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    升清降濁法拮抗糖尿病腎病腎小球硬化的理論探討

    2022-11-30 14:38:55黃予心王亮亮李寶華李鑫洪欽國陳剛毅
    關(guān)鍵詞:升清降濁濁毒水谷

    黃予心,王亮亮,李寶華,李鑫,洪欽國,陳剛毅

    (1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院研究生,廣東廣州 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣東廣州 510405;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東廣州 510405)

    糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN)是糖尿病全身性微血管并發(fā)癥之一,近年來其發(fā)病率逐漸上升,已成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。腎小球硬化是DN進(jìn)展至終末期腎病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2],可導(dǎo)致基底膜結(jié)構(gòu)的改變及蛋白尿排泄的增加,其病情持續(xù)進(jìn)展,難以逆轉(zhuǎn)。腎小球硬化還可導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞或消失,最終引起腎功能下降?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用強(qiáng)化控制血糖及改善代謝措施、使用血管緊張素抑制劑等治療,但未能有效遏制DN的進(jìn)展[3-4]。中藥治療DN可取得一定療效[5]。本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的帶領(lǐng)下,研究DN腎小球硬化的中醫(yī)防治策略,認(rèn)為“清濁相干,濁毒內(nèi)結(jié)”是DN的腎小球硬化發(fā)病的重要病機(jī),“升清降濁”法為治療DN腎小球硬化的大法,現(xiàn)闡析如下。

    1 “清濁相干,濁毒內(nèi)結(jié)”是DN腎小球硬化的重要病機(jī)

    中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,DN由“脾癉”“消渴”傳變而來。中滿內(nèi)熱是“脾癉”“消渴”的核心病機(jī)。《素問·奇病論》曰:“此五氣之溢也,名曰脾癉……此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴”。《靈樞·五變》曰:“五臟皆柔弱者,善病消癉”;“怒則氣上逆,胸中蓄積,血?dú)饽媪?,髖皮充肌,血脈不行,轉(zhuǎn)而為熱,熱則消肌膚,故為消癉”。消渴日久,發(fā)生傳變,影響腎臟,出現(xiàn)小便白濁、水腫等表現(xiàn),其病因多與腎氣虧虛有關(guān)?!妒?jì)總錄》曰:“消渴飲水過多,久則滲漏脂膏,脫耗精液,下流胞中,與水液混濁,隨小便利下膏凝”;“消渴病久,腎氣受傷……氣化失常,開闔不利,水液聚于體內(nèi)而為水腫”。

    現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為DN的病性為本虛標(biāo)實(shí)。本虛表現(xiàn)為脾、腎、肝的臟腑失和[6]。標(biāo)實(shí)除了包含傳統(tǒng)的痰濕、瘀血,還包括“微型癥瘕”“毒損腎絡(luò)”等新的認(rèn)識(shí)。呂仁和教授認(rèn)為消渴日久不愈,或治不得法,耗氣傷陰,痰、郁、熱、瘀互相膠結(jié),積聚于腎之絡(luò)脈,形成“微型癥瘕”[7]。南征教授認(rèn)為素體腎虛,痰、濕、瘀、郁、熱、毒等各種病邪不能及時(shí)化解,一方面可直接損傷經(jīng)脈,另一方面病久則傳化,循經(jīng)入絡(luò),波及腎臟,損傷腎絡(luò),同時(shí)又聚集為患,致痰、瘀、毒等內(nèi)生,形成惡性循環(huán)的病理狀態(tài),促使DN的發(fā)生和進(jìn)展[8]。本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的帶領(lǐng)下,探索DN的中醫(yī)防治策略,認(rèn)為“清濁相干,濁毒內(nèi)結(jié)”是DN進(jìn)展及腎小球硬化發(fā)病的重要病機(jī)。

    中醫(yī)學(xué)中,脾胃與小腸的關(guān)系密切。《素問·靈蘭秘典論》認(rèn)為:“脾胃者,倉廩之官,五味出焉?!∧c者,受盛之官,化物出焉”。水與谷物自口而入,在胃受納、腐熟,初步分解,其后到達(dá)小腸,進(jìn)行分清泌濁?!鹅`樞·陰陽清濁》曰:“諸陰皆清,足太陰獨(dú)受其濁”。經(jīng)過小腸分泌的“清”,也就是水谷精微中清輕的部分,轉(zhuǎn)輸至脾。水谷精微經(jīng)過脾的轉(zhuǎn)輸,運(yùn)輸至五臟六腑,化生氣血,充養(yǎng)四肢百骸。清代熊易的《中風(fēng)論·論治法》曰:“小腸為受盛之地,變腐水谷,而后脾始挹其精微,以生氣血”。脾所化生的氣血,一部分濡養(yǎng)小腸,維持其正常的生理功能。由此可見,只有小腸分清泌濁功能正常,脾才能進(jìn)一步發(fā)揮運(yùn)化的功能;同時(shí),脾的運(yùn)化功能正常,才能濡養(yǎng)小腸,發(fā)揮其“分清泌濁”的生理功能。“脾癉”“消渴”常見中滿內(nèi)熱的病理變化,中滿內(nèi)熱可致小腸“分清泌濁”及“脾主運(yùn)化”功能失司。

