中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀分析*

梁世佳 彭煜 朱文靜 張強 胡正軍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080)

前列腺癌是發(fā)生于男性泌尿生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，較易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移最為常見，約占87%[1]。骨轉(zhuǎn)移所帶來的骨相關(guān)事件(skeletalrelated events，SREs)是造成前列腺癌患者死亡的主要原因[2]。全球范圍內(nèi)，前列腺癌在所有男性惡性腫瘤中發(fā)病率、死亡率均僅次于肺癌位居第二[3]。其發(fā)病率具有明顯的地域和種族差異性，亞洲地區(qū)遠低于歐美地區(qū)，但近年來我國前列腺癌的發(fā)病率正呈逐漸增高趨勢[4]。由于前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，發(fā)病具有隱匿性，大多數(shù)患者確診時已屬晚期，而骨轉(zhuǎn)移作為前列腺癌晚期最常見的轉(zhuǎn)移方式，其所帶來的SREs嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，并威脅著患者的生命安全。西醫(yī)學(xué)運用內(nèi)分泌治療、放療等方式治療前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移，療效明確，但其抵抗性和毒副作用給患者帶來了很大的困擾。近年來，中醫(yī)藥在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療中愈加發(fā)揮著不可忽視的作用，中西醫(yī)結(jié)合這一治療方式為眾多前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來了曙光，相關(guān)研究論述頗多。本文從西醫(yī)治療現(xiàn)狀、中醫(yī)病因病機、中西醫(yī)結(jié)合臨床研究等三個方向作如下綜述。

1 西醫(yī)治療現(xiàn)狀

正常的生理狀態(tài)下，骨骼的穩(wěn)態(tài)依賴于成骨細胞成骨和破骨細胞溶骨的動態(tài)平衡調(diào)節(jié)，而前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特征是成骨細胞和破骨細胞的混合性損傷[5]，臨床癥狀則表現(xiàn)為骨痛，脊髓壓迫及病理性骨折等。骨轉(zhuǎn)移機制尚未明確，Chen等[6]提出腫瘤細胞+骨骼微環(huán)境的機制，認為骨髓具有獨特的微環(huán)境，得以促進腫瘤細胞殖民化，類似于Kaplan等提出的“種子和土壤”理論。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療方式及應(yīng)用時間，目前并未形成共識，對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療多側(cè)重于改善骨痛癥狀、降低SREs的發(fā)生率、提高生存率及生活質(zhì)量等方面。

1.1內(nèi)分泌治療 對于激素依賴型前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移的患者，內(nèi)分泌治療是最基礎(chǔ)的治療方式。1941年，Huggins和Hodges首次證實前列腺細胞在無雄激素刺激的狀況下將會發(fā)生凋亡，而內(nèi)分泌治療的目的是降低體內(nèi)雄激素的濃度，來抑制前列腺癌細胞的生長，方式主要包括抑制腎上腺來源的雄激素合成、抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化、阻斷雄激素與受體的結(jié)合等[7]。內(nèi)分泌治療的方案主要包括：①手術(shù)去勢(切除睪丸)或藥物去勢(LHRH-A)，手術(shù)去勢可使睪酮水平迅速并持續(xù)降低至極低水平(去勢水平)，但對患者心理影響較大，一般不作首選。LHRH-A，即人工合成的黃體生成素釋放激素，已上市的制品包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等，可有效降低睪酮水平，但由于首次注射該類藥物有一過性睪酮升高(flare-up)，可能會導(dǎo)致病情加劇，對于已經(jīng)存在骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者應(yīng)當(dāng)慎用。②抗雄激素藥物：傳統(tǒng)藥物有比卡魯胺、氟他胺，通過與靶組織中的細胞質(zhì)雄性激素受體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制雄性激素的作用。恩雜魯胺和阿帕他胺作為一種新型內(nèi)分泌治療藥物，可強效作用于雄激素受體，較傳統(tǒng)藥物具有更廣泛的適應(yīng)癥和更好的臨床療效，2019年EAU指南推薦使用恩雜魯胺或阿帕他胺治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌[8]，盡管如此，新型內(nèi)分泌治療藥物依然無法避免耐藥的發(fā)生[9]。③雄激素生物合成抑制劑：雄激素生物合成需要依賴于17α-羥化酶(CYP-17)，醋酸阿比特龍可通過抑制CYP-17，從而直接抑制雄激素的合成[10]。④最大限度雄激素阻斷(maximal androgen blockade，MAB):同時阻斷或去除來源于睪丸和腎上腺的雄激素，常用方法為去勢+抗雄藥物的使用。值得關(guān)注的是，內(nèi)分泌治療在經(jīng)過中位時間18-24個月的使用后，幾乎所有患者都將逐步發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[11]，即治療一段時間后，大多數(shù)患者對于內(nèi)分泌治療將產(chǎn)生抵抗性。

