基于數(shù)據(jù)挖掘分析柳紅芳教授治療甲狀腺功能減退癥的遣方及用藥規(guī)律

蔣 威，柳紅芳，史 揚，宿家銘，宋家殷，王金娥

（1. 北京中醫(yī)藥大學 研究生院，北京 100029； 2. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 腎病內分泌科，北京 100700）

甲狀腺功能減退癥（以下簡稱甲減），主要臨床表現(xiàn)為乏力困倦、畏寒、食欲降低、記憶力減退、表情淡漠、毛發(fā)脫落、眼瞼或面頰浮腫及皮膚粗糙、便秘等癥[1-2]。目前，甲減治療仍較棘手，現(xiàn)代醫(yī)學主要以左甲狀腺素（L-T4）替代治療，雖然臨床療效較好，但一般需終身替代，且長期服用L-T4的患者有可能出現(xiàn)心絞痛、心律失常、骨質疏松等過度替代的不良反應問題，對患者的身心健康產生較大威脅[3-4]。因此，有效防治甲減成為臨床亟待解決的問題。中醫(yī)藥有著悠久的歷史，近年來在防治甲減中扮演著重要的角色，其在防治甲減過程中注重整體觀念，強調辨證論治，突出個體化治療，對L-T4治療甲減具有增效作用[5]，并能降低L-T4的用量，還能改善癥狀，顯著提高患者的生活質量[6]。

柳紅芳教授從事腎病及內分泌疾病研究、教學及臨床工作近三十年，對本病的治療有其獨特的認識，臨床療效顯著，因此對柳紅芳教授治療甲減的遣方及用藥規(guī)律通過數(shù)據(jù)挖掘技術深入分析和探討具有重要意義。本研究基于“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，進行深入數(shù)據(jù)挖掘，以期更客觀地分析柳紅芳教授治療甲減的遣方及用藥規(guī)律，為臨床防治甲減提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源

處方來源于2019年1月至2022年1月柳紅芳教授在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院門診電子病歷庫中關于診治甲減患者的首診處方。

1.2 診斷標準

符合《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[1]中關于甲減的診斷標準，依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查等確診。

1.3 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（第2輯）[7]擬定。臨床控制：癥狀、體征消失，甲狀腺功能、血脂檢測結果正常；顯效：癥狀、體征基本消失，甲狀腺功能檢測結果基本正常；有效：癥狀、體征有所好轉，甲狀腺功能檢查結果有所好轉；無效：癥狀、體征、實驗室檢查結果均無改善。

1.4 納入標準

（1）符合甲減診斷標準；（2）年齡在18～65歲；（3）中醫(yī)及西醫(yī)診斷明確，病史、刻下癥、證型、方藥及用量等資料信息完整；（4）經療效評定標準為臨床控制、顯效或有效。

1.5 排除標準

（1）資料不全，影響療效判定；（2）合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病。

1.6 分析軟件

采用由中國中醫(yī)科學院中藥研究所與中國科學院自動化所聯(lián)合開發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”。

1.7 藥物規(guī)范及常用方判定標準

參照2020年版《中國藥典》[8]及2014年版《中藥大辭典》[9]規(guī)范涉及中藥名稱。對于中藥別名統(tǒng)一規(guī)范為正名，如仙靈脾規(guī)范為淫羊藿、全蟲規(guī)范為全蝎；對于同一藥物用藥部位不同者，保留其原有藥物名稱，如紫蘇葉、紫蘇梗；對于同一藥物炮制不同者統(tǒng)一命名，以防止降低藥物間的關聯(lián)度，如法半夏、姜半夏、清半夏統(tǒng)一規(guī)范為半夏。

參照《方劑學》[10]制定常用方判定標準，見表1。

表1 常用方判定標準Tab.1 Judgment criteria for commonly used prescriptions

1.8 處方錄入及核對

根據(jù)納入與排除標準，篩選出符合病例237人，將237人的首診處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，錄入完成后，由另外兩人負責逐一審核錄入的處方數(shù)據(jù)，以保證錄入數(shù)據(jù)的準確性。

1.9 數(shù)據(jù)分析

通過“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，依次進行藥物頻次統(tǒng)計、性味歸經統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、核心藥物劑量統(tǒng)計、常用方統(tǒng)計。

2 結果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計

本研究通過藥物頻次統(tǒng)計共使用中藥193味，累計使用藥物頻次3 071次，使用頻次前五的藥物為熟地黃、茯苓、白術、仙茅、淫羊藿，其中用藥頻次≥30的藥物有22味，見表2。