    對于小腸“分清泌濁”中“濁”的部分,需從正常途徑排出體外。若“濁”不能及時(shí)排出體外,則形成病理性“濁邪”。目前認(rèn)為,廣義的“濁邪”大致可分為水谷精微代謝失常所形成的病理產(chǎn)物及津液代謝失常所形成的痰飲水濕等病理產(chǎn)物[9]。若小腸所化生之精微物質(zhì)不能及時(shí)轉(zhuǎn)輸,留滯于腸,與新入的水谷相混雜,則小腸清濁不分,形成新的致病因素?!鹅`樞·陰陽清濁》曰:“清濁相干,命曰亂氣”。小腸的“分泌清濁”離不開脾的運(yùn)化功能[10],故在病理情況下,小腸“分清泌濁”功能失調(diào)與“脾主運(yùn)化”功能失?;ブ鸀榕?,惡性循環(huán),是“清濁相干”的源頭。

    “濁邪”不能通過正常途徑排出體外,一部分隨血的化生進(jìn)入血脈,另一部分與內(nèi)熱搏結(jié)轉(zhuǎn)化為膏,積聚于臟腑[11],導(dǎo)致肝、腎等臟腑的損害。而“濁邪”常影響氣血運(yùn)行,引起痰瘀濁毒內(nèi)結(jié)。“濁者其氣澀”(《靈樞·陰陽清濁》),氣澀則致水液不化,聚而成濕,停而為痰;水停則血瘀,痰濁瘀血積久,則聚而為毒?!督饏T要略心典》曰:“毒,邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”。所以濁邪常兼夾血瘀痰凝毒濁。濁毒積聚于腎之絡(luò)脈,形成“微型癥瘕”,這是腎小球硬化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)。

    綜上所述,DN腎小球硬化的病位在小腸、脾、腎,其關(guān)鍵病機(jī)為“清濁不分,濁毒內(nèi)結(jié)”,這也是DN臟腑功能失調(diào)發(fā)展至微型癥瘕形成的病理機(jī)制。

    2 “升清降濁”法治療DN腎小球硬化的組方思路

    根據(jù)以上病機(jī)分析,本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的指導(dǎo)下,治療DN腎小球硬化以升清降濁為法,擬定“升清降濁方”為主方,藥物組成主要包括黃芪、法半夏、陳皮、土茯苓、積雪草、大黃、槐花、蠶砂、薏苡仁、川芎、丹參、益母草、當(dāng)歸等。

    如前所述,“受氣者清”,“清者注陰”(《靈樞·陰陽清濁》)。在水谷代謝中,脾氣最為重要,可接收小腸分泌的“清”,并進(jìn)一步運(yùn)化。治療DN腎小球硬化的主方“升清降濁方”中,以黃芪為君。黃芪味甘性溫,歸脾、肺經(jīng),善于補(bǔ)脾肺氣虛與升舉陽氣,是治療本病的主要藥物?!墩渲槟摇氛J(rèn)為黃芪甘溫純陽,其用有五:“補(bǔ)諸虛不足,一也;益元?dú)?,二也;壯脾胃,三也;去肌熱,四也;排膿止痛,活血生血,?nèi)托陰瘡,為瘡家圣藥,五也”。DN患者清濁相干,久病纏綿,常表現(xiàn)為痰、濕、血、毒濁之證。方中以法半夏、陳皮溫化痰濕,以土茯苓、積雪草降濁解毒,大黃瀉下攻積,解毒祛瘀,共為臣藥。其中法半夏,歸脾、胃、肺經(jīng),具有溫燥之性,與陳皮配伍,能燥濕化痰,從而降痰濁。清代葉天士在《本草經(jīng)解》提出,陳皮“氣溫,味苦辛,無毒。主胸中瘕熱逆氣,利水谷,久服去臭,下氣通神?!倍淋蜍吒?、淡、平,功專解毒?!侗静菡x》云土茯苓“利濕去熱,能入絡(luò),搜剔濕熱之蘊(yùn)毒。其解水銀、輕粉毒者,彼以升提收毒上行,而此以滲利下導(dǎo)為務(wù),故專治楊梅毒瘡,深入百絡(luò),關(guān)節(jié)疼痛,甚至腐爛,又毒火上行,咽喉痛潰,一切惡癥”。積雪草,性味苦寒,可清熱利濕,消腫解毒。大黃,性味苦寒,歸脾、胃、大腸經(jīng),《神農(nóng)本草經(jīng)》云大黃“主下淤血,血閉,寒熱,破癥瘕積聚,留飲,宿食,蕩滌腸胃,推陳致新,通利水道,調(diào)中化食,安和五臟”。土茯苓、積雪草、大黃三者相輔相成,可降毒濁。此外,槐花、蠶砂、薏苡仁健脾利濕,可降濕濁。川芎、丹參、益母草、當(dāng)歸養(yǎng)血活血化瘀,可降血濁,共為佐藥?!侗静萁?jīng)解》認(rèn)為丹參“氣微寒,味苦,無毒。主心腹邪氣,腸鳴幽幽如走水,寒熱積聚,破癥除瘕,止煩滿益氣。”縱觀全方,黃芪氣味俱升,屬陽,大黃、槐花、丹參等氣味俱降,屬陰,可陰陽同調(diào),共助小腸分清泌濁。