1.2雙膦酸鹽治療 代表藥物為唑來膦酸，唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，主要作用于人體骨骼，通過抑制破骨細胞，從而抑制骨吸收，具有持續(xù)緩解骨痛、預(yù)防SREs發(fā)生的作用，是目前治療激素非依賴型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的首選方法[12]。與唑來膦酸同屬第三代雙膦酸鹽的藥物還有含氮伊班膦酸，彭靜[13]在一項回顧性研究中，納入122例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，分為唑來膦酸治療組、伊班膦酸鈉治療組和帕米膦酸二鈉治療組，研究發(fā)現(xiàn)伊班膦酸在骨轉(zhuǎn)移灶清退、身體狀況改善以及疼痛緩解等方面均優(yōu)于另外兩組。而另一項回顧性研究中[14]，比較了唑來膦酸和伊班膦酸鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的安全性和有效性，結(jié)果顯示，二組在疼痛控制和不良反應(yīng)率上并無差異。Watanabe等[15]認為對于激素敏感型前列腺癌患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療時會導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，應(yīng)當(dāng)盡早聯(lián)合使用唑來膦酸進行治療，其研究納入了42例激素敏感型前列腺癌患者，結(jié)果顯示唑來膦酸可顯著增加患者的骨礦物質(zhì)密度，但在減少新的椎骨骨折事件中并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢。

1.3放射治療 放療方式主要包括外放射治療和內(nèi)放射治療。近年，調(diào)強放療(IMRT)和立體定向體部放療(SBRT)逐漸廣泛應(yīng)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療[12]，可改善局部和彌漫性骨痛，但前列腺癌發(fā)生多處骨轉(zhuǎn)移的幾率高，因此體外放射治療的劑量和范圍較大，副作用也相應(yīng)增多。內(nèi)放射則更適用于全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，89鍶和153釤能釋放β射線殺傷癌細胞，可顯著減少新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，緩解骨痛，其主要副作用是骨髓抑制。233鐳(Ra233)是一種新型α放射性粒子，其優(yōu)點在于能量高、放射距離較短，在高效殺傷腫瘤細胞的同時，不會對正常細胞造成太大的影響[16]，因此在2013年間先后在美國和歐洲被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。Harrison等[17]研究證明，Ra233治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，可提高整體存活率，并能延遲SREs的發(fā)生時間。

1.4靶向藥物治療 近年來的研究多聚焦于以破骨細胞為治療靶點從而治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。抗核因子KB配體受體活化因子(RANKL)與其受體結(jié)合，可激活NF-κb信號，促進破骨樣細胞形成并活化，從而發(fā)揮破骨細胞樣效應(yīng)，造成溶骨性破壞[18]。當(dāng)前廣泛應(yīng)用于臨床的地諾單抗(Denosumab)，即通過競爭性與RANKL結(jié)合從而阻斷RANKL/RANK結(jié)合的通路，進而發(fā)揮骨保護作用。一項關(guān)于[19]唑來膦酸與地諾單抗治療惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的安全性和有效性系統(tǒng)評價中，顯示地諾單抗在安全性和有效性均優(yōu)于唑來膦酸。

1.5鎮(zhèn)痛藥物治療 止痛藥是疼痛治療的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。WHO制定了癌痛三階梯止痛治療指南，基本原則:優(yōu)先口服及無創(chuàng)途徑給藥、按階梯給藥(按輕中重度疼痛分別選用NSAID、弱阿片類、強阿片類藥物)、規(guī)律給藥、個體化給藥、注意具體細節(jié)(及時評估療效和安全性，調(diào)整用藥方式和劑量)[20]。其中還強調(diào)了在使用止痛藥物期間，應(yīng)當(dāng)記錄患者疼痛評分變化趨勢以及藥物不良反應(yīng),以保證患者的癌痛有效、安全、持續(xù)緩解。

