周血管與內(nèi)分泌疾病 下肢動脈硬化閉塞（ASO）是血管外科常見疾病，隨著人們生活習慣及飲食習慣的改變，下肢動脈硬化閉塞發(fā)病率逐年提高。據(jù)衛(wèi)生部門統(tǒng)計，2016年全球ASO患病人數(shù)超過2億，尤其在老年人群中，ASO發(fā)病率高達15%。對ASO患者的治療可采取血管重建的治療方式，患者住院時間短，治愈率高。李俊峰[22]等研究發(fā)現(xiàn)，對下肢動脈硬化閉塞腔內(nèi)治療患者同時聯(lián)用罌粟堿，可有效改善患者血流動力學參數(shù)，患者治療顯著提高，總有效率達97%。

楊紅英[23]研究證實，罌粟堿聯(lián)合前列地爾應用，可明顯改善糖尿病合并周圍神經(jīng)病變疼痛，可顯著改善患者的疼痛程度，降低患者的疼痛頻率，縮短患者的疼痛持續(xù)時間。劉棟[24]觀察表明，鹽酸罌粟堿片應用于糖尿病足治療中能夠促進創(chuàng)面愈合，調(diào)節(jié)氧化應激指標。罌粟堿擴張周圍血管，防治血管平滑肌痙攣，促進外周血管阻力的降低，具有增強創(chuàng)面愈合的效果；抑制磷酸二酯酶，使體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度增加，觸酶從細胞質(zhì)移出，促進氧化應激指標的調(diào)節(jié)，進一步促進創(chuàng)面的愈合。何靜[25]采用中西醫(yī)結合的方式治療糖尿病足，研究表明，罌粟堿可直接抑制血管平滑肌痙攣，擴張血管，降低外周血管阻力，對周圍血管栓塞性疼痛、跛行、潰瘍灶均有較好的治療作用。

4.4 治療腎臟疾病 罌粟堿可改善心、腦、腎的血循環(huán)，增加腎小球濾過率，尿量增多，沖擊尿路，有利于結石的排出，沖洗尿路，有利于炎癥的消退。應用罌粟堿治療腎絞痛，效果優(yōu)于654-2（或阿托品），避免患者出現(xiàn)心慌、眼花、口干、排尿費力等癥狀，亦可替代杜冷丁等毒麻藥，避免患者反復用藥成癮、阿片類惡心嘔吐等反應。罌粟堿還有防治血管痙攣、增加內(nèi)瘺血流、抗血小板聚集等作用，從而能減少動靜脈內(nèi)瘺早期血栓形成及內(nèi)瘺閉塞，能有效預防內(nèi)瘺術后炎癥反應，促進內(nèi)瘺成熟。湯梁峰[26]研究證實，在缺血再灌注損傷急性期，應用血管擴張藥物罌粟堿，對腎臟組織和腎功能有保護作用，下調(diào)趨化因子MCP-1、粘附分子p-selectin表達，其機制是通過改善腎臟內(nèi)微循環(huán)，抑制炎癥因子，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷，減輕炎癥細胞浸潤來實現(xiàn)對腎臟的保護。

4.5 抗腫瘤研究 2018年10月16日，美國俄亥俄州立大學綜合癌癥中心的Nicholas Denko教授[27]等人最新發(fā)表的一項研究：罌粟堿可以抑制線粒體的氧化反應。研究人員發(fā)現(xiàn)[27]，罌粟堿不僅可以使腫瘤細胞對放射治療更加敏感，且不會影響正常富氧組織對輻射的敏感性。在紅外光譜試驗中，罌粟堿能在30-40分鐘內(nèi)增加小鼠腫瘤的氧合。在放射治療前給予罌粟堿單次用藥，輻射效果明顯增強，加用罌粟堿的輻射效果是單獨輻射效果的兩倍。罌粟堿作為放射增敏劑在腫瘤模型中取得了一定的成功。

2019年東京理科大學也證實[28]，罌粟堿能抑制惡性腦腫瘤膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）。徐暢[29]等聯(lián)合應用緩激肽與罌粟堿，發(fā)現(xiàn)有開放血腫瘤屏障的作用，研究結果顯示，緩激肽與罌粟堿均可引起腫瘤組織ZO-1表達減少，兩藥聯(lián)合應用使其表達水平進一步降低?？赡芘ccGMP介導的信號途徑下調(diào)ZO-1表達水平，進而使TJ通透性增加有關。這與喬文芳[30]等人的研究一致，研究結果顯示，緩激肽與罌粟堿聯(lián)合應用，對血腦屏障開放有協(xié)同作用。罌粟堿單用也可以開放血腦屏障。在臨床治療上可以考慮將緩激肽與罌粟堿聯(lián)用作為血腫瘤屏障開放劑，從而使得抗腫瘤藥物能夠更大程度到達腫瘤部位。鄭州大學第一附屬醫(yī)院Zhou Ting[31]等人研究發(fā)現(xiàn)，罌粟堿可以抑制脂多糖（LPS）誘導的小膠質(zhì)細胞激活。罌粟堿可通過cAMP/PKA和MEK/ERK途徑抑制炎癥因子，并促進抗炎因子的表達，從而抑制LPS誘導的原發(fā)性視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的活化。這為罌粟堿保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了理論依據(jù)和實驗依據(jù)。

4.6 抗病毒研究 2020年，來自美國伊利諾斯州伊文斯頓西北大學的Megha Aggarwal[32]等人研究表明，罌粟堿能抑制流感病毒的感染。罌粟堿通過下調(diào)MEK的磷酸化和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）來調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。罌粟堿對宿主細胞信號通路的調(diào)節(jié)可能與病毒核糖核酸蛋白（vRNP）的核保留和流感病毒滴度的降低有關。并且，罌粟堿還能抑制副粘病毒、副流感病毒5（PIV5）、人類副流感病毒3（HPIV3）和呼吸道合胞病毒（RSV）感染[33]。因此，罌粟堿可以作為一種潛在的候選藥物，用于廣泛的流感病毒和副粘病毒的抗病毒藥物。

5 展望

鹽酸罌粟堿是經(jīng)典的血管擴張藥物，對血管、心臟或其他平滑肌有直接的非特異性松弛作用，對磷酸二酯酶有強大的抑制作用，增加組織內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，使平滑肌松弛；抑制腺苷攝取，對平滑肌細胞膜的Ca2+有抑制作用。其對腦血管、冠狀血管和外周血管都有擴張作用，降低外周阻力及腦血管阻力，對支氣管、胃腸道、膽管等平滑肌均有松弛作用，用于治療腦、心及外周血管痙攣所致的缺血，腎、膽或胃腸道等內(nèi)臟痙攣。

泛血管醫(yī)學是基于多學科合作和跨學科整合理念的一門新興學科，在關注冠脈粥樣硬化的同時，關注血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)、血管再狹窄，以及相關的血管痙攣和由此產(chǎn)生的各組織缺血，由“以疾病為中心”和“以臨床事件為中心”的模式，逐步轉向“以患者為中心”和“以促進健康為中心”的全方位、全周期管理理念。