人類猴痘的預(yù)防與治療進(jìn)展

龔祖康，林文珍

（1.南寧市疾病預(yù)防控制中心，南寧 530023；2.廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，南寧 530021；3.廣西高校生物分子醫(yī)學(xué)研究重點實驗室，南寧 530021）

猴痘是由猴痘病毒感染所引起的病毒性人畜共患病，猴痘病毒是一種包膜雙鏈DNA 病毒，與天花病毒、牛痘病毒均屬于痘病毒科的正痘病毒屬，主要宿主為非洲嚙齒類動物（如非洲松鼠、樹松鼠、岡比亞袋鼠、睡鼠等）[1-2]。2022 年5 月7 日，英國證實首例本土猴痘確診病例[3]，猴痘疫情迅速在美國、西班牙、巴西、法國、德國、英國、秘魯、荷蘭、加拿大等多個非猴痘流行國家蔓延。2022年7月23日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布猴痘疫情構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[4]，截至2022 年8 月1 日，美國疾病控制與預(yù)防中心（US CDC）統(tǒng)計顯示，76 個非猴痘流行國家報告了25 047例猴痘病例，其中美國最多，為6 325例[5]。

猴痘病毒可通過直接接觸感染性潰瘍、體液、呼吸道飛沫以及被污染的衣物等傳播。絕大多數(shù)猴痘病例是男性，多數(shù)發(fā)生在男同性戀、雙性戀和男男性行為者[6]。猴痘臨床表現(xiàn)類似天花，但傳染性不如天花，此次非洲以外地區(qū)猴痘病例的臨床表現(xiàn)不典型，皮疹局限于生殖器、會陰、肛周或口周，并出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱和疼痛等癥狀。

自1980 年WHO 宣布全球范圍內(nèi)消滅天花后，各國陸續(xù)停止了天花疫苗接種，在今年發(fā)生的猴痘病例中，未接種天花疫苗者占74%。目前尚無針對猴痘病毒的特異性治療方案，局部疫情可使用天花疫苗、抗病毒藥物和牛痘免疫球蛋白進(jìn)行控制[7]。我國需警惕猴痘疫情輸入，應(yīng)制定應(yīng)急預(yù)案和提高技術(shù)儲備，本文就當(dāng)前用疫苗預(yù)防猴痘和使用抗病毒藥物治療猴痘進(jìn)行如下綜述。

1 預(yù)防

1.1 預(yù)防用疫苗

WHO 指出，控制猴痘疫情主要依靠公共衛(wèi)生措施，包括監(jiān)測、早發(fā)現(xiàn)病例、及時診斷并治療病人以及追蹤接觸者[8]；在保護(hù)易感者方面，接種天花疫苗在預(yù)防猴痘方面的有效率約為85%。目前有3類天花疫苗（MVA-BN、LC16、ACAM2000）獲得許可，WHO 建議用天花疫苗（MVA-BN、LC16、ACAM2000）對有猴痘病毒暴露風(fēng)險者進(jìn)行暴露前預(yù)防和對猴痘病例密切接觸者進(jìn)行暴露后預(yù)防，但不建議針對猴痘疫情進(jìn)行普通人群疫苗接種。

MVA-BN 是第3 代的非復(fù)制型天花疫苗，是丹麥巴伐利亞北歐公司開發(fā)的改良減毒活疫苗（安卡拉株），在歐盟、加拿大和美國分別以商品名ImvanexTM、ImvamuneTM、JynneosTM進(jìn)行銷售[8]。2013年MVA-BN被歐盟和加拿大批準(zhǔn)用于預(yù)防天花，2019年MVA-BN 獲得美國食品和藥品管理局（USFDA）的許可用于預(yù)防天花和猴痘，同年加拿大將適應(yīng)癥擴(kuò)展到猴痘[9]。雖然MVA-BN在歐盟沒有取得預(yù)防猴痘的許可，但英國已用于應(yīng)對猴痘[10]。MVA-BN為液體冷凍或凍干制品，兩針劑皮下接種（間隔4周），用于18 歲及以上人群，包括孕婦和哺乳期婦女，免疫功能低下者、免疫抑制治療者、特應(yīng)性皮炎者等特殊人群，在疫情暴發(fā)的情況下可用于18歲及以下人群。接種MVA-BN 常見的副作用有注射部位反應(yīng)（如疼痛、腫脹、瘙癢等）和全身反應(yīng)（如肌肉疼痛、頭痛、惡心等），嚴(yán)重的不良事件很少見。

