卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在口腔醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用及研究進(jìn)展*

程一彤 武 峰

近年來，隨著人們生活質(zhì)量的提升，對(duì)于口腔疾病的重視程度不斷增加，同樣，社會(huì)對(duì)口腔醫(yī)學(xué)資源的需求不斷攀升，尤其是在兒童口腔疾病領(lǐng)域，有研究指出，5歲兒童乳牙患齲率高達(dá)70.9%，12歲兒童恒牙患齲率高達(dá)34.5%［1-3］，且研究指出，每個(gè)年齡段的患齲率均處于一個(gè)相對(duì)高水平的狀態(tài)，而且牙周病在中老年人群中的患病率也超過了90%［4］，相較之下，口腔醫(yī)療資源的緊缺、專業(yè)技術(shù)人才的不足，均嚴(yán)重影響國民口腔健康狀態(tài)。亟待一種高效、準(zhǔn)確的口腔技術(shù)診治模式，人工智能（Artificial Intelligence， AI）是計(jì)算機(jī)科學(xué)的一個(gè)重要分支，它暗示著計(jì)算機(jī)在人工模式下完成工作，連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）是一種基于人腦上部圖像處理和識(shí)別原理的深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于深度學(xué)習(xí)模式［5］，它是在深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，更高程度的仿生大腦的視覺皮層的結(jié)構(gòu)和原理，進(jìn)而參與相關(guān)活動(dòng)和發(fā)展，目前醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)分析中使用的機(jī)器學(xué)習(xí)方法主要是CNN［6，7］。目前，CNN 在諸多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用并取得重要進(jìn)展，其在疾病的診斷、影像資料的識(shí)別、判讀中均得到廣泛應(yīng)用，在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亦是如此，故本文就CNN 在口腔醫(yī)學(xué)中的研究進(jìn)展綜述如下。

1.口腔腫瘤診斷

1.1 口腔良性疾病診斷 傳統(tǒng)的腫瘤診斷依賴于病理學(xué)的圖像分析和影像學(xué)的數(shù)據(jù)判讀，目前，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷革新，病理圖像處理已經(jīng)達(dá)到較高水平。有學(xué)者［8］最早在2003年就開始研究口腔囊腫的上皮細(xì)胞分割方法，改變圖像層之間的距離，以確定任意點(diǎn)的水平，并經(jīng)由分水嶺變換將上皮圖像分割為細(xì)胞輪廓模式，如此循環(huán)往復(fù)，并引入局部向量以得到層之間的相對(duì)參考位置，此方法可以對(duì)頭頸部的腫物起到診斷及鑒別作用，且效果顯著。相較于上述學(xué)者的層面分割，Eramian等［9］的研究更傾向于口腔囊腫上皮的整體系統(tǒng)分割，按照色度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行閾值處理，然后通過最大流量算法得到最小切片，得到分割的兩位數(shù)圖像，通過不正確的圖解有效分離上皮細(xì)胞，與傳統(tǒng)的精確路徑診斷方法相比。這些研究結(jié)果為CNN 模型形成口腔頜面組織學(xué)圖像奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為口腔良性疾病的診斷提供技術(shù)支持。

1.2 口腔癌前病變 口腔癌前病變是發(fā)現(xiàn)口腔癌的關(guān)鍵，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是治療口腔惡性腫瘤的目的，CNN 對(duì)于口腔癌前病變的數(shù)據(jù)收集處理同樣取得重要進(jìn)展，有學(xué)者［10］對(duì)口腔黏膜白斑（Oral Leukoplakia， OLK）的病理影像及口腔苔蘚型病理進(jìn)行了深入分析，成功地將89%的圖像正確地區(qū)分為癌前病變和非癌前病變，靈敏度較高，特異性較好［11］。有研究指出，口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis， OSF）用SVM分類器根據(jù)這2種特征對(duì)上皮下結(jié)締組織中的細(xì)胞按圓形和紡錘形進(jìn)行分類，數(shù)據(jù)模型在OSF的診斷中已經(jīng)達(dá)到了90.47%的靈敏度和88.69%的分類準(zhǔn)確性［12］，由此可見，CNN 在口腔癌前病變領(lǐng)域同樣發(fā)揮重要作用。