2 中醫(yī)病因病機

前列腺癌這一病名，在中醫(yī)古籍中并無記載，據(jù)其表現(xiàn)，可屬中醫(yī)學(xué)“癥積”“癃閉”“腰痛”等范疇，曾慶琪[21]認為，該病觸診前列腺時質(zhì)地如巖石，又前列腺歸屬于精室，當(dāng)辨病為精室?guī)r。近年來，中醫(yī)藥在前列腺癌中的應(yīng)用日益廣泛，上海市名中醫(yī)彭培初教授在治療過程中不斷驗證，認為本病屬本虛標(biāo)實，虛者為腎，貫穿全程，實者為痰、濕、毒、淤，虛實相互作用，互為因果[22]。正如《素問·評熱病論》所言“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。

前列腺癌病之根源在于腎虛，清代醫(yī)家唐容川在《醫(yī)經(jīng)精義》中提到：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，腎之所合也，髓者，腎精所生，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強?！焙喲灾础澳I藏精，主骨，生髓”。腎為先天之本，人之精氣貯存之，精可生髓，髓可化骨，因此骨的正常生化依賴腎精充盈。《靈樞·經(jīng)脈篇》：“足少陰氣絕，則骨枯…伏行而濡骨髓者也，故骨不濡?！贝酥锌梢?，腎經(jīng)氣絕，骨失濡養(yǎng)而枯，揭示了腎之變而致骨變的病理過程。《外科樞要》言:“若勞傷腎水，不能榮骨而為腫瘤，名為骨瘤。”因此前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，可辨病為骨瘤?；蚩筛鶕?jù)其臨床表現(xiàn)，歸于“骨痹”“骨蝕”“痛證”范疇。

中醫(yī)將痛癥的辨證，精確的濃縮為八個字“不榮則痛，不通則痛”。前列腺癌骨痛亦不外如是。精藏于腎，可生髓，可養(yǎng)骨。若腎精虧虛，髓少而無以濡養(yǎng)筋骨經(jīng)脈以致骨脈拘急疼痛，所謂“不榮則痛”。若痰濕毒淤內(nèi)生，蘊結(jié)于筋骨之中，或疾病進展，正虛毒盛，邪毒侵入骨中，寒凝血淤痰毒互結(jié)，蝕骨傷髓，此為“不通則痛”。臨床辨證過程中，當(dāng)以虛實不同而辨證施治，然骨轉(zhuǎn)移屬疾病進展后期，經(jīng)內(nèi)分泌、放化療治療后常呈現(xiàn)出正虛毒熾之證[23]，治療當(dāng)扶正與祛邪并重，補虛與泄實兼顧。國醫(yī)大師朱良春提出“正虛邪入，搏結(jié)傷骨成瘤”是為癌病骨轉(zhuǎn)移的病機，認為骨轉(zhuǎn)移當(dāng)分三階段論治，早期邪實而正氣未虛，當(dāng)祛邪為主，扶正為輔；中期正邪相搏，當(dāng)攻補兼施；晚期正氣乃虛，邪氣相對亢盛，當(dāng)扶正為主，祛邪為輔[24]。