LC16 是第3 代的低復(fù)制型天花疫苗，是日本KM Biologics公司生產(chǎn)的減毒活疫苗。1975年日本許可用于預(yù)防天花，2014 年USFDA 通過緊急試驗性新藥程序（IND）批準(zhǔn)用于預(yù)防天花。LC16 為凍干制品，使用分叉接種針采取針刺法接種（單劑次），適用于嬰幼兒和成年人，含孕婦和哺乳期婦女。接種LC16 后出現(xiàn)的副作用包括淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹以及接種部位紅斑、腫脹，沒有嚴(yán)重的不良事件報告。

ACAM2000 是第2 代的復(fù)制型天花疫苗，是美國Emergent BioSolutions 公司生產(chǎn)的減毒活疫苗。在美國，ACAM2000 被批準(zhǔn)用于預(yù)防天花，通過IND 程序批準(zhǔn)用于預(yù)防猴痘。ACAM2000 的劑型和接種方法與LC16 相同，適用18～64 歲的健康人群。ACAM2000 的接種禁忌證為免疫功能低下者（如白血病、艾滋病、器官移植、癌癥擴(kuò)散患者以及使用類固醇激素或抗癌藥物治療的患者），對患有濕疹、皮炎或牛皮癬等皮膚疾病者應(yīng)謹(jǐn)慎接種。有接種ACAM2000后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道，包括進(jìn)行性牛痘、全面性牛痘、皮膚感染、多形性紅斑和牛痘濕疹，在心血管系統(tǒng)表現(xiàn)有心肌炎、心包炎，在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有疫苗后腦炎、腦脊髓炎或腦病[11]。

1.2 暴露前預(yù)防

WHO 建議暴露高風(fēng)險的衛(wèi)生工作者、接觸正痘病毒的實驗室人員、對猴痘進(jìn)行診斷檢測的臨床實驗室人員，以及各國疫情應(yīng)對小組成員應(yīng)進(jìn)行暴露前接種。US CDC建議對有職業(yè)性暴露于正痘病毒風(fēng)險的特定人群接種疫苗。

1.3 暴露后預(yù)防

猴痘的傳播需要與有癥狀個體長期密切接觸，短暫接觸及按標(biāo)準(zhǔn)使用個人防護(hù)裝備下的接觸不屬于高風(fēng)險，無需進(jìn)行暴露后預(yù)防接種[12]。WHO建議暴露風(fēng)險為高度或中度時，應(yīng)接種疫苗預(yù)防猴痘，最好在首次暴露后的4 d內(nèi)接種，無癥狀情況下最長不超過14 d接種。

高度暴露風(fēng)險是指未穿戴適當(dāng)?shù)膫€人防護(hù)裝備，破損的皮膚或黏膜直接接觸確診、疑似猴痘病例的皮膚或呼吸道分泌物、體液（病變水皰或膿皰液）或受污染的材料（衣物、性用品等），具體情形包括：清潔被污染房間時吸入飛沫或灰塵；體液飛濺導(dǎo)致黏膜暴露；與猴痘患者的任何涉及黏膜的身體親密接觸、性接觸或接觸體液、污染物；在潛伏期內(nèi)與猴痘患者共同居住；被受污染的物品劃傷、割傷或穿刺傷[13]。

