腸道微生態(tài)與血流動(dòng)力學(xué)

潘曉俊，陳德昌

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 上海 200025

隨著測序技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，腸道微生態(tài)與人類疾病之間的關(guān)系逐漸被發(fā)現(xiàn)，其在維持人體腸道上皮屏障和宿主免疫功能方面的重要作用備受關(guān)注。已有研究表明，腸道微生態(tài)與多種疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，如神經(jīng)精神性疾病、自身免疫性疾病、癌癥以及慢性代謝性疾病等[1- 5]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)在血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)控中亦發(fā)揮著重要作用。本文通過回顧文獻(xiàn)，梳理在人體生理以及重癥狀態(tài)下腸道微生態(tài)與血流動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系，以期為進(jìn)一步開展相關(guān)研究提供借鑒。

1 腸道微生態(tài)構(gòu)成及其生理作用

人體腸道微生態(tài)由原核微生物(如細(xì)菌)、真核微生物(如真菌和原生動(dòng)物)以及病毒組成[6]。腸道微生物群主要存在于大腸中，約70%分布于結(jié)腸，胃、十二指腸、空腸中較少。健康成人腸道內(nèi)有超過30萬億個(gè)微生物，約是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，重約1～1.5 kg，其中共生和機(jī)會(huì)性細(xì)菌超過2900種[7]。在健康腸道微生物菌群中，革蘭氏陰性的擬桿菌門(主要為擬桿菌或普雷沃氏菌)和革蘭氏陽性的厚壁菌門(主要為梭菌和乳桿菌)占90% 以上[8]，其余還包括變形菌門、放線菌門、疣微菌門等，真菌占比不足1%。它們共同構(gòu)成了一個(gè)強(qiáng)大的“器官”，影響機(jī)體的多數(shù)生理功能[9]。

一方面，腸道微生物可降解食物中難消化的多糖，并將其分解成各種代謝物，如短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)。這些SCFAs不僅能在腸道中被吸收，為腸上皮細(xì)胞提供能量，維持腸上皮黏膜屏障完整，同時(shí)又是有效的抗炎化合物，可通過抑制核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生[10- 11]。此外，腸道微生物的代謝物可被結(jié)腸黏膜吸收，并可通過內(nèi)分泌方式或膽汁酸的代謝過程發(fā)揮功能，影響機(jī)體生理過程[12]。另一方面，腸道微生物有助于合成人體維生素 K、維生素 B12、核黃素、硫胺素、葉酸和必需氨基酸，同時(shí)，腸道微生物菌群可通過共生菌和病原菌之間的競爭作用，在防御消化道感染以及建立局部免疫防御方面發(fā)揮作用[13]。

2 生理狀態(tài)下腸道菌群對血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)控作用

腸黏膜是外部環(huán)境和宿主內(nèi)部環(huán)境之間的屏障，由腸上皮細(xì)胞緊密連接組成。生理狀態(tài)下，腸上皮細(xì)胞通過Toll樣受體系統(tǒng)參與識(shí)別腸道內(nèi)微生物相關(guān)分子模式，釋放細(xì)胞因子、分泌黏液、IgA、抗微生物肽以及SCFAs激活Treg細(xì)胞等，對腸道內(nèi)的微生物群產(chǎn)生免疫耐受[14- 16]，維持腸道微生態(tài)與機(jī)體處于平衡狀態(tài)。同時(shí)，微生物群可通過氧化三甲胺(trimethyla-mine oxide，TMAO)、SCFAs及其受體對血流動(dòng)力學(xué)發(fā)揮調(diào)控作用。

2.1 TMAO

腸道微生物從肉類、魚類和雞蛋等食物的膽堿、卵磷脂和肉堿中，通過多種微生物酶復(fù)合體分解產(chǎn)生三甲胺并進(jìn)入門脈循環(huán)，在門脈循環(huán)中，三甲胺被肝臟黃素單加氧酶氧化為TMAO[17]。TMAO大部分在腎臟中被清除，其余部分在腸道中被還原為三甲胺。TMAO可存在于心臟、腎臟或其他組織中并參與多種生化過程，如激活血小板聚集、促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等[18- 20]，參與機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控。首先，尿液和血漿中TMAO濃度升高是慢性腎功能衰竭的標(biāo)志[21- 22]，血漿中TMAO水平升高可影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和功能障礙，促進(jìn)鈉和水潴留，引起血壓升高[23]。其次，TMAO可激活和促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，給予小鼠喂食TMAO可直接激活其炎癥通路，如NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，激活的炎癥反應(yīng)能夠誘導(dǎo)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)形成炎癥小體，產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 1β和IL- 18[24]，進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，引起線粒體活性氧、硫氧還原蛋白相互作用蛋白的產(chǎn)生和溶酶體失穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而使內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移受損，最終導(dǎo)致血管收縮，血壓升高。此外，TMAO升高能夠引起心力衰竭。一方面，TMAO可導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化[25]；另一方面，TMAO的增加可通過丙酮酸和脂肪酸氧化，影響心臟能量代謝和線粒體功能，最終導(dǎo)致心室重塑和心力衰竭的發(fā)生[26]。最后，TMAO可通過NF-κB、MAPK/NF-κB等途徑，誘導(dǎo)單核細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞，TNF-α、IL- 6、C-反應(yīng)蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)血管炎癥，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏，引起血壓下降，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[27]。

