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    Lynch綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌臨床研究進展

    2022-12-04 05:24:03陳佳史艷龍魏倩張聰李力曹立宇余宏鑄
    中國普通外科雜志 2022年4期
    關(guān)鍵詞:攜帶者結(jié)腸鏡甲基化

    陳佳,史艷龍,魏倩,張聰,李力,曹立宇,余宏鑄

    (1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診外科,安徽合肥230022;安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽醫(yī)院2.普通外科4.病理科,安徽阜陽236000;3.安徽醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院,安徽合肥230000)

    結(jié)直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一,2015年我國有38.7 萬例新確診的結(jié)直腸癌患者,其中2%~5% 可歸因于Lynch 綜合征(Lynch syndrome,LS)[1]。目前,約35%的結(jié)直腸癌患者與遺傳易感性有關(guān),LS 是結(jié)直腸癌中最常見的遺傳綜合征[2-3],為常染色體顯性遺傳病,曾被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),其主要特征是DNA 錯配修復(fù)(mismatch repair,MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 種系突變或EpCAM 基因3’區(qū)的缺失[4]。MMR 的缺失常導(dǎo)致表型突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI),從而促進癌癥的發(fā)生[5]。近年來,LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的篩查和監(jiān)測體系取得了顯著的進步,尤其是人工智能輔助結(jié)腸鏡的應(yīng)用[6]。隨著種系突變和體細(xì)胞測序的突破性進展、免疫腫瘤學(xué)和癌癥的精確預(yù)測,LS 相關(guān)結(jié)直腸癌逐漸成為許多學(xué)者研究的熱點[7-8]。因此,本文就LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的流行病學(xué)、臨床病理特征、篩查診斷、治療等展開論述,系統(tǒng)評估其最新進展,為發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和長期治療LS 相關(guān)結(jié)直腸癌提供臨床參考。

    1 流行病學(xué)特征

    LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病率居所有LS 相關(guān)癌癥之首,中國等亞洲國家與美國、英國等西方國家LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)[9]。LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者男性和女性的發(fā)病率分別為68.7% 和52.2%,確診時的中位年齡為61.2 歲[10]。在我國,大多數(shù)LS 患者在40~50 歲時發(fā)生結(jié)直腸癌。對于65 歲以上的結(jié)直腸癌患者,即使合并MMR 基因突變,LS 的患病率也很低[11]??梢?,LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)后和患者的性別和發(fā)病年齡相關(guān)。

    LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險和MMR 基因的類型相關(guān)。MMR 基因MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2致病變異的外顯率和表達存在差異,并且在每一組MMR 基因的攜帶者中,LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病率與年齡有關(guān)[12]。Win 等[9]報道MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 在人群中攜帶致病種系突變的比例分別為0.05%、0.04%、0.13%、0.14%。一項前瞻性研究[13]表明,與MSH6 突變攜帶者相比,MLH1和MSH2 突變攜帶者的結(jié)直腸癌終生發(fā)病率分別為46%、43%,而PMS2 突變攜帶者中未發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者;此外,Baglietto 等[14]報道MSH6 突變攜帶者比MLH1 或MSH2 突變的攜帶者更晚出現(xiàn)結(jié)直腸癌??梢?,MSH6 突變攜帶者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險相對較低。在40~75 歲LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者中,MLH1 突變的男性發(fā)病率明顯高于女性,但MSH2和MSH6 突變攜帶者中的性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。從生存時間上看,LS 相關(guān)結(jié)腸癌和直腸癌的5年生存率分別為96%和75%,10年生存率分別為88%和70%。

    2 臨床病理特征

    腺瘤是LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者的主要癌前病變。研究[15]表明,LS 相關(guān)結(jié)直腸癌和散發(fā)性結(jié)直腸癌患者由腺瘤進展到癌的周期分別為(35±23)個月和10年。同時,LS 患者在組織學(xué)上常發(fā)生高級別上皮內(nèi)瘤變和伴有絨毛狀成分。Argillander 等[16]報道LS 患者發(fā)生結(jié)直腸病變可能存在腺瘤向癌的快速轉(zhuǎn)化,同時扁平腺瘤具有高度惡性的潛能。在LS 患者中,結(jié)直腸癌主要發(fā)生于近端結(jié)腸,其組織病理學(xué)特征為低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、腫瘤周圍淋巴細(xì)胞浸潤、髓樣生長模式和克羅恩樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)[15]。此外,MLH1 和MSH2 突變攜帶者比MSH6 突變攜帶者更容易發(fā)生結(jié)直腸癌[13]。

