五味子乙素抗炎作用研究進展

張譯敏， 廖秀玲,2， 王雪妮*， 龐宇舟

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西壯瑤藥工程技術(shù)研究中心，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530200)

五味子是木蘭科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實，習稱“北五味子”[1]，又名五梅子、玄及、會及、山花椒等，具有益氣生津、寧心安神等功效[2]。五味子乙素是北五味子中含量最高的聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素成分[3]。本文以“五味子乙素”“炎癥”“schizandrin B”“inflammation”為關(guān)鍵詞，在CNKI、PubMed數(shù)據(jù)庫中查詢2010年至2020年發(fā)表的相關(guān)文獻，共檢索到相關(guān)文獻68篇，其中有效文獻52篇。

現(xiàn)代藥學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素具有抗炎[4]、抗氧化[5]、防治腫瘤[6]等藥理作用。目前，五味子乙素已被廣泛應(yīng)用于肝病、腫瘤、心血管疾病、敗血癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，尤其是與炎癥相關(guān)的疾病，例如類風濕關(guān)節(jié)炎、肺炎、心血管疾病、敗血癥等，表現(xiàn)出明顯的療效[7-12]。研究表明，五味子乙素主要通過激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)信號通路，抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號通路產(chǎn)生抗炎作用[10,13-14]。五味子乙素體外抗炎的有效濃度范圍為10～50 μmol/L，呈劑量依賴性[14-17]。

1 阿爾茲海默癥和帕金森病

小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)一種維持中樞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的免疫反應(yīng)細胞[18-19]。研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖(LPS)可以激活小膠質(zhì)細胞，過度激活的小膠質(zhì)細胞會產(chǎn)生大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、人白細胞介素1β(IL-1?)、人白細胞介素6(IL-6)、前列腺素E2(PGE2)，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生[20]。阿爾茲海默癥和帕金森病已經(jīng)被證明與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)[21]，改善神經(jīng)炎癥是一種潛在的治療阿爾茲海默癥和帕金森病的策略。Liu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可通過激活PPAR-γ，抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞NF-κB活化，從而抑制小膠質(zhì)細胞炎癥因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用，提示五味子乙素可能是一個可以用于治療神經(jīng)炎癥疾病的化合物。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶，是阿爾茲海默癥的治療靶點。Hu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素能夠升高p-GSK-3β(Ser9)的表達，降低p-GSK-3β(Tyr 216)和p-GSK-3β(Tyr 279)的表達，說明五味子乙素能減輕Aβ引起的細胞損傷，減輕阿爾茲海默癥小鼠的認知障礙。由此可見，五味子乙素可作為治療阿爾茲海默癥的化合物，具體作用機制見圖1。

帕金森病是第二常見的慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，微小RNA(miRNA)是一類小的內(nèi)源性非編碼RNA。研究表明，miRNA已被認為是神經(jīng)元發(fā)育的重要調(diào)節(jié)劑[23]，miRNA表達與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[24]。Ba等[25]發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可通過降低miR-34a的表達，提高多巴胺細胞對6-羥基多巴胺合溴化氫(6-OHDA)誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡的抵抗力和激活Nrf2信號通路，提示五味子乙素具有改善帕金森病的潛能，具體作用機制見圖1。

2 UVB輻射引發(fā)的皮膚損傷

皮膚在遭受損傷或者外界刺激時，會激活朗格漢斯細胞(LC)和角質(zhì)形成細胞(KC)來保護皮膚[26]。經(jīng)過UVB刺激的角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞會釋放各種炎癥激活劑，例如環(huán)氧化酶(COX-2)、IL-6、人白細胞介素18(IL-18)，從而導(dǎo)致皮膚疾病的發(fā)生[27]。因此，抑制紫外線B(UVB)刺激產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，可能是治療UVB輻射損傷的方法。Gao[16]等發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可能是通過降低COX-2、IL-6、IL-18表達來降低UVB對皮膚成纖維細胞和表皮角質(zhì)形成細胞的影響，從而防治UVB對皮膚的損傷。另外，Hou等[28]發(fā)現(xiàn)，五味子乙素是通過清除活性氧(ROS)和減少人類永生化表皮細胞(HaCaT細胞)DNA的損傷，實現(xiàn)保護細胞的作用，從而抑制UVB導(dǎo)致的細胞凋亡，具體作用機制見圖2。綜上所述，五味子乙素可以有效降低炎癥因子表達，并可以有效清除自由基，從而降低UVB對皮膚輻射的傷害，可作為防曬霜中的UVB保護劑。

