慢性癌癥治療后疼痛現(xiàn)狀及研究進(jìn)展*

張 樂 申 樂

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730）

全球范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率持續(xù)上升，世界衛(wèi)生組織新發(fā)表的《全球癌癥報告2020》指出2018 年全球新發(fā)癌癥例數(shù)為1810 萬，并預(yù)測至2040 年全球新發(fā)癌癥病例數(shù)將超過2700 萬人[1]。與此同時，現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究的快速發(fā)展讓許多癌癥病人能夠接受合理的抗癌治療并獲得長期生存。而癌癥病人治療后最常見的癥狀之一就是疼痛，手術(shù)、化療和放療均可能導(dǎo)致癌癥治療后疼痛。一項較全面的系統(tǒng)評價表明，治愈性治療后癌癥病人的疼痛發(fā)生率高達(dá)39.3%[2]。國際疼痛學(xué)會 (the International Association for the Study of Pain, IASP) 將治療原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤的藥物或技術(shù)所致的慢性疼痛定義為慢性癌癥治療后疼痛(chronic post-cancer treatment pain, CPCTP)[3]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在慢性癌性疼痛的早期診斷和治療方面已經(jīng)獲得明顯的進(jìn)步，但有關(guān)慢性癌癥治療后疼痛的進(jìn)展仍然欠缺。這類疼痛如果得不到緩解，病人將感到極度不適，可能會引起或加重病人的焦慮、抑郁、乏力、失眠和食欲減退等癥狀，嚴(yán)重影響病人日常活動、自理能力、交往能力及整體生活質(zhì)量，甚至影響癌癥治療的繼續(xù)進(jìn)行。本文將從慢性癌癥術(shù)后疼痛和慢性癌癥非手術(shù)治療后疼痛兩個部分介紹慢性癌癥治療后疼痛的現(xiàn)狀和最新研究進(jìn)展，在了解CPCTP 現(xiàn)狀及相關(guān)機(jī)制的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)優(yōu)化癌癥治療病人的疼痛管理，以減少CPCTP 的發(fā)生。

一、慢性癌癥術(shù)后疼痛

1. 概述

大多數(shù)癌癥的首選治療方法是手術(shù)切除腫瘤，而慢性癌癥術(shù)后疼痛 (chronic postsurgical surgery pain,CPCSP) 作為手術(shù)后不良結(jié)局之一，對病人的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大有害影響，并可能導(dǎo)致醫(yī)療成本增加。IASP 對慢性術(shù)后疼痛的定義為：①在外科手術(shù)后發(fā)生發(fā)展或加劇的疼痛，并且在愈合后持續(xù)存在，即手術(shù)后持續(xù)存在至少3 個月；②疼痛部位常位于手術(shù)區(qū)域，或投射到位于該區(qū)域神經(jīng)的支配區(qū)域；③需要排除其他原因引起的疼痛（包括感染、惡性腫瘤等）以及既往已經(jīng)存在并持續(xù)至今的疼痛，包括截肢手術(shù)、脊柱手術(shù)、開胸手術(shù)、乳腺手術(shù)、疝切開術(shù)、子宮切除術(shù)和關(guān)節(jié)成形術(shù)等手術(shù)后的慢性疼痛[4,5]。其中肺癌和乳腺癌病人接受手術(shù)治療后更常發(fā)生慢性癌癥術(shù)后疼痛。在一項日本人群的多中心觀察性研究中，肺癌術(shù)后第3 個月和第6 個月慢性疼痛的發(fā)生率分別為18%和21%，考慮到輕度疼痛對病人身體機(jī)能的影響程度小于重度疼痛，胸外科醫(yī)師可能只記錄了中度至重度疼痛，因此認(rèn)為該研究低估了肺癌術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率[6]。對于接受乳腺癌手術(shù)的病人，一項研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率為35%[7]。還有研究報告了消化道腫瘤（如直腸癌）術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生[8]。