    3 篩查診斷

    3.1 臨床診斷

    由于部分臨床醫(yī)生對LS 認(rèn)識不足,臨床上很難獲得1 份LS 患者完整的家族史資料,如一級親屬和二級親屬的癌癥類型和診斷年齡等。當(dāng)1 例患者和家族的病史符合阿姆斯特丹I/II 標(biāo)準(zhǔn)[17]時,就可進行臨床診斷。然而,該標(biāo)準(zhǔn)對LS 相關(guān)患者漏診率高達68%[18]。Bethesda 指南[19]使得LS 患者的初步篩查敏感度大為提高,但缺乏對診斷的特異度。目前,主要有4 種檢測方式對可能患有LS 的患者進行分子鑒別:⑴免疫組織化學(xué);⑵MSI 檢測;⑶MLH1 啟動子甲基化和BRAF V600E 突變分析;⑷胚系檢測[20]。

    3.2 免疫組織化學(xué)

    MMR 蛋白表達的免疫組織化學(xué)檢測是一種快速、簡便和廉價的方式[21]。MLH1、MSH2、MSH6及PMS2 蛋白中任何一種蛋白缺失,則認(rèn)為其MMR機制存在潛在的功能紊亂[22]。MMR 蛋白的缺失可指導(dǎo)該基因進行種系檢測。MLH1 和PMS2 共同表達的缺失主要是MLH1 啟動子的體細(xì)胞甲基化或MLH1 種系突變導(dǎo)致,而MSH2、MSH6 或PMS2 的表達缺失通常是由種系突變引起[2]。值得注意的是,部分MMR 蛋白表達缺失的結(jié)直腸癌患者可能不存在上述基因的突變,這有可能是EpCAM 基因缺失后甲基化引起[23]。此外,Harrigan 等[24]報道術(shù)前對結(jié)直腸癌患者進行LS 的篩查與術(shù)后篩查具有同樣的準(zhǔn)確性。

    3.3 MSI檢測

    MSI 是指腫瘤中重復(fù)DNA 序列的長度與正常組織中相同微衛(wèi)星位點長度的變化,這種變化是MMR 缺陷的結(jié)果,是LS 的特征。通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進行MSI 檢測,若在微衛(wèi)星標(biāo)記中發(fā)現(xiàn)超過30%的MSI,則腫瘤被定義為微衛(wèi)星不穩(wěn)定的高頻率,表明MMR 缺陷[25]。在MSI 檢測中,若發(fā)現(xiàn)MLH1 和PMS2 表達缺失或發(fā)現(xiàn)高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定,則應(yīng)進行BRAF V600E 突變檢測或MLH1 甲基化狀態(tài)分析;此外,對于MSH2、MSH6 和PMS2 中任何一個基因缺失的患者,應(yīng)建議進行遺傳咨詢服務(wù)和胚系突變檢測[26]。

    3.4 MLH1啟動子甲基化與BRAF V600E檢測

    在LS 篩查中,MLH1 啟動子甲基化和BRAF 突變的檢測被廣泛用于區(qū)分散發(fā)dMMR 患者和MLH1缺失的結(jié)直腸癌患者[27]。對于MLH1 缺失的LS 患者,一部分散發(fā)性疾病可以通過MLH1 啟動子甲基化和/或BRAF 突變檢測進行初步診斷。Yurgelun等[28]報道BRAF V600E 突變分析不能用于確定MMR-D/MSI-H 相關(guān)結(jié)直腸癌是否與LS 相關(guān)。既往報道表明,不同種族的患者BRAF 突變頻率存在顯著差異。亞洲和東歐國家BRAF 突變頻率僅為3%~6%,遠(yuǎn)低于大多數(shù)歐美國家[29]。同時,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[30]建議,對于BRAF突變的MLH1 缺失的患者,不需要進一步的檢測,除非患者發(fā)病年齡較早或有顯著家族史。此外,免疫組織化學(xué)已被提出可以作為檢測BRAF V600E突變狀態(tài)的替代方法,逐漸在臨床實踐中有效利用[31]。最新研究[32]表明,結(jié)直腸癌家族史和MLH1啟動子甲基化的結(jié)合對分析我國LS 患者生殖系基因的價值優(yōu)于BRAF 突變檢測。