表2 用藥頻次≥30的藥物統(tǒng)計Tab. 2 Statistics of drugs with medication frequency ≥30

2.2 性味歸經統(tǒng)計

分別將“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”的四氣、五味、歸經統(tǒng)計數(shù)據(jù)導出，其中所用藥物的四氣以溫性（1 292次，43.12%）、平性（760次，25.37%）、熱性（702次，23.43%）為主，見圖1。藥味以甘味（1 881次，41.08%）、辛 味（1 119次，24.44%）、苦味（1 039次，22.69%）為主，見圖2。歸經前三位分別為腎經（1 599次，20.83%）、脾經（1 418次，18.47%）及肝經（1 382次，占比18.00%），見圖3。

圖1 藥物四氣統(tǒng)計圖Fig. 1 Statistical chart of the four qi of drugs

圖2 藥物五味統(tǒng)計圖Fig. 2 Statistical chart of five flavors of drugs

圖3 藥物歸經統(tǒng)計圖Fig. 3 Statistical chart of drug channeling

2.3 組方規(guī)律分析

設置支持度為75，置信度為0.9，進行藥物模式分析，得出核心藥物組合33組，見表3。進一步分析所得核心藥物組合的藥物關聯(lián)規(guī)則，關聯(lián)規(guī)則前三的組合為山茱萸 → 熟地黃；仙茅，白術 → 淫羊藿；淫羊藿 → 仙茅，見表4。由于導出的常用藥物組合網絡展示圖可視化較低，不能直觀反映核心藥物組合的重要程度差異，故利用Cytoscape 3.8軟件構建核心藥物可視化網絡圖，見圖4。從圖4可看出仙茅、淫羊藿、熟地黃、白術、茯苓五藥之間關系密切。

圖4 核心藥物可視化網絡圖Fig. 4 Core drug visualization network diagram

表3 核心藥物組合統(tǒng)計Tab. 3 Statistics of core drug combinations

表4 藥物關聯(lián)規(guī)則分析Tab. 4 Analysis of drug association rules

2.4 核心藥物劑量統(tǒng)計

通過“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，將藥物使用頻次排名前十二的核心藥物依次輸入查詢，再將此十二味核心藥物的劑量數(shù)據(jù)逐一導出，進行統(tǒng)計，得出核心藥物劑量統(tǒng)計表，見表5。

表5 核心藥物劑量統(tǒng)計Tab. 5 Dosage statistics of core drugs

2.5 常用方頻次統(tǒng)計

通過“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，將表1中擬定的常用方判定標準逐一查詢匹配，記錄常用方出現(xiàn)頻次，其中使用頻次大于34次的處方為二仙湯、四物湯、四君子湯、逍遙散，見表6。

表6 常用方頻次統(tǒng)計Tab. 6 Frequency statistics of commonly used squares

3 討論

柳紅芳教授認為甲減的核心病機為陽氣虛衰，陽虛主在腎，氣虛主在脾。腎陽為諸陽之本，五臟六腑功能皆賴腎中元陽的溫煦推動；脾為后天之本，五臟六腑皆由脾胃所化生的水谷精微濡養(yǎng)，若后天脾氣虧虛，水谷精微化生乏源，五臟六腑失于濡養(yǎng)，加之先天腎陽虛衰，無力推動臟腑發(fā)揮功能，遂致機體全身代謝功能減退。因此柳紅芳教授臨證治療甲減以溫助腎陽，健脾益氣為治療大法，脾腎同調，以先天助后天，后天養(yǎng)先天。

藥物頻次統(tǒng)計出柳紅芳教授治療甲減頻次≥30的藥物有熟地黃、茯苓、白術、仙茅、淫羊藿等22味高頻藥物，其主要分為溫助腎陽藥，如仙茅、淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天；健脾益氣藥，如紅景天、白術、黃芪、黨參、甘草、山藥、靈芝；補血藥，如熟地黃、當歸、白芍；滋陰藥，如麥冬；利水滲濕藥，如茯苓；理氣藥，如柴胡、陳皮；活血藥，如丹參?；谄溆盟庮l次及分類，可初步窺得柳紅芳教授關于甲減的辨治方向。其一，結果顯示柳紅芳教授多用溫助腎陽及健脾益氣藥治療甲減，印證了柳紅芳教授以溫助腎陽，健脾益氣為核心，以脾腎同調為準繩治療甲減的臨證思想。其二，結果表明治療甲減除溫助腎陽及健脾益氣外，常聯(lián)合滋陰、補血、理氣、化痰、祛瘀等法治療。

