胸腔鏡肺癌根治術(shù)后不同化療方案治療高齡肺腺癌患者的療效比較

王震，宋佳

(河南省南陽市中心醫(yī)院胸外科，河南南陽 473000)

肺腺癌是臨床常見惡性腫瘤，隨著人口老齡化的加劇，我國老年肺腺癌患者的比例不斷增大，且年齡越大死亡率越高。胸腔鏡肺癌根治術(shù)創(chuàng)傷小、安全性高，利于高齡患者術(shù)后恢復，在高齡患者的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用[1]。但由于肺腺癌本身的特點，術(shù)后仍有較高的復發(fā)率，因此術(shù)后輔以化療能夠有效降低患者復發(fā)風險[2]。高齡肺腺癌患者多合并心腦血管或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，身體機能退化，加之手術(shù)創(chuàng)傷導致患者術(shù)后化療容易出現(xiàn)耐受性差、不良反應(yīng)多等問題，部分患者難以堅持4個療程化療而中途放棄[3]。本研究通過比較高齡肺腺癌患者行胸腔鏡肺癌根治術(shù)后采用培美曲塞聯(lián)合順鉑或多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案輔助治療的近期療效和不良反應(yīng)情況，為高齡肺腺癌患者制訂安全有效的術(shù)后輔助化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月—2019年1月在我院采用胸腔鏡肺癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療輔助治療的112例高齡(≥75歲)肺腺癌患者作為研究對象。納入標準：①影像學聯(lián)合術(shù)后病理診斷確診為肺腺癌；②年齡75～85歲；③術(shù)后病理分期為ⅠB～ⅡB 期；④預計生存期>6個月；⑤術(shù)前均未接受放療、化療等治療；⑥無遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑦無化療禁忌證；⑧臨床資料完整；⑨患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并心肝腎等重要臟器重大疾??；②合并其他惡性腫瘤；③行傳統(tǒng)開胸肺癌根治術(shù)；④對化療藥物過敏；⑤采用其他抗腫瘤治療。根據(jù)患者術(shù)后化療方案分為兩組，其中58例術(shù)后采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的患者作為觀察組，54例術(shù)后采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案的患者作為對照組，兩組患者在性別、年齡、病理分期等臨床病理資料方面無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法兩組患者均采用雙腔氣管插管靜脈復合全身麻醉，術(shù)中單肺通氣，健側(cè)臥位，左右兩側(cè)均行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。胸腔鏡觀察孔位于腋中線第7肋間，做切口長1.0～1.5 cm，放入10 mm胸腔鏡Trocar；根據(jù)切除腫瘤所在部位于腋前線第3或第4肋間作主操作孔，切口長約3 cm，于腋后線第7肋間作左右副操作孔約2 cm；行常規(guī)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，對血管、支氣管與肺采用切割縫合器切割縫合。

1.2.2 化療方法對照組患者采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案，患者第1天靜脈滴注多西紫杉醇(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093092)，劑量75 mg/m2；同時第1～3天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥廠，國藥準字H37021356)，劑量75 mg/m2。觀察組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案，患者第1天靜脈滴注培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20051288)，劑量500 mg/m2；同時第1～3天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥廠，國藥準字H37021356)，劑量75 mg/m2。兩組患者均以21天為1個周期，連續(xù)化療4個周期。在化療前1周到化療結(jié)束3周內(nèi)兩組患者均給予口服葉酸、注射維生素B12，在化療給藥前1天、給藥當天及給藥后1天均服用地塞米松(山西亨瑞達制藥有限公司，國藥準字H14022127)，劑量9 mg/d。

1.3 療效評價標準患者進行4個周期化療結(jié)束后，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效判定標準評價療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/可評價病例數(shù)×100%[4]。

1.4 不良反應(yīng)情況依據(jù)WHO化療不良反應(yīng)分級標準記錄患者每個周期的不良反應(yīng)及分級，并根據(jù)最嚴重的分級數(shù)據(jù)比較兩組患者的不良反應(yīng)情況。

1. 5 生存情況對兩組患者均進行定期隨訪，隨訪截止日期為2021年1月或死亡，比較兩組患者的無進展生存期(PFS)、1年生存率、2年生存率；PFS為患者開始化療至腫瘤進展或最后一次隨訪的日期。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效比較化療4個周期后，兩組患者的ORR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者生存情況比較對照組患者的1年生存率為77.78%(42/54)，2年生存率為37.04%(20/54)；觀察組患者的1年生存率為74.14%(43/58)，2年生存率為41.38%(24/58)；對照組患者的中位PFS為13個月(95%CI:9.916～16.084)，觀察組患者的中位PFS為13個月(95%CI:9.733～16.267)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.442，P=0.230)。如圖1所示。