2.2 SCFAs及其受體

腸道厭氧微生物群發(fā)酵食物中的膳食纖維可產(chǎn)生SCFAs等代謝物，這有助于維持腸黏膜屏障的完整性并促進(jìn)宿主的免疫反應(yīng)[28]。SCFAs是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，有助于維持功能性細(xì)胞間連接。同時(shí)，SCFAs通過調(diào)控輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等細(xì)胞抗體和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在腸道免疫中發(fā)揮作用，這種作用主要為抗炎作用。SCFAs還可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞中的細(xì)胞保護(hù)蛋白，在應(yīng)激條件下維持細(xì)胞活力，同時(shí)，SCFAs能夠通過抑制組蛋白去乙?；富钚裕{(diào)節(jié)蛋白的乙?；揎?，減少免疫細(xì)胞分泌促炎因子，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)[29- 30]。

SCFAs是腸道微生物代謝產(chǎn)物之一，主要為乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽[31]。近年來發(fā)現(xiàn)多種SCFAs受體和血壓調(diào)控機(jī)制有關(guān)，主要包括嗅覺受體78(Olfr78)、G蛋白偶聯(lián)受體41(Gpr41)、G蛋白偶聯(lián)受體43(Gpr43)。

Olfr78對乙酸鹽和丙酸鹽較為敏感[32]。其存在于多種已知對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用的阻力血管中，如腎入球小動(dòng)脈。眾所周知，血液通過入球小動(dòng)脈進(jìn)入腎小球進(jìn)行過濾，該小動(dòng)脈是腎素(腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的初始調(diào)控因子)儲(chǔ)存的位置。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是調(diào)控血壓的重要機(jī)制，入球小動(dòng)脈通過儲(chǔ)存和分泌腎素在血壓控制中起著重要作用。Olfr78分布于阻力血管和入球小動(dòng)脈，SCFAs可促使腎素分泌和血管收縮，從而在組織血流調(diào)節(jié)和液體調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[32]。

Gpr41和Gpr43對乙酸鹽和丙酸鹽亦較為敏感[33- 35]，可在多種組織中表達(dá)。例如，內(nèi)皮細(xì)胞中的Gpr41和Gpr43，能夠舒張血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致血壓下降[36]。Gpr43可對腸道微生物群產(chǎn)生的SCFAs作出反應(yīng)，參與多種病理生理過程，如炎癥反應(yīng)[33,35]。研究發(fā)現(xiàn)，在血漿丙酸鹽的基礎(chǔ)水平(0.1～1.0 mmol/L)，SCFAs主要通過Gpr41、Gpr43作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管舒張，發(fā)揮降壓作用，當(dāng)丙酸鹽濃度>1.0 mmol/L時(shí)，SCFAs主要通過Olfr78發(fā)揮升壓作用[33- 34, 37]。

3 重癥患者腸道微生態(tài)對血流動(dòng)力學(xué)的影響

重癥患者由于休克、炎癥反應(yīng)、免疫功能受損、飲食、藥物改變、腸道活動(dòng)能力下降、腸道灌注不足等原因?qū)е履c道菌群失調(diào)[38]，腸黏膜結(jié)構(gòu)破壞以及菌群易位。腸道微生態(tài)紊亂可減少SCFAs的生成，同時(shí)使TMAO濃度增加，加重血管炎癥反應(yīng)，影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[39- 40]。而腸道菌群易位不僅可引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，造成血管通透性增加、液體滲漏以及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，還會(huì)直接影響心肌收縮功能。

首先，重癥患者由于電解質(zhì)波動(dòng)、營養(yǎng)結(jié)構(gòu)/方式的改變以及鎮(zhèn)靜劑的頻繁使用，引起腸道運(yùn)動(dòng)能力下降、腸上皮完整性降低，導(dǎo)致“有益”厭氧菌科(如毛螺菌科和瘤胃球菌科)減少或缺失，進(jìn)一步損害腸上皮屏障功能，引起機(jī)會(huì)致病菌過度生長和易位[41]。