    3.5 胚系檢測

    現(xiàn)階段二代測序(next-generation sequencing,NGS)技術(shù)是胚系檢測的主要手段,它的優(yōu)勢不僅在于揭示了MMR 基因的缺陷,而且還揭示了致病性突變體的特異度,這有助于對MMR 基因進行定向鑒定。研究[33]表明,NGS 篩查LS 的敏感度為96%,特異度可達97%~100%。Sinicrope 等[34]報道NGS 技術(shù)能夠識別可操作的治療靶點,如RAS 通路相關(guān)的基因突變。筆者認(rèn)為未來NGS 技術(shù)將會在LS 診斷和治療等領(lǐng)域擁有廣闊的應(yīng)用前景。而現(xiàn)階段我國常規(guī)的遺傳性癌癥生殖系基因檢測機構(gòu)很少,且價格昂貴,未來如何提高篩查效率和減少不必要的患者轉(zhuǎn)診到生殖系基因檢測是關(guān)鍵。

    3.6 人工智能輔助結(jié)腸鏡

    隨著深度學(xué)習(xí)算法的出現(xiàn)和計算機性能的顯著提高,人工智能檢測正逐步在結(jié)腸鏡檢查中實現(xiàn)。通過人工智能結(jié)腸鏡不僅可實時顯示息肉的存在和位置,并可對息肉的表征進行模擬分析。Urban 等[35]報道一種人工智能結(jié)腸鏡模型在實驗環(huán)境下具有良好的診斷能力,其用于識別息肉的受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.991,準(zhǔn)確率為96%。Wang 等[36]基于大量圖像、患者和視頻數(shù)據(jù)開發(fā)并驗證了結(jié)腸鏡檢查中息肉檢測的深度學(xué)習(xí)算法模型,息肉檢測的敏感度和特異度高達90%以上。此外,有研究[37]表明,人工智能輔助結(jié)腸鏡模型識別腫瘤或增生性息肉的敏感度為96.3%,PPV 和NPV 均超過90%。人工智能輔助結(jié)腸鏡檢查是一種潛在的內(nèi)鏡操作標(biāo)準(zhǔn)化選擇,當(dāng)前雖尚未在LS 相關(guān)疾病中開展,但未來人工智能在LS 中的評估模式很可能被認(rèn)為是提高LS 篩查質(zhì)量的主要線索。

    4 治療及預(yù)防

    4.1 手術(shù)治療

    手術(shù)治療是LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的主要治療方式,切除方式主要為局部切除和全結(jié)腸切除。對于疑似LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者可在術(shù)前行結(jié)腸鏡檢查并取腫瘤組織,分析其MMR 蛋白的表達。LS 結(jié)直腸癌患者行節(jié)段性切除和全結(jié)腸切除術(shù)后異位性結(jié)直腸癌發(fā)生率分別為25%和8%,且節(jié)段性切除術(shù)后10年、20年和30年異位結(jié)直腸癌發(fā)生率分別為16%、41%和62%[38]。Haanstra 等[39]報道稱LS相關(guān)結(jié)直腸癌行全結(jié)腸切除術(shù)后患者的生存率并無明顯提高,同時終生造瘺和并發(fā)癥等因素也會給患者生理和心理負(fù)面影響。此外,對于年輕患者,美國結(jié)直腸癌指南[40]推薦使用全結(jié)腸切除聯(lián)合回腸直腸吻合術(shù)。總的來說,全或次全結(jié)腸切除術(shù)治療LS 相關(guān)結(jié)直腸癌不僅給患者提供良好的生存期,且避免了異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險。筆者認(rèn)為,在行手術(shù)治療前,外科醫(yī)生應(yīng)充分考慮患者的年齡、LS 分型、身體狀況和意愿等因素。

    4.2 化學(xué)治療

    LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的化學(xué)治療與一般人群的結(jié)直腸癌基本一致。Ribic 等[41]對5 項臨床試驗結(jié)果分析發(fā)現(xiàn),dMMR 結(jié)直腸癌患者行單純手術(shù)切除治療有更好的生存期,而以5-FU 為基礎(chǔ)的化療缺乏益處。Zaanan 等[42]對III 期結(jié)腸癌患者行FOLFOX 輔助化學(xué)治療發(fā)現(xiàn),dMMR 組和pMMR 組的3年無疾病進展期率分別為75.6%和74.4%,經(jīng)多因素分析,dMMR 表型患者的DFS 明顯比pMMR 患者長。André等[43]報道以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療可顯著提高II~III 期結(jié)腸癌患者的總生存期。同時,一項對涉及多個中心433 例II 期或III 期dMMR 結(jié)腸癌患者的回顧性研究[44]表明,單純手術(shù)組、氟嘧啶組和氟嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑組患者術(shù)后3年無疾病進展率分別為75.2%、66.4%和84.2%??梢姡瑢τ诜蠗l件的III 期結(jié)直腸癌患者,氟吡啶和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用是現(xiàn)階段治療的首選方案,如FOLFOX(5-FU,葉酸和奧沙利鉑)或CAPOX(卡培他濱和奧沙利鉑)。