2.相關(guān)機(jī)制

大部分癌癥病人會經(jīng)歷急性術(shù)后疼痛，但有時急性疼痛會進(jìn)展為慢性疼痛，急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全闡明。這種轉(zhuǎn)變一方面可能繼發(fā)于手術(shù)引起的創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致外周敏化和中樞敏化[9]。手術(shù)導(dǎo)致的組織或神經(jīng)損傷，可在損傷周圍產(chǎn)生大量壞死物質(zhì)，吸引多種免疫細(xì)胞聚集活化，分泌大量細(xì)胞因子和趨化因子，通過神經(jīng)免疫反應(yīng)介導(dǎo)外周敏化。外周敏化后，可向脊髓后角神經(jīng)元傳遞大量異常興奮性電活動。脊髓后角神經(jīng)元是痛覺傳導(dǎo)路徑中的二級神經(jīng)元，其突觸傳遞的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸，持續(xù)傷害性刺激使突觸后去極化電位增強(qiáng)，谷氨酸的NMDA受體被激活，細(xì)胞膜對鈣離子通透性增加，Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)鈣離子濃度依賴的級聯(lián)反應(yīng)被激活，形成長時程增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性增高，神經(jīng)元痛閾降低，反應(yīng)更加強(qiáng)烈，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的重塑使疼痛的持續(xù)時間更長[10]。另一方面，手術(shù)期間神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛也發(fā)揮著重要作用。有研究表明，神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制不僅限于神經(jīng)系統(tǒng)活性的變化，還涉及神經(jīng)元、炎性免疫細(xì)胞、免疫樣神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、以及免疫細(xì)胞衍生的大量炎性細(xì)胞因子和趨化因子之間的相互作用，最終導(dǎo)致組織微環(huán)境中促炎癥細(xì)胞因子與抗炎癥細(xì)胞因子、致痛物質(zhì)與鎮(zhèn)痛物質(zhì)比例失衡[11]。Chapman等[12]總結(jié)了5 個術(shù)后疼痛慢性化的病理生理假設(shè)：①外周有害信號持續(xù)刺激，這可能與醫(yī)源性神經(jīng)損傷或慢性炎癥同時發(fā)生；②持續(xù)的有害信號傳遞到脊髓背角或更高級中樞神經(jīng)導(dǎo)致不良的神經(jīng)可塑性變化；③延髓-脊髓通路中有害信號的抑制性調(diào)節(jié)受損；④下行易化調(diào)制；⑤腦功能、結(jié)構(gòu)和連接的不良重構(gòu)。慢性癌癥術(shù)后疼痛還受到心理因素的影響，有研究表明術(shù)前焦慮和嚴(yán)重的災(zāi)難化心理特質(zhì)也是慢性術(shù)后疼痛發(fā)生的相關(guān)危險因素[13]。

3. 疼痛管理

慢性癌癥術(shù)后疼痛的管理重點在于預(yù)防急性疼痛向慢性疼痛的進(jìn)展。慢性術(shù)后疼痛的危險因素可分為6 類：遺傳、人口、社會心理、疼痛、臨床和手術(shù)因素[14]。其中一些危險因素是不能避免的（如基因、年齡和性別等），還有一些危險因素是可以改變的。在社會心理方面，一項納入12 篇文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧表明，術(shù)前焦慮和心理穩(wěn)健性是乳腺癌術(shù)后急性疼痛的重要預(yù)測因素，而抑郁是慢性疼痛最強(qiáng)預(yù)測因子[15]。針對外科病人焦慮抑郁的心理干預(yù)可能有助于預(yù)防高危個體CPSP 的發(fā)展。在手術(shù)方面，應(yīng)該盡可能選擇損傷小的手術(shù)入路及切口，采用精細(xì)的操作手法，避免主要神經(jīng)的損傷。有研究顯示，在65 歲以上的人群中，肺切除術(shù)后阿片類藥物依賴性較高，但除其他因素外，在接受微創(chuàng)手術(shù)的人群中，阿片類藥物依賴性顯著降低[16]。在麻醉方面，使用丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼的全靜脈麻醉而不是標(biāo)準(zhǔn)吸入麻醉有可能對病人是有益的[9]。在疼痛方面，術(shù)前疼痛和控制不良的急性術(shù)后疼痛是與慢性術(shù)后疼痛相關(guān)性最強(qiáng)的兩個因素。積極控制急性術(shù)后疼痛的方法包括藥物治療和非藥物治療，通常用于控制急性疼痛的藥物包括阿片類藥物、局部麻醉藥、對乙酰氨基酚、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、加巴噴丁類和抗抑郁藥等。有1/5 的美國人在2017 年至少接受了一種用于治療急性或慢性疼痛的阿片類藥物[17]，最常用的阿片類藥物是氫可酮和羥考酮[18]。但由于耐受性、藥物依賴性和過量的風(fēng)險，許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生政策專家主張對阿片類藥物進(jìn)行疼痛管理[19]。至于非阿片類藥物，一篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析納入了110 項評估圍手術(shù)期全身用藥預(yù)防慢性術(shù)后疼痛的隨機(jī)對照試驗。其中的薈萃分析顯示氯胺酮對術(shù)后6 個月時疼痛的發(fā)病率沒有影響，薈萃分析顯示沒有使用加巴噴丁能降低慢性術(shù)后疼痛的發(fā)病率，而有部分薈萃分析提示，普瑞巴林、靜脈注射利多卡因和非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥治療對降低慢性術(shù)后疼痛發(fā)病率有統(tǒng)計學(xué)意義。最后得出的結(jié)論：根據(jù)目前可用的證據(jù)，以上藥物都沒有推薦用于預(yù)防慢性術(shù)后疼痛的指征[20]。因此，需要進(jìn)行更多的試驗去探究對慢性術(shù)后疼痛有效的非阿片類藥物。非藥物性管理策略包括神經(jīng)阻滯、神經(jīng)刺激、物理治療、心理治療等。有研究顯示，術(shù)前使用前鋸肌平面阻滯 (serratus anterior plane block, SAPB) 聯(lián)合羅哌卡因可改善術(shù)后急性疼痛和恢復(fù)質(zhì)量，并降低乳腺癌改良根治術(shù)后3 個月和6 個月CPSP 的發(fā)生率[21]。最新一項薈萃分析提示椎旁神經(jīng)阻滯 (paravertebral block, PVB) 雖不能預(yù)防乳腺癌術(shù)后CPSP 的發(fā)展，卻可能在乳腺癌術(shù)后12 個月減少神經(jīng)性疼痛的發(fā)生[22]。越來越多的學(xué)者認(rèn)為多種鎮(zhèn)痛藥物與鎮(zhèn)痛方式聯(lián)合的圍手術(shù)期多模式方案對慢性術(shù)后疼痛的管理有重要意義。