圖1 兩組患者生存曲線圖

2.3 兩組患者的Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)情況比較觀察組患者的骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)情況[n(%)]

3 討 論

隨著居民生活方式的轉(zhuǎn)變以及環(huán)境污染的加劇，我國肺癌的發(fā)病率明顯上升，老年患者是各類肺癌的高發(fā)人群[5-6]。對于這部分高齡患者來講，由于年齡因素其身體機能出現(xiàn)不同程度的退化，且多合并高血壓、冠心病等基礎(chǔ)性疾病，常規(guī)開胸手術(shù)的創(chuàng)傷較大，患者術(shù)后死亡率較高，因此高齡肺癌患者一般直接采用放化療治療方案[7-8]。HAAS等[9]研究指出胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者的5年生存率與傳統(tǒng)術(shù)式一致。同時胸腔鏡肺癌根治術(shù)可使局部解剖操作更加精細，術(shù)中止血更加確切，有效減少了術(shù)中出血量，而且由于其不需要撐開肋骨，完全鏡下操作，手術(shù)創(chuàng)傷明顯減少，完全適用于早期的高齡肺腺癌患者。

研究表明，60%以上的肺腺癌患者術(shù)中切除了能夠看到的腫瘤病灶，但仍會出現(xiàn)術(shù)后復發(fā)，因此術(shù)后輔助化療是減少肺腺癌患者復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要治療措施[10-11]。目前以鉑類為主的雙藥聯(lián)合化療仍是治療肺腺癌的主要方案，鉑類抗腫瘤藥物是細胞周期非特異性藥物，能夠有效阻止腫瘤細胞DNA復制，破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，抗腫瘤效果顯著[12]。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，單純使用的抗腫瘤有效率可達16%～20%；多西紫杉醇可增強細胞微管聚合效果，從而抑制微管解聚和癌細胞進展，二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同效果，是目前治療肺腺癌的標準化療方案[13]。

培美曲塞是新一代細胞周期特異性抗代謝藥物，屬于抗葉酸制劑，能夠通過干擾腫瘤細胞復制過程中的葉酸代謝，起到抗腫瘤效果；同時可抑制二氫葉酸還原酶以及胸苷酸合成酶等的活性，減少嘌呤產(chǎn)物與胸腺嘧啶核苷生成物，從而起到抑制腫瘤細胞DNA合成的作用[14-15]。本研究對高齡肺腺癌患者術(shù)后采用了不同的化療方案，經(jīng)過4個周期的化療后，結(jié)果表明兩組的ORR分別為36.21%和33.33%，療效相當。而且通過對兩組患者的PFS和生存率進行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者的PFS及1年生存率、2年生存率比較并無明顯差異，這表明兩種化療方案均能對高齡肺腺癌患者產(chǎn)生一定的效果。但本研究結(jié)果顯示兩組患者的ORR及2年生存率都不是很高，這主要是由于高齡肺腺癌患者病情較為嚴重，雖然分期并不是晚期，但是低/低中分化患者所占比例較高，這部分患者對于化療的敏感性低，難以起到有效的作用，加之患者年齡較高，身體機能退化，免疫力弱，導致患者的治療效果并不顯著。同時高齡患者多合并其他基礎(chǔ)性疾病，導致患者化療的耐受性降低，尤其是術(shù)后輔助化療，必須考慮到高齡患者對不良反應(yīng)的耐受性。本研究結(jié)果顯示，治療期間觀察組患者的骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率明顯低于對照組，其他不良反應(yīng)兩組比較無明顯差異。這主要是順鉑作為第一代鉑類藥物，其毒副作用較大，且多西紫杉醇的骨髓抑制及過敏反應(yīng)較為嚴重，因此導致對照組患者化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)較為嚴重。而培美曲塞具有低毒、高效的特點，因此采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案能夠有效減輕患者骨髓抑制，高齡肺腺癌患者的耐受性較好。

綜上所述，高齡肺腺癌患者胸腔鏡術(shù)后采用培美曲塞聯(lián)合順鉑或多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案輔助治療均能起到較好的治療效果且療效相當，但培美曲塞聯(lián)合順鉑方案對患者造成的不良反應(yīng)少，患者耐受性更好。