    4.3 免疫治療

    免疫抑制劑的應(yīng)用可進一步提高晚期LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者的生存期。目前,PD-L1 抑制劑(派姆單抗和納武單抗)已廣泛應(yīng)用于晚期LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者[45]。Le 等[46]對MSI 結(jié)直腸癌患者和MSI非結(jié)直腸癌患者使用PD-L1 進行免疫治療,使完全緩解的患者比例達到21%。另有研究[47]指出,納武單抗可使晚期dMMR/MSI 結(jié)直腸癌的總體疾病控制率達到69%,且與患者腫瘤陽性PD-L1 狀態(tài)、免疫細(xì)胞PD-L1 表達和BRAF/KRAS 突變狀態(tài)均不存在明顯的關(guān)聯(lián)。最近,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)批準(zhǔn)了基于III 期KEYNOTE-177 研究[48]的一線免疫療法正用于dMMR/MSI-H 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,擬對派姆單抗與靶向治療聯(lián)合化療的療效進行比較。筆者認(rèn)為,以新抗原為基礎(chǔ)的免疫治療可使晚期患者看到希望,但達到個性化的免疫治療,仍需對患者進行嚴(yán)格評估。對于常規(guī)治療失敗的dMMR/MSI-H 轉(zhuǎn)移性LS 患者,應(yīng)積極參加免疫檢查點抑制劑相關(guān)的臨床研究。

    4.4 預(yù)防

    我國遺傳性結(jié)直腸癌專家共識[17]建議攜帶MMR 突變的個體加強腫瘤的個性化檢測,尤其是MLH1 或MSH2 的基因攜帶者,需從20~25 歲開始,每年進行結(jié)腸鏡檢查。年輕的MLH1 或MSH2 突變患者建議早期行全結(jié)腸切除,而MSH6 或PMS2 突變患者行預(yù)防性手術(shù)尚存爭議[49-50]。因此,LS 突變攜帶者是否進行預(yù)防性手術(shù),胃腸外科醫(yī)生需考慮患者的家族史、發(fā)病年齡和突變基因類型等情況后再決定。對于LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者,服用常規(guī)劑量阿司匹林可能預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā),一般需要持續(xù)10年以上,但直到第5年左右藥物作用才會變得明顯[51]。LS 攜帶者長期服用預(yù)防性藥物可顯著降低結(jié)直腸癌發(fā)病率,但癌癥預(yù)防和不良事件的最佳劑量仍需CAPP3 試驗進一步臨床研究。

    5 預(yù)后與展望

    綜上所述,相比于其它癌癥(胃癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌),我國LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較好,5年和10年生存率分別為85%和79%。為了進一步提高LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的監(jiān)測率,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該特別重視LS 家族史患者、年輕患者和女性患者,并向他們及其家庭成員宣傳篩查和隨訪的重要性。并且,人工智能輔助結(jié)腸鏡在LS 中的發(fā)展可能會極大的提高LS 篩查質(zhì)量。對于所有結(jié)直腸癌患者,無論分期,都應(yīng)該進行MSI 測試,這不僅具有診斷意義,還可指導(dǎo)治療以獲得良好的預(yù)后。雖然分子生物學(xué)和NGS 技術(shù)在LS 相關(guān)疾病中取得了快速發(fā)展,但考慮到技術(shù)水平和服務(wù)費用,近年LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的篩查和診斷的主要方式仍將會局限于免疫組化和MSI 檢測。與此同時,MLH1啟動子甲基化水平對LS 相關(guān)結(jié)直腸癌基因突變的臨床指導(dǎo)意義值得進一步探索和應(yīng)用。在臨床和分子水平研究的指導(dǎo)下,根據(jù)LS 相關(guān)結(jié)直腸癌基因突變的類型建立不同的監(jiān)測方案,這可能會進一步改善患者預(yù)后。在治療上,對于年輕的LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者,應(yīng)首選全結(jié)腸切除回腸直腸吻合術(shù);對于II 期或III 期LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者,在化療失敗的情況下免疫靶點抑制劑的選擇可能會起到作用?,F(xiàn)階段,如何利用LS 的免疫學(xué)特性來指導(dǎo)其治療和預(yù)防是許多學(xué)者面臨的一項新挑戰(zhàn)。當(dāng)前,我國雖已建立完善的LS 患者篩查標(biāo)準(zhǔn),但未來仍需進一步加強篩查策略的實施,深入探究LS 相關(guān)結(jié)直腸癌基因亞型在臨床診斷、治療等,以提高LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的診斷、治療和預(yù)防水平。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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