中度暴露風(fēng)險是指未穿戴適當(dāng)?shù)膫€人防護(hù)裝備，與有癥狀的猴痘患者在同一房間或室內(nèi)近距離相處，具體情形包括：暴露者未佩戴口罩與未佩戴口罩的猴痘患者近距離相處（6 英尺內(nèi)，累計3 h 或以上）；暴露者完整的皮膚與猴痘患者皮膚損傷或體液的接觸；暴露者完整的皮膚與被猴痘患者污染的物品接觸；暴露者的衣服與有猴痘皮膚病變、體液的人及其污染物接觸[13]。

2 治 療

2.1 支持性治療

對輕度猴痘患者給予退熱止痛等對癥治療，給予足夠營養(yǎng)和適當(dāng)補(bǔ)液，維持電解質(zhì)平衡；保持皮膚、口腔、眼睛及鼻腔的清潔，避免搔抓皮疹部位，注意監(jiān)測皮疹病變引發(fā)的繼發(fā)性細(xì)菌感染（如蜂窩組織炎、膿腫等）[14]。

2.2 并發(fā)癥治療

繼發(fā)性細(xì)菌感染時給予抗生素治療，根據(jù)病原菌培養(yǎng)分離鑒定和藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案；不建議預(yù)防性使用抗菌藥物[14]。

2.3 抗病毒藥物

目前已有幾種抗病毒藥物被批準(zhǔn)用于治療天花，已證明對動物猴痘有效，但抗病毒藥物對人類猴痘的療效仍有待深入研究[15]。WHO 建議抗病毒藥物用于治療有嚴(yán)重疾病風(fēng)險、可能存在或發(fā)展為嚴(yán)重病例的猴痘患者。

2.3.1 特考韋瑞 特考韋瑞不僅獲得歐洲藥品管理局（EMA）的許可用于治療天花、猴痘、牛痘，還獲得USFDA 和加拿大衛(wèi)生部的許可用于治療天花[16]。US CDC 擁有授權(quán)，可在暴發(fā)猴痘疫情時批準(zhǔn)使用特考韋瑞治療人類猴痘。特考韋瑞有速釋型口服膠囊和靜脈注射兩種劑型，口服劑型需每天服用兩次，為期14 d；對于體重在13 kg以下的患兒，可將藥物與液體或半固體食物混合服用[17]。特考韋瑞通過靶向作用病毒包膜蛋白p37而抑制病毒包膜的形成，從而阻斷病毒成熟的最后步驟和從感染細(xì)胞釋放，最終抑制病毒在感染者體內(nèi)的復(fù)制及傳播。目前還缺乏特考韋瑞治療人類猴痘的有效性數(shù)據(jù)，但多種動物（食蟹猴、新西蘭白兔等）實驗研究表明，在不同疾病階段，使用特考韋瑞治療的動物比安慰劑治療的動物在猴痘病毒感染中的存活率有所提高，具有統(tǒng)計學(xué)意義[17]。一項359 例18～79歲健康成人的安全性研究（特考韋瑞的三期臨床試驗）表明，實驗組與對照組的副作用大致相似，實驗組的不良反應(yīng)包括頭痛12 例、惡心5 例、腹痛和嘔吐各2 例[17-18]。對于感染猴痘病毒的臨床重癥患者，可使用特考韋瑞和布林西多福韋聯(lián)合治療；特考韋瑞可與牛痘免疫球蛋白聯(lián)合用于接種天花疫苗的并發(fā)癥，如牛痘濕疹和進(jìn)行性牛痘[18]。