二、慢性癌癥非手術(shù)治療后疼痛

1. 癌癥藥物治療后的慢性疼痛

癌癥藥物治療后的慢性疼痛 (chronic postcancer medicine pain, CPCMP)是指由任何抗癌藥物引起的慢性疼痛，包括全身化療、激素治療和生物治療等藥物，最常見的為全身化療藥物[3]。紫杉類、生物堿類、鉑類、埃博霉素、硼替佐米、沙利度胺和來那度胺等不僅可導(dǎo)致急性疼痛，還可導(dǎo)致慢性神經(jīng)病理性疼痛[23]。此類慢性神經(jīng)病理性疼痛多與化療后周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)，涉及多種不同的機(jī)制。紫杉類藥物是最有效的化療藥物之一，接受紫杉烷類藥物治療的病人經(jīng)常出現(xiàn)長期的感覺神經(jīng)病變，這主要是由軸突變性和二次脫髓鞘引起[24]。鉑類藥物通過與DNA 形成鉑的絡(luò)合物從而抑制DNA 合成與復(fù)制，由于背根神經(jīng)節(jié)不受血腦屏障的保護(hù)，背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的DNA 同時受到影響，使背根神經(jīng)節(jié)損傷，產(chǎn)生與鉑類藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性作用，繼發(fā)神經(jīng)病理性疼痛[25]。長春新堿引起神經(jīng)病理性疼痛可能與內(nèi)嗎啡肽-2 (endomorphin-2, EM-2) 水平下降相關(guān)[26]。有研究顯示接受化療的病人中約有70%在治療后的第1 個月內(nèi)發(fā)展為化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)，而在這些病人中約有20%～30%的CIPN可能會轉(zhuǎn)變?yōu)槁?、持續(xù)性和高度耐藥的形式[27]，這主要取決于化療方案和累積治療劑量。

CIPN 常始于遠(yuǎn)端肢體麻木，并可能發(fā)展為長期觸覺、溫覺異常以及影響日常功能的嚴(yán)重運(yùn)動障礙。這種疾病通常伴有刺痛、灼熱或電擊樣神經(jīng)病理性疼痛[28]。定量感官測試 (quantitative sensory testing,QST)、皮膚活檢、總神經(jīng)病變評分 (total neuropathy score, TNS) 是臨床上評估痛性CIPN 的有效方法。由CIPN 引起的慢性神經(jīng)病理性疼痛常難以治療，目前尚未發(fā)現(xiàn)慢性痛性化療后神經(jīng)病變(Chronic painful chemotherapy-induced neuropathy, CPCIN)的治愈性治療方法。阿片類藥物經(jīng)常用于治療神經(jīng)病理性疼痛，但由于藥物依賴風(fēng)險、用藥過量相關(guān)的死亡率和痛覺過敏，不作為CPCIN 的一線治療藥物[29]。然而有研究證實，在紫杉醇誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)性疼痛模型中，新型混合κ 和δ 阿片受體激動劑MP1104（3-碘苯甲?；{曲胺的類似物）可以減輕化療引起的神經(jīng)病理性疼痛[30]。在非阿片類藥物中，度洛西汀是美國臨床腫瘤學(xué)會推薦用于治療由奧沙利鉑或紫杉醇引起的痛性CIPN 的唯一藥物[28]。Bailey 等[31]對11 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧，最后得出結(jié)論：冷凍療法是預(yù)防接受紫杉類藥物化療病人形成的CIPN 的合理選擇。