OLK 是中常見的癌前病變之一［13，14］，口腔醫(yī)學(xué)其早發(fā)現(xiàn)、早診斷對(duì)于疾病的治療至關(guān)重要，研究基于脫落細(xì)胞數(shù)據(jù)的OLK 風(fēng)險(xiǎn)定量評(píng)估模型對(duì)于疾病診斷意義重大，該模型選取了脫落細(xì)胞的DNA 指數(shù)［15］，并根據(jù)對(duì)細(xì)胞群DNA 的峰識(shí)基于SVM的模型具有良好的靈敏度高達(dá)93%，特異性高達(dá)94%，其模型的推出可為OLK 高風(fēng)險(xiǎn)人群的疾病篩查、早期診斷提供良好的導(dǎo)向，為口腔疾病患者的早期治療帶來福音。

1.3 口腔惡性腫瘤的診斷 目前病理切片的閱讀主要由病理學(xué)家通過顯微鏡觀察進(jìn)行一一判讀，診斷水平主要取決于醫(yī)生的技術(shù)水平，具有很強(qiáng)的主觀性，且存在個(gè)體主觀判斷差異。因此，在病理診斷中引入AI，可以大大提高工作效率，增強(qiáng)準(zhǔn)確性，提高病理定性和定量判斷的水平。除病理活檢外，光學(xué)活檢因其及時(shí)、高效、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)越來越受到人們的關(guān)注［16，17］。Rahman 等［18］則利用MATLAB軟件中的IMADJUST 功能對(duì)組織病理圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，利用直方圖和灰度共生矩陣（GLCM）得到18個(gè)特征，包括用于口腔癌細(xì)胞自動(dòng)診斷的線性SVM 分類器，精度100%。目前，已有研究［19］通過高光譜成像技術(shù)分析了36例頭頸部腫瘤患者的手術(shù)標(biāo)本，AI 模型對(duì)頭頸部腫瘤組織邊界的預(yù)測準(zhǔn)確率可達(dá)91%，優(yōu)于傳統(tǒng)的熒光成像技術(shù)。對(duì)于口腔惡性腫瘤，確保手術(shù)切緣陰性對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后、復(fù)發(fā)等非常重要，2018年，研究人員對(duì)20名頭頸部腫瘤患者和正常黏膜組織的腫瘤邊界高光譜圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行了CNN 研究［20］，界定了切除邊緣模型，ROC 曲線的AUC 值為0.86，準(zhǔn)確甚至高達(dá)率為81%，這項(xiàng)研究的結(jié)果將有助于快速、全面地確定安全的腫瘤邊界，極大程度上推動(dòng)了口腔惡性腫瘤的外科治療進(jìn)展，極大程度上推動(dòng)了AI 技術(shù)在口腔惡性腫瘤的實(shí)踐應(yīng)用。

2.放療區(qū)域精準(zhǔn)勾勒

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在空腔腫瘤的放射靶區(qū)勾畫中展現(xiàn)獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，放療是口腔惡性腫瘤的主要治療手段之一。術(shù)后放療對(duì)于減少腫瘤復(fù)發(fā)、延長患者生存時(shí)間具有重要意義［21］。目前的放療靶區(qū)勾畫完全由人工完成，主要取決于放療醫(yī)師的技術(shù)能力及技術(shù)水平，且相對(duì)耗時(shí)較長［22］，CNN 的出現(xiàn)可增強(qiáng)放射腫瘤學(xué)工作流程管理，大幅度提高現(xiàn)有醫(yī)師和物理師的工作效率，在放射治療的整體流程中都表現(xiàn)出了極大的優(yōu)勢(shì)［23］。研究表明，不同醫(yī)生對(duì)于同一病例勾畫靶區(qū)存在相對(duì)差異，且同一醫(yī)師執(zhí)業(yè)生涯中的靶區(qū)勾畫同樣存在一定程度上的不同；危及器官（organsatrisks， OARs）勾畫是經(jīng)典的圖像分割問題，AI 在此問題上已有諸多成功應(yīng)用，且主要就基于CNN［24］。Jamie A Dean 等［25］分析了46名患者組成的粘膜表面輪廓圖譜（MSC）。它被應(yīng)用于一個(gè)由10名患者組成的獨(dú)立測試隊(duì)列，由三位不同的臨床醫(yī)生手動(dòng)分割MSC 結(jié)構(gòu)，并由另一名臨床醫(yī)生對(duì)口腔輪廓（OCC）進(jìn)行常規(guī)勾畫。使用骰子相似系數(shù)（DSC)、驗(yàn)證指數(shù)（VI）和豪斯多夫距離（HD）進(jìn)行幾何比較。使用劑量-體積直方圖進(jìn)行劑量學(xué)比較，結(jié)果提示：在DSC 和HD 中，自動(dòng)與手動(dòng)比較之間的中位數(shù)差異很小且不顯著，中位數(shù)VI為0.086，所有劑量水平的自動(dòng)和手動(dòng)MSC 結(jié)構(gòu)之間的最大差異化體積，在測試隊(duì)列中平均為8%，在比較自動(dòng)化MSC 和OCC 結(jié)構(gòu)時(shí)，這種差異達(dá)到了大約28%，此項(xiàng)研究表明MSC 的全自動(dòng)靶區(qū)勾畫適用于放射治療劑量反應(yīng)建模。Cardenas CE等［26］研究選擇了52名口咽癌患者，所有患者均于2006年1月至2010年8月在德克薩斯大學(xué)MD 安德森癌癥中心接受治療，并且之前已經(jīng)繪制了大體腫瘤體積和CTV，其開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)算法，使用深度自動(dòng)編碼器來識(shí)別其機(jī)構(gòu)的醫(yī)生輪廓模式，這些模型使用來自周圍解剖結(jié)構(gòu)的距離圖信息，以及總腫瘤體積作為輸入?yún)?shù)，并進(jìn)行基于體素的分類來識(shí)別屬于高風(fēng)險(xiǎn)CTV 的體素，此外，其開發(fā)了一種基于Dice 相似系數(shù)（DSC）的新型概率閾值選擇函數(shù)，以提高預(yù)測體積的泛化能力?；贒SC 的函數(shù)在內(nèi)部交叉驗(yàn)證循環(huán)期間實(shí)施，預(yù)測的輪廓可以在臨床上實(shí)現(xiàn)，只有很小的變化或沒有變化。目前已有研究通過頭頸部CT 數(shù)據(jù)圖像的人工智分析，較準(zhǔn)確劃分放療危及器官，CNN 在口咽癌的靶區(qū)勾畫中意義重大。