在四氣方面，以溫、平、熱藥為主；五味方面，多使用甘、辛味藥；性溫、平、熱之藥以溫陽為主，甘味之藥有補益之功，辛味之藥有助陽之用，性味相合用于治療陽虛之甲減最為合拍；歸經方面，多用歸腎、脾、肝經藥物。因甲狀腺位于頸前喉結中間及兩側，而肝、脾、腎三經均循行于喉部甲狀腺部位，如《靈樞·經脈》中指出：肝足厥陰之脈“循喉嚨之后”、足太陰之脈“挾咽”、足少陰之脈“循喉嚨”。本研究表明柳紅芳教授治療甲減注重藥物歸經，謹遵“經脈所過，主治所及”之旨，多使用歸腎、脾、肝三經之藥治療甲減。

使用頻率前五的藥物組合有仙茅-淫羊藿，白術-茯苓，熟地黃-茯苓，仙茅-熟地黃，熟地黃-淫羊藿。關聯(lián)規(guī)則前三的組合為山茱萸→熟地黃，仙茅、白術→淫羊藿，淫羊藿→仙茅。其中仙茅-淫羊藿組合使用頻率最高，從劑量統(tǒng)計可知，仙茅、淫羊藿使用劑量為6～15 g，《本草求真》言淫羊藿“能益精氣”，《海藥本草》謂仙茅“填骨髓，益陽”?？芍帨囟辉?，因此柳紅芳教授將仙茅、淫羊藿二藥相須而用，以求“少火生氣”，溫助腎陽，舍棄附子、干姜等大辛大熱、藥性峻猛之品，以防溫陽太過，損傷真陰。仙茅-熟地黃，熟地黃-淫羊藿皆為熟地黃配伍仙茅、淫羊藿。陽氣無陰則不化，故將熟地與仙茅或淫羊藿配伍，以達陰中求陽之效。30～90 g大劑量（以60 g居多，占比59.44%）使用熟地以直達入腎，充盈陰精[11]，若量少則勢微也，如《景岳全書》有云：“陰性緩，熟地非多難以奏效?！蓖ㄟ^關聯(lián)規(guī)則分析可知，山茱萸→熟地黃關聯(lián)度最高，可知將山茱萸（常用劑量為10～30 g）與熟地相伍，以增滋補陰精之力度，為陰中求陽奠定基礎。白術-茯苓藥物組合可健脾益氣，又可治本病因陽氣虛衰所致濕邪內生。白術劑量為10～60 g，以10 g多用（占比60.66%），主要用以健脾益氣。因甲減患者常有便秘之癥，此時白術宜生用，劑量用至60 g（占比7.59%），既有健脾益氣之功，又有通便之效；茯苓常用10～30 g，對于甲減伴有水腫患者，茯苓用至30 g，以其可淡滲利水消腫而無傷正之弊。

通過常用方統(tǒng)計分析，可將柳紅芳教授臨證治療甲減的12首常用處方概括為“八六五四二，補升生逍和”。其中使用二仙湯加減治療甲減頻率最高，臨床中，柳紅芳教授將其作為治療甲減的基礎方，常擷取其二味主藥仙茅、淫羊藿與熟地黃相配以陰中求陽，以應甲減陽氣虛衰的核心病機；甲減氣虛較甚者，常在基礎方上酌情合用四君子湯、補中益氣湯或升陷湯以健脾益氣；肝郁氣滯者，常合用逍遙散或四逆散以疏肝解郁，調暢氣機；若腎陽虧虛，氣化不利而呈水腫者，用八味腎氣丸以溫腎化氣利水；有腎虛精虧致陽痿不育者，合用五子衍宗丸以補腎益精；甲減陽虛陰盛，寒凝痰滯所致四肢困重乏力者，用陽和湯化陰凝痰濕以布陽氣；由于甲減陽損及陰而兼夾陰虛之證，常合用六味地黃丸以補陰；若兼夾氣陰兩虛者，與生脈散相合以補氣養(yǎng)陰；甲減脾氣虛弱，氣血生化乏源，常兼血虛之證，常合用四物湯以補血。

4 結論

本研究借助“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”對柳紅芳教授治療甲減的處方進行遣方及用藥規(guī)律分析，印證了以溫助腎陽，健脾益氣為核心，以脾腎同調為準繩治療甲減的臨證思想，并發(fā)現(xiàn)柳紅芳教授常聯(lián)合滋陰、補血、理氣、化痰、祛瘀等法治之，臨證治療甲減習用藥性溫、平、熱，味甘、辛，歸腎、脾、肝經的藥物，常用二仙湯加減治療，對臨床治療甲減具有參考與借鑒意義。