2.3.2 布林西多福韋 布林西多福韋被EMA 批準(zhǔn)用于治療天花，它被證明對包括正痘病毒在內(nèi)的雙鏈DNA 病毒具有抗病毒活性。2021 年，被USFDA批準(zhǔn)用于治療天花[16]。其通過抑制聚合酶介導(dǎo)的DNA 合成來抑制猴痘病毒的復(fù)制。布林西多福韋為口服片劑或混懸劑，體重在48 kg 以上的成人服用劑量為200 mg，分兩次服用，間隔1周[17]。服用該藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高以及腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛等胃腸道不良反應(yīng)，觀察到谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和膽紅素升高的病例，在392例受試者接受治療2周后，7%的受試者ALT 升至正常值上限的3 倍，2%的受試者膽紅素升至正常值上限的2 倍，但通常是可逆的，不需要停藥[17]。由于存在胚胎毒性，WHO 不建議孕婦使用，建議計劃懷孕婦女在用藥期間采取避孕措施直至最后一次用藥后2個月。由于其導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，建議用藥前和治療期間須進(jìn)行肝功能檢查[17-18]。US CDC指出，布林西多福韋（口服）是類似于西多福韋（靜脈注射）的藥物，與西多福韋相比，布林西多福韋治療巨細(xì)胞病毒感染期間未觀察到嚴(yán)重的腎毒性或其他不良事件，具有更好的安全性[19]。

2.3.3 西多福韋 西多福韋被USFDA 批準(zhǔn)用于治療巨細(xì)胞病毒，美國CDC允許在暴發(fā)猴痘疫情時使用其治療人類猴痘。西多福韋通過抑制DNA 聚合酶從而抑制猴痘病毒的復(fù)制。西多福韋為靜脈注射給藥，其腎毒性和電解質(zhì)異常已有報道。目前尚缺乏該藥治療人類猴痘有效的臨床數(shù)據(jù)，但在實驗室和動物研究中，藥物顯示出對正痘病毒的活性[17]。

2.4 牛痘免疫球蛋白

牛痘免疫球蛋白是接種過天花疫苗的個體產(chǎn)生的特異性抗體，被USFDA 批準(zhǔn)用于治療牛痘接種引起的并發(fā)癥，包括牛痘濕疹、進(jìn)行性牛痘、嚴(yán)重的全身性牛痘、有皮膚問題者的牛痘感染和牛痘病毒引起的異常感染[17]。目前還沒有使用其治療猴痘病毒感染的有效性數(shù)據(jù)，尚不清楚嚴(yán)重猴痘病例是否能從治療中獲益。US CDC允許在疾病暴發(fā)時使用其治療正痘病毒。對于T細(xì)胞功能免疫缺陷的猴痘病毒暴露者，在無法接種天花疫苗的情況下，可預(yù)防性使用牛痘免疫球蛋白，但應(yīng)做好監(jiān)測并進(jìn)行數(shù)據(jù)收集[17]。

3 總結(jié)

隨著國際交流及經(jīng)貿(mào)往來的發(fā)展，猴痘疫情輸入我國的風(fēng)險不斷增大[20]。為更好地保護(hù)民眾的生命健康，猴痘疫情應(yīng)引起各方重視，要制定防控預(yù)案、落實部門責(zé)任、加強(qiáng)監(jiān)測預(yù)警、加大入境檢疫[21]。同時，應(yīng)加強(qiáng)人員業(yè)務(wù)培訓(xùn)和防控、診療指南等規(guī)范的宣貫執(zhí)行；開展相關(guān)科研和疫苗、藥物儲備，針對猴痘病毒的特性，研發(fā)更安全有效的診斷試劑、疫苗及抗病毒藥物[22]。

人類猴痘的預(yù)后取決于多種因素，與既往天花疫苗接種狀況、病毒分支、暴露程度、健康狀況和并發(fā)癥嚴(yán)重程度等有關(guān)。因此，根據(jù)猴痘患者發(fā)展為嚴(yán)重疾病的風(fēng)險采取個性化治療方案是最合理的策略。

綜上所述，猴痘是一種具有全球公共衛(wèi)生重要性的疾病，但猴痘病毒的自然史仍不確定，人類猴痘的疾病負(fù)擔(dān)、流行病學(xué)及傳播模式尚不清楚，特別是疫苗預(yù)防、抗病毒藥物治療的有效性、安全性仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐。因此，各國應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)研究。