    “升清降濁方”通過升舉脾氣,以及重建小腸的“分清泌濁”功能,體現(xiàn)“升清”的治療特色;通過祛痰濁、利濕濁、降毒濁、化血濁,體現(xiàn)“降濁”的治療特色,是中醫(yī)治療原則“升降法”在具體實(shí)踐中的體現(xiàn)。《本草經(jīng)疏·十劑補(bǔ)遺》云:“升降者,治法之大機(jī)也”。

    3 “升清降濁”法的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究

    本研究團(tuán)隊(duì)基于升清降濁法,采用“升清降濁方”的組方中藥制備院內(nèi)制劑“升清降濁膠囊”,該膠囊具有益氣升清、通腑降濁的功效,應(yīng)用于臨床可改善DN、慢性腎衰竭、慢性腎臟病3~5期非透析患者的臨床癥狀及腎功能指標(biāo)。

    本研究團(tuán)隊(duì)的王超等[12]開展“升清降濁膠囊”治療慢性腎臟病3~5期非透析患者的臨床研究。結(jié)果表明,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用升清降濁膠囊治療慢性腎臟疾病3~5期非透析患者12周,治療后患者的疲倦乏力、腰膝痠軟、肢體困重、食少納呆等癥狀有所改善,血清肌酐(SCr)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血紅蛋白(Hb)等較治療前顯著改善(P<0.05);安全性指標(biāo)血清鉀濃度與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此后,本團(tuán)隊(duì)開展“升清降濁膠囊”治療糖尿病腎病Ⅲ~Ⅳ期患者的臨床研究:對照組予以針對糖尿病腎病的西醫(yī)治療,治療組在對照組西醫(yī)治療基礎(chǔ)上口服升清降濁膠囊12周。結(jié)果顯示,治療組總有效率(83.6%)優(yōu)于對照組(67.9%)(P<0.05);治療組和對照組治療后中醫(yī)證候積分均降低,且治療組降低中醫(yī)證候積分的作用優(yōu)于對照組(P<0.05);治療組和對照組治療后的尿素氮(BUN)、SCr水平均較治療前下降,eGFR均較治療前升高,且治療后治療組降低BUN、SCr水平及升高eGFR的作用優(yōu)于對照組(P<0.05)[13]。以上臨床研究提示,體現(xiàn)“升清降濁”法的“升清降濁膠囊”能有效改善慢性腎臟病及DN患者的癥狀,減少DN患者的尿蛋白,延緩血肌酐的上升,升清降濁是治療DN較有前景的方法。

    實(shí)驗(yàn)研究表明,升清降濁膠囊能明顯降低5/6腎切除大鼠的蛋白尿、血肌酐,其機(jī)制與下調(diào)腎臟轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、纖維連接蛋白(FN)、層黏蛋白(LN)的表達(dá),從而延緩腎小球硬化和間質(zhì)纖維化有關(guān)[14];升清降濁膠囊還可通過抑制TGF-β1/Smads通路減輕梗阻性腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化[15],但其拮抗DN腎小球硬化的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

    綜上,目前對于DN腎小球硬化仍缺乏有效的治療手段。本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的指導(dǎo)下,提出DN腎小球硬化的病位在小腸、脾、腎,“清濁相干,濁毒內(nèi)結(jié)”是其重要病機(jī),也是DN臟腑功能失調(diào)發(fā)展至微型癥瘕形成的病理機(jī)制;“升清降濁”法在傳統(tǒng)DN中醫(yī)治則治法的基礎(chǔ)上整體前移,體現(xiàn)出中醫(yī)治療的“治未病”中“既病防變”的特點(diǎn)?!吧褰禎帷狈ㄖ委烡N腎小球硬化在臨床上具有良好療效,可為防治腎小球硬化提供新的思路,其機(jī)制值得深入探討。

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