3.惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的診斷

目前認(rèn)為口腔惡性腫瘤可轉(zhuǎn)移頸部淋巴結(jié)，對(duì)其遠(yuǎn)期預(yù)后意義重大。現(xiàn)階段，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移主要依賴術(shù)后淋巴結(jié)病理證實(shí)，術(shù)前很難發(fā)現(xiàn)微小的轉(zhuǎn)移病灶，可將手術(shù)準(zhǔn)備引向誤區(qū)，結(jié)合影像組學(xué)、AI 在術(shù)前提高對(duì)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)判極大程度上提升了口腔科醫(yī)生的臨床預(yù)判。有研究指出，日本科學(xué)家已經(jīng)收集了45例口腔腫瘤患者中127例轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和314例非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的增強(qiáng)CT 影像數(shù)據(jù)。顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率達(dá)到79.9%，非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率達(dá)到77.1%。Halicek等［27］基于CNN 的方法對(duì)鱗狀細(xì)胞癌（SCCa）的淋巴結(jié)正常邊緣與正常口腔組織進(jìn)行分類，曲線下面積（AUC）為0.86，用于患者間驗(yàn)證，準(zhǔn)確度為81%，靈敏度為84%，并且77%的特異性。Seda Camalan等［28］開發(fā)一種CNN 模式，將口腔病理圖像分類為“可疑”和“正?！保⑼ㄟ^生成突出顯示最有可能參與決策的圖像區(qū)域的自動(dòng)熱圖，判斷腫瘤的良惡性，通過使用基于CNN 的臨床預(yù)測因子，對(duì)圖像中的口腔疾病及其早期轉(zhuǎn)移可以在早期準(zhǔn)確診斷，口腔惡性腫瘤淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與患者遠(yuǎn)期預(yù)后息息相關(guān)，在術(shù)前對(duì)患者淋巴轉(zhuǎn)移情況的精準(zhǔn)判斷，將有益于患者術(shù)中級(jí)術(shù)后的治療，術(shù)前檢查對(duì)于位置較深、體積較小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率較低， 在決定手術(shù)方式上可能提供錯(cuò)誤信息。如果能在術(shù)前通過結(jié)合影像組學(xué)及人工智能技術(shù)提高隱匿性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的精準(zhǔn)預(yù)測無疑具有十分重要的意義［29，30］。