3 肺炎

慢性阻塞性肺疾病是全球發(fā)病率和死亡率較高的一種疾病[29]。香煙煙霧是慢性阻塞性肺疾病的主要誘因，其中的氧化劑主要通過刺激肺泡中的巨噬細胞和中性粒細胞，產(chǎn)生大量活性氧(ROS)和氧自由基，導(dǎo)致肺損傷并誘導(dǎo)細胞的凋亡，引起炎癥的發(fā)生[30]。研究表明，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)可以治療香煙煙霧誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺疾病[31]。肺氣腫是慢性阻塞性肺疾病的主要表現(xiàn)，而Nrf2信號通路可以通過提高抗氧化能力，減少肺部炎癥，抑制肺泡細胞凋亡來抑制香煙煙霧誘導(dǎo)的肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展[32]。Nrf2已被確定為治療慢性阻塞性肺疾病的治療靶標[33]。Jia等[34]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可以通過抑制香煙煙霧誘導(dǎo)的髓過氧化物酶(MPO)活性和抑制香煙煙霧誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1?、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生，激活Nrf2同時抑制NF-κB信號通路來預(yù)防香煙煙霧誘導(dǎo)的肺部炎癥。Cai等[35]發(fā)現(xiàn)，五味子乙素能減輕LPS誘導(dǎo)的肺組織間質(zhì)水腫、出血和中性粒細胞浸潤，25、50、75 mg/kg五味子乙素可以降低LPS誘導(dǎo)的肺濕干比和肺髓過氧化物酶活性。此外，五味子乙素預(yù)處理后還可降低炎癥細胞數(shù)和促炎細胞數(shù)。五味子乙素的抗炎機制可能是通過抑制P2X7/NF-κB信號通路的作用，從而減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生，說明五味子乙素可以通過激活Nrf2信號通路，抑制P2X7/NF-κB信號通路來治療肺炎。綜上所述，五味子乙素可以通過激活Nrf2和抑制NF-κB信號通路降低炎癥因子的表達，從而改善肺部炎癥，具體作用機制見圖3。

4 骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性疾病，主要表現(xiàn)為破壞軟骨的功能，導(dǎo)致軟骨功能完全喪失[36]，慢性輕微的炎癥會加快骨關(guān)節(jié)炎的進展[37]。IL-1、TNF共同參與骨關(guān)節(jié)炎疾病的發(fā)生發(fā)展，并可以通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)來參與軟骨退化[38-39]。MMPs是軟骨破壞的關(guān)鍵蛋白酶，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路可以降低MMPs活性，促進軟骨聚集蛋白聚糖酶降解，從而達到治療骨關(guān)節(jié)炎的作用[40]。Ran等[17]發(fā)現(xiàn)，五味子乙素通過抑制NF-κB和MAPK信號通路，降低IL-1β誘導(dǎo)的炎癥和改善軟骨變性，降低IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP3)、基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP13)等活性來對軟骨變性起到保護作用，從而達到治療骨關(guān)節(jié)炎的作用。綜上所述，五味子乙素可以通過抑制MAPK和NF-κB等信號通路，從而降低MMPs表達，達到骨保護的作用，具體作用機制見圖4。

5 敗血癥

敗血癥是一種感染引起的威脅生命的急性炎癥，嚴重情況下會導(dǎo)致器官多功能障礙[41]，其主要特征是過度的急性炎癥反應(yīng)[42]，目前臨床上還沒找到可以有效治療敗血癥炎癥的方法。研究表明，Toll樣受體4(TLR4)信號通路在免疫應(yīng)答反應(yīng)中起著重要的作用，細菌脂多糖(LPS)可以通過激活TLR4信號通路，引起炎癥和免疫反應(yīng)的發(fā)生[43]。Venancio等[44]發(fā)現(xiàn)，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)可以通過阻止LPS與TLR4相互作用，從而降低敗血癥中的炎癥反應(yīng)，提示通過調(diào)節(jié)LPS和TLR4的相互作用，可能是治療敗血癥炎癥的有效方法。Ji等[45]通過使用LPS誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型和LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞進行實驗，發(fā)現(xiàn)五味子乙素可以通過升高miR-17-5p的表達來降低TLR4的表達從而抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，表明五味子乙素是一個有希望治療膿毒血癥的化合物。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可以通過抑制一氧化氮(NO)和PGE2的產(chǎn)生以及通過抑制TLR4/NF-κB/髓樣分化因子(MyD88)信號通路，從而抑制LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的膿毒癥。Lin等[13]發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可以抑制LPS誘導(dǎo)的粘附分子血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)和細胞間血管細胞粘附分子-1(ICAM-1)的表達以及炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-8的產(chǎn)生，激活Nrf2信號通路，從而發(fā)揮抗炎作用，進而抑制LPS誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)炎癥反應(yīng)。綜上所述，五味子乙素可以通過激活Nrf2信號通路和降低TLR4信號通路來治療LPS誘導(dǎo)的敗血癥中的炎癥，其是治療敗血癥的潛在化合物，具體作用機制見圖5。