2. 慢性放射治療后疼痛

近年來放射治療在癌癥病人中的應(yīng)用顯著增加，未來十年將有超過400 萬癌癥病人接受放射治療，大約一半的癌癥病人需要放療作為其治療方案的一部分[32]。然而對癌癥病人進(jìn)行放射治療可能伴隨許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，慢性放射治療后疼痛就是其中之一，世界衛(wèi)生組織將其定義為對原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行放射治療時，照射野內(nèi)神經(jīng)、骨骼或軟組織的延遲性損害所致的慢性疼痛[3]。診斷時須注意排除癌癥進(jìn)展或復(fù)發(fā)引起的疼痛。

慢性放射治療后疼痛有許多特異性表現(xiàn)，包括皮炎、黏膜炎、放射性腸炎、結(jié)締組織纖維化、淋巴水腫和神經(jīng)病理性疼痛。輻射特異性周圍神經(jīng)病變 (radiation-specific peripheral neuropathy, RIPN)是一種不可修復(fù)的神經(jīng)損傷，也是癌癥病人放射治療后出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的主要原因[33]。雖然該過程的病理生理機(jī)制尚未完全明確，但是輻射誘導(dǎo)的纖維化的間接壓迫性損傷、直接軸突損傷和脫髓鞘以及微血管損傷引起的神經(jīng)缺血是三個關(guān)鍵因素[34,35]。輻射誘導(dǎo)的臂叢神經(jīng)病變 (radiation-induced brachial plexopathy, RIBP) 和輻射誘導(dǎo)的腰骶叢神經(jīng)病變(radiation-induced lumbosacral plexopathy, RILP)是RIPN的兩種主要形式。有研究顯示對乳腺和胸壁區(qū)域的輻射可引起臂叢神經(jīng)病變，可能導(dǎo)致肩部、手臂和手部的麻木、疼痛、虛弱和運(yùn)動受限[36]。而對于輻射誘導(dǎo)的腰骶叢神經(jīng)病變，疼痛癥狀較罕見，通常表現(xiàn)為不對稱的雙側(cè)下肢無力[37]。由于放射治療的劑量是晚期毒性效應(yīng)的最大影響因素，使用最小有效輻射劑量仍然是預(yù)防RIBP 和RILP 的最佳方法。緩解疼痛癥狀的藥物包括鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛劑、苯二氮?類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥物和抗驚厥藥物，此外，還可以嘗試神經(jīng)松解、神經(jīng)刺激和物理治療等方法來緩解疼痛[33]。

三、總結(jié)與展望

隨著癌癥治療藥物和技術(shù)的發(fā)展，癌癥病人的生存率提高，生存期延長，然而也伴隨著慢性癌癥治療后疼痛的發(fā)病率增加。了解此類慢性疼痛綜合征至關(guān)重要，通過早期識別和管理不僅可以預(yù)防長期的功能障礙，還能提高病人的生活質(zhì)量。

慢性癌癥治療后疼痛將逐漸成為臨床腫瘤學(xué)和疼痛治療學(xué)的重要研究領(lǐng)域。對于慢性癌癥術(shù)后疼痛，未來研究可以更多地著眼于常見癌癥以外的其他癌癥類型的慢性術(shù)后疼痛，利用多中心、大規(guī)模的高質(zhì)量RCT 研究，獲得不同數(shù)據(jù)并整合分析，來證實圍手術(shù)期全身用藥預(yù)防慢性術(shù)后疼痛的療效，多模式鎮(zhèn)痛也是預(yù)防術(shù)后疼痛慢性化的努力方向。對于放射治療和化學(xué)治療后的慢性疼痛，相關(guān)機(jī)制尚不明確，管理策略尚不完善，未來的研究需要在該領(lǐng)域取得更大的突破。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。