4.牙體牙髓病診斷

牙髓病主要是由于牙髓系統(tǒng)的細(xì)菌感染和根尖周的炎癥反應(yīng)引起的，發(fā)病率相對(duì)較高，近年來，隨著CNN 在牙髓病中的應(yīng)用，牙髓病的診治逐步精準(zhǔn)化，Thomas Ekert等［31］研究指出，根據(jù)牙髓病設(shè)計(jì)的CNN 模型的AUC 曲線下面積為0.85 (P=0.04)，敏感性和特異性分別為0.65 和0.87，結(jié)果陽性預(yù)測值為0.49 陰性預(yù)測值為0.93，診斷價(jià)值較高。有學(xué)者研究指出［32］，760 顆下頜第一磨牙CBCT 數(shù)據(jù)，可以通過斷層面預(yù)測遠(yuǎn)端中生根中存在兩個(gè)根，模型預(yù)測遠(yuǎn)端中生根中存在兩個(gè)根，而實(shí)際骨髓解剖后的分析結(jié)果和模型精度為86.9%。Zanella-Calzada［33］分析指出，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)化訓(xùn)練的基礎(chǔ)上建立的另一種齲齒預(yù)測模型，根據(jù)主治醫(yī)生的比較分析，發(fā)現(xiàn)的齲齒被診斷出來，甚至高達(dá)69%。由此可見，CNN 在牙髓病的預(yù)測、診斷及治療中展現(xiàn)出獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。

5.牙周病診斷

牙周?。≒eriodontal disease， PD）是我國最常見、最常見的疾病之一，這種疾病的發(fā)病率更高，這是目前牙齒丟失的主要原因。PD 隨著漸進(jìn)性疾病的進(jìn)展，導(dǎo)致牙齒周圍整個(gè)組織的破壞，包括牙齒周圍的頜骨、牙齦和韌帶，Jae-Hong Lee 等［34］通過CNN 算法對(duì)PD 的診斷及牙齒受損情況進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，結(jié)合預(yù)訓(xùn)練的深度CNN 架構(gòu)和自訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，診斷和預(yù)測的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值均較高，診斷PCT 準(zhǔn)確率其中前磨牙為81.0%，磨牙為76.7%，重癥PCT 預(yù)測的準(zhǔn)確率為82.8%，CNN 相關(guān)牙周病的研究相對(duì)較少，且樣本量相對(duì)局限，尚有待大數(shù)據(jù)的CNN 學(xué)習(xí)模型的建立， 有研究認(rèn)為［35，36］，CNN 在檢測牙周受損牙齒方面表現(xiàn)達(dá)到令人滿意的效果。應(yīng)用更快的CNN幫助檢測牙周受損牙齒，可以節(jié)省評(píng)估時(shí)間，并允許自動(dòng)篩選文檔，從而減少診斷工作量。有分析指出［37］，深度學(xué)習(xí)模式在牙周病的診斷中顯現(xiàn)出獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。

6.展望

現(xiàn)如今，CNN 在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，不僅在口腔良性疾病、口腔腫瘤、牙體牙髓、牙周疾病中實(shí)踐，CNN 還廣泛應(yīng)用于正畸和修復(fù)等學(xué)科?？谇会t(yī)學(xué)作為人類發(fā)展的重要前沿學(xué)科，需要縝密的診斷思維模式、豐富的醫(yī)學(xué)圖像技術(shù)支持，而在科技醫(yī)學(xué)、技術(shù)醫(yī)學(xué)引領(lǐng)的今天，口腔醫(yī)學(xué)向CNN 領(lǐng)域轉(zhuǎn)換的趨勢(shì)勢(shì)在必行。本文列舉的諸多前沿研究結(jié)果提示，基于CNN 的深度學(xué)習(xí)方法相比于其他技術(shù)而言，尤其是醫(yī)療圖像識(shí)別、診斷以及臨床信息分析等優(yōu)勢(shì)顯著，在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用中具有極大的潛能。因?yàn)闄C(jī)器學(xué)習(xí)仍然是一個(gè)年輕的領(lǐng)域，大多數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)算法都是針對(duì)單個(gè)數(shù)據(jù)源的特定功能或數(shù)據(jù)模型進(jìn)行研究，尚未獲得全面和實(shí)用性，包括各種形式的培訓(xùn)，如控制模式、失控模式等。因此，即使擴(kuò)大了臨床標(biāo)本的種類，CNN進(jìn)行臨床診斷的模式也可能有限，同樣，這也是CNN領(lǐng)域研究的終極目標(biāo)。

綜上所述，CNN 在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展，今后仍需要在計(jì)算機(jī)領(lǐng)域和口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開展進(jìn)一步的合作，將臨床問題、臨床思路、臨床方案通過CNN 模式展現(xiàn)出來，并將數(shù)據(jù)合作共享，共同合作，開發(fā)出能達(dá)到臨床應(yīng)用級(jí)別的CNN 系統(tǒng)，優(yōu)化資源配置，以其高效的診治模式解決醫(yī)療資源分布不均等問題，助力人類口腔健康事業(yè)發(fā)展。