6 心血管疾病

心肌缺血再灌注會導(dǎo)致心肌細胞的逐漸喪失，最終導(dǎo)致心力衰竭[46]?，F(xiàn)代研究表明，通過維持線粒體自噬可以有效改善心肌缺血再灌注損傷。線粒體自噬受AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/蘇氨酸激酶(ULK1)信號通路的調(diào)控，五味子乙素可能通過抑制mTOR信號通路的表達或者通過抑制NLRP3炎性小體產(chǎn)生IL-1來治療心肌缺血再灌注損傷。越來越多的證據(jù)表明，五味子乙素對心肌缺血再灌注損傷有保護作用。五味子乙素處理后可降低小鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)活性和心肌損傷指數(shù)，可以對抗心肌缺血再灌注損傷引起的心肌組織不規(guī)則的病理改變。此外，五味子乙素可以降低炎癥相關(guān)蛋白炎癥小體3(NLRP3)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase-1)和心肌缺血再灌注損傷引起的促炎細胞因子L-1β、IL-18的表達；同時可以升高有絲分裂相關(guān)蛋白環(huán)氧合酶I(COX I)、COX Ⅳ、低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和自噬基因(Beclin 1)的表達來維持線粒體自噬的能力。綜上所述，五味子乙素是通過抑制AMPK/mTOR/ULK1信號通路的作用來抑制NLRP3炎癥小體的激活從而減輕心肌缺血再灌注損傷，具體作用機制見圖6。

Chiu等[47]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素預(yù)處理可以激活氧化還原敏感的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)/Nrf2信號傳導(dǎo)，從而引起細胞內(nèi)的谷胱甘肽抗氧化反應(yīng)，進而保護H9c2細胞中的低氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的凋亡，說明五味子乙素預(yù)處理對大鼠心臟再灌注損傷具有保護作用，見圖6。

磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路被認為與細胞的活化和凋亡的調(diào)節(jié)有關(guān)[48]。研究表明，PI3K/Akt信號通路可以通過限制有害刺激物誘導(dǎo)的凋亡來提高細胞活力[49]。當PI3K/Akt信號通路被激活時，由心肌缺血再灌注引起的心肌組織損傷會得以緩解[50]。Zhao等[51]發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可以通過減少體內(nèi)的心肌細胞凋亡來發(fā)揮心臟保護作用，具體作用機制見圖6。

7 展望

在涉及炎癥的一些疾病中，如阿爾茲海默癥、肺炎、骨關(guān)節(jié)炎、心肌缺血再灌注損傷等臨床難治疾病的體內(nèi)外實驗?zāi)Ｐ椭?，五味子乙素顯示出較好的抗炎活性，提示五味子乙素有較好的應(yīng)用價值。近年來，隨著對五味子乙素藥理作用研究的深入，越來越多的證據(jù)表明五味子乙素在改善循環(huán)、抗氧化、抗腫瘤、保護心血管、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)方面具有明顯作用，可以有效緩解炎癥疾病發(fā)生與發(fā)展。然而目前研究也存在一些尚未解決的問題，例如沒有完全闡明五味子乙素抗炎作用的分子機制以及無法預(yù)測其不良反應(yīng)等。雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)五味子乙素具有抗炎活性并在一些疾病的模型中獲得了較好的結(jié)果，但五味子乙素是否能開發(fā)成為一個藥物還需要做更多更深入的研究。現(xiàn)在對于五味子乙素僅是探明其具有該藥理活性，但是對其作用機制的研究較少，且研究大部分是細胞和動物實驗，還需臨床實驗的進一步驗證，為進一步開發(fā)利用五味子乙素提供參考。本文整理和歸納五味子乙素在抗炎方面的應(yīng)用及其作用機制，希望能給五味子乙素的研究提供新的思路和方向，為開發(fā)該化合物的臨床應(yīng)用提供參考。