3 中西結(jié)合治療

3.1中藥口服聯(lián)合西醫(yī)治療 近年來，中醫(yī)藥在前列腺癌中的應(yīng)用日益廣泛且效果顯著，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床治療中，中西醫(yī)結(jié)合治療對比單純西醫(yī)治療有著較好的療效及預(yù)后。雷鵬遠等[25]以為，骨瘤之病機在于正氣不足而致痰瘀互結(jié)，主張應(yīng)用化瘀散結(jié)法治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，其研究證明身痛逐瘀湯聯(lián)合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，可有效降低血清PSA、ALP水平，能減輕骨痛，提高生活質(zhì)量。王祥麒教授認為骨瘤之病，以腎虛為本，痰毒為標(biāo)，并自擬益腎化痰方，標(biāo)本兼顧，用以治療癌性骨轉(zhuǎn)移，療效明確[26]。王俊濤等[27]以此立題，進一步驗證了益腎化痰方可有效降低ALP水平，減少鎮(zhèn)痛藥物劑量。還有學(xué)者認為腎陽虛衰是導(dǎo)致骨瘤發(fā)病的根本原因，以溫陽法治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，郝志曄、劉德果等[28-29]研究表明，溫陽藥物聯(lián)合西醫(yī)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移不僅可以改善骨痛癥狀，在原發(fā)病的治療上也可獲得收益。顧堅毅等[30]探究了加味參芪地黃湯治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，結(jié)果示，中西醫(yī)結(jié)合治療可減少患者PSA倍增情況和去勢抵抗的發(fā)生率，并有效改善患者骨痛癥狀。魯葉云等[31]認為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移屬中醫(yī)“絡(luò)病”范疇，病機為腎陽虧虛，脈絡(luò)閉阻，擬骨痛靈方(骨碎補15 g，炙蜈蚣2 g，淫羊藿15 g，自然銅、制川烏、制草烏各9 g)補腎助陽，通絡(luò)解毒止痛以治之。治療組予骨痛靈方聯(lián)合唑來膦酸，對照組以止痛藥物聯(lián)合唑來膦酸，兩組均治療8周，研究結(jié)果顯示，治療組鎮(zhèn)痛效果較對照組更佳。

3.2復(fù)方制劑聯(lián)合西醫(yī)治療 臨床上，中藥復(fù)方制劑聯(lián)合西醫(yī)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用良多，其藥物種類及配比穩(wěn)定，具有療效明確，使用方便等優(yōu)點，對于傳統(tǒng)口服方藥是一個很好的補充。么楊等[32]在一項療效觀察類研究中，應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。研究表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸較單純應(yīng)用唑來膦酸，在疼痛緩解、原發(fā)腫瘤控制等方面占明顯優(yōu)勢。李軍等[33]將復(fù)方苦參注射液聯(lián)合MAB用于治療中晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液配合MAB在癌痛控制方面明顯優(yōu)于單純MAB治療。段廣超等[34]的研究納入了61例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，基礎(chǔ)治療為亮丙瑞林+氟他胺，對照組予以唑來膦酸治療，實驗組使用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療，觀察指標(biāo)包括VAS、臨床療效、不良反應(yīng)的發(fā)生情況等，研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸可顯著降低VAS，提高療效，且安全性高。

3.3中醫(yī)外治法聯(lián)合西醫(yī)治療 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者多屬老年男性，一則臟腑氣血衰弱，脾胃運化功能減退，二則在接受內(nèi)分泌及止痛藥物治療后又進一步影響到胃腸功能，以致患者消化功能降低，因此對于口服藥物的吸收較差[35]。中醫(yī)外治法可有效避免這些問題，沈淑蓉、吳林峰等[36]應(yīng)用穴位埋線加以痛為腧針刺法(以疼痛出現(xiàn)部位作為針刺點)配合三階梯止痛藥物來治療癌痛，療效顯著。郝傳傳等[37]在觀察改良隔蟾灸聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效的研究中，證明隔蟾灸在改善骨痛癥狀中的療效與嗎啡相當(dāng)，在不良反應(yīng)的控制上優(yōu)于嗎啡。

4 總結(jié)與展望

近年來中醫(yī)藥在治療前列腺癌中愈加發(fā)揮著重要作用，中藥多靶點，減毒性的特點，相較于單純西醫(yī)治療具備著一定的優(yōu)勢[38]，二者結(jié)合，療效顯著，安全性高，值得推廣?，F(xiàn)階段，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療仍以西醫(yī)治療為主，相比西醫(yī)，中醫(yī)治療療程較長，但中藥在減少毒副作用，減少西藥用量和改善患者生活質(zhì)量等方面是一個非常好的補充。中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移近期發(fā)展迅速，取得了不錯的成效，但關(guān)于其機制的研究較少，未來期待以更加科學(xué)的科研設(shè)計，規(guī)范化的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，多中心、大樣本的隨機對照試驗，來深入研究中西醫(yī)結(jié)合治療的作用機制。