其次，ICU常用的抗生素、非甾體抗炎藥、β受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑等藥物可直接影響腸道微生物群的組成[42- 44]。研究證實(shí)，重癥患者共生腸道細(xì)菌(如厚壁菌或擬桿菌)減少以及潛在致病細(xì)菌(如變形桿菌、腸球菌屬、艱難梭菌屬、葡萄球菌屬等)增加[28]。重癥患者腸道菌群易位可導(dǎo)致SCFAs濃度降低，還可直接刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，激活內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子、前列腺素I2、氧自由基、蛋白酶、血栓素A2等，引起炎癥反應(yīng)[45- 46]。炎癥因子升高初期，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙，外周血管阻力增加，血管平滑肌細(xì)胞大量增殖，誘發(fā)血管收縮，引起血壓升高。隨著炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，出現(xiàn)“瀑布”樣炎癥反應(yīng)，誘發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征，患者出現(xiàn)血壓下降甚至休克[47]。同時(shí)，機(jī)體炎癥介質(zhì)釋放，損傷心肌細(xì)胞，血管加壓素、血管緊張素等激素的縮血管作用降低，血管呈現(xiàn)麻痹狀態(tài)，加劇血流動(dòng)力學(xué)的紊亂[48]。

再次，腸道菌群紊亂引起血液中TMAO水平升高，TMAO水平升高后，可通過上述生理調(diào)控途徑，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。同時(shí)，TMAO能夠誘導(dǎo)組織因子的表達(dá)，促進(jìn)血栓形成和血管炎癥發(fā)生發(fā)展[49- 50]，進(jìn)一步導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。

此外，腸道菌群紊亂可影響心肌收縮力[51]。腸道菌群紊亂誘發(fā)的炎癥反應(yīng)會(huì)釋放腫瘤壞死因子和IL- 1β等炎癥因子，這些炎癥因子能夠直接抑制心肌細(xì)胞。細(xì)胞因子還能夠激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，其過度表達(dá)可引起血管擴(kuò)張，導(dǎo)致低血壓[52]。強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)還會(huì)引起β-腎上腺素能受體在全身和心肌中下調(diào)，導(dǎo)致血管和心肌對兒茶酚胺的反應(yīng)性均降低[53]。腸道菌群易位，內(nèi)毒素釋放入血還會(huì)引起線粒體DNA損傷，線粒體內(nèi)鈣離子水平升高和自由基增多，誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，導(dǎo)致膜電位下降，ATP合成障礙，鈣離子超載，細(xì)胞器腫脹并最終破裂，引起心臟能量代謝障礙[54]。

4 血流動(dòng)力學(xué)改變對腸道微生態(tài)的影響

血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定在重癥患者中較為常見，重癥患者血流動(dòng)力學(xué)改變，全身血流重新分配，腸道缺血再灌注損傷易造成腸上皮屏障破壞、腸道菌群紊亂及免疫功能失衡，最終導(dǎo)致腸源性菌群易位，引起全身炎癥反應(yīng)和感染發(fā)生。而休克患者由于機(jī)體的代償機(jī)制，休克早期內(nèi)臟血管選擇性收縮以保證重要器官的灌注，此時(shí)可直接引起胃腸道黏膜缺血缺氧，導(dǎo)致腸上皮壞死、脫落，腸道黏膜屏障功能受損，通透性增高，腸道菌群失調(diào)和易位[55]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠發(fā)生腸道缺血或缺血再灌注損傷后，回腸菌群發(fā)生了明顯改變，主要表現(xiàn)為有害菌如大腸埃希菌等明顯增加，而益生菌如乳酸桿菌等明顯減少，提示腸道缺血缺氧性損傷可引起腸道菌群改變[56]。目前已有臨床研究表明，重癥患者因心力衰竭引起的血流動(dòng)力學(xué)變化，可導(dǎo)致腸道的形態(tài)、通透性、功能以及腸道菌群的生長和組成發(fā)生改變，進(jìn)而破壞腸道屏障，出現(xiàn)微生物或內(nèi)毒素移位，加劇全身炎癥反應(yīng)[57- 58]。由于內(nèi)臟灌注不足而導(dǎo)致的所有病理生理改變，均可能導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[59]。

5 小結(jié)與展望

生理狀態(tài)下，腸道微生態(tài)在維持人體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定方面具有重要作用。重癥患者常出現(xiàn)腸道微生態(tài)紊亂，但臨床上常忽視這一問題帶來的后果。腸道微生態(tài)紊亂從多個(gè)方面影響著機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，同時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定又可進(jìn)一步加劇腸道微生態(tài)紊亂。雖然經(jīng)過學(xué)者多年努力，已發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)之間的一些規(guī)律，但目前仍不能完全明確二者之間的具體作用機(jī)制。未來，隨著高通量測序技術(shù)的應(yīng)用和普及，相信對腸道微生態(tài)在人體血流動(dòng)力學(xué)中作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)會(huì)越來越深入。

作者貢獻(xiàn)：潘曉俊負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱及論文撰寫； 陳德昌負(fù)責(zé)選題設(shè)計(jì)、審核及修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突