小細(xì)胞肺癌免疫治療的臨床研究進(jìn)展

陳天才

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，廣西 南寧 530100）

0 引言

依照肺癌病理類型可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）[1]，其中SCLC占比為15%～20%，其倍增時(shí)間短、增殖比率高及較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，大約70%的SCLC患者診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，SCLC對(duì)化療和放療都高度敏感，不過即使給予治療，5年生存率不足2%[2]。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療成為一線治療ES-SCLC的新標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。

1 ICIs治療的基本原理

研究發(fā)現(xiàn)，可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能來抑制腫瘤，T細(xì)胞上有多種受體可以作為免疫治療的靶點(diǎn)，作用于激活型受體，T細(xì)胞產(chǎn)生免疫功能，但是抑制型受體被激活后，T細(xì)胞的功能就會(huì)下降，殺傷腫瘤細(xì)胞的功能下降[5]。在T細(xì)胞表面，一些其他因子如PD-1也慢慢活躍，到細(xì)胞表面，另外，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中會(huì)表達(dá)另一種分子PD-L1，這些因子作用于T細(xì)胞的負(fù)性因子，使其失去識(shí)別腫瘤細(xì)胞的功能，免疫功能不能發(fā)揮作用[6-7]。

2 SCLC免疫治療臨床研究進(jìn)展

2.1 一線治療

一線治療中，SCLC因其對(duì)化學(xué)療法的敏感性可導(dǎo)致治療期間大量腫瘤細(xì)胞死亡和新抗原釋放，理論上，ICI與化療聯(lián)合可成為一種有效的治療方法[8]。目前有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)用于廣泛期SCLC的研究。2018年，IMPower133試驗(yàn)在廣泛期SCLC患者中評(píng)估了阿替利珠單抗（Atezolizumab）加化療的療效，研究共403例患者，其中201例為化療聯(lián)合阿替利珠單抗組，202例為化療聯(lián)合安慰劑組，隨訪中位時(shí)間為23個(gè)月時(shí)，阿替利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為12.3個(gè)月和10.3個(gè)月（HR 0.76，95%CI 0.60～0.95），阿替利珠單抗組的中位PFS也更長（5.2個(gè)月vs 4.3個(gè)月；疾病進(jìn)展或死亡的HR 0.77，95%CI 0.62～0.96），兩組任何級(jí)別毒性的發(fā)生率相近，≥3級(jí)毒性的發(fā)生率均為58%。PD-L1免疫組化或基于血液（循環(huán)腫瘤DNA）的腫瘤突變負(fù)擔(dān)均不是有預(yù)測(cè)意義的生物標(biāo)志物。

其他聯(lián)合方案，KEYNOTE604是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入453例初治ES-SCLC患者，在4個(gè)周期的鉑類-依托泊苷基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）并繼續(xù)使用此單抗治療最多35個(gè)周期，結(jié)果改善了PFS（12個(gè)月PFS：帕博利珠單抗+化療組13.6%vs安慰劑+化療組3.1%；HR 0.75，95%CI 0.61～0.91），雖然帕博利珠單抗+化療提高了OS，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義界值（24個(gè)月OS 23%vs11%；HR 0.80，95%CI 0.64～0.98）。帕博利珠單抗+化療組與安慰劑+化療組相比，任何原因所致3～4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為75%和77%，5級(jí)不良事件發(fā)生率分別為6.3%和5.4%[9]。該研究表明，在鉑類-依托泊苷基礎(chǔ)上加用抗PD-L1抗體帕博利珠單抗能改善PFS，但沒有改善OS。

2.2 維持治療

依托泊苷+鉑類一線化療后，序貫PD-1/PD-L1抑制劑單藥維持治療稱為免疫維持治療，目前有兩項(xiàng)臨床研究。一項(xiàng)小樣本、單臂的探索性研究（NCT 02359019）評(píng)估了Pembrolizumab在SCLC維持治療中的作用，該研究納入了45例經(jīng)4～6個(gè)周期化療（含鉑藥物和依托泊苷）后無疾病進(jìn)展的患者，在化療結(jié)束后的8周內(nèi)給予維持使用Pembrolizumab，結(jié)果顯示，患者的中位PFS和OS分別為1.4個(gè)月和9.6個(gè)月，1年P(guān)FS率和OS率分別為13%和37%[10]。因此Pembrolizumab進(jìn)行維持治療不能改善患者預(yù)后。

2.3 二線及以上治療

拓?fù)涮婵凳荢CLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，ORR為24%，mPFS為3.9個(gè)月，mOS為5.8個(gè)月，療效有限，因此寄希望于免疫治療能夠改善SCLC二線治療的窘境[11]。但遺憾的是，目前無PD-1/PD-L1抑制劑在二線免疫治療適應(yīng)證的相關(guān)推薦。CheckMate331是一項(xiàng)探索Nivolumab單藥與化療在ES-SCLC二線治療的療效的Ⅲ期研究，該研究共納入569例一線含鉑化療后復(fù)發(fā)且PS評(píng)分0～1分的患者，其OS在兩組之間是陰性結(jié)果（7.5個(gè)月vs8.4個(gè)月，HR 0.86，P=0.11），PFS在Nivolumab組甚至更差（1.4個(gè)月vs3.8個(gè)月；HR 1.41）[12]。由于獲益有限，及后續(xù)臨床研究中失利，F(xiàn)DA撤銷納武利尤單抗、帕博利珠單抗用于SCLC三線治療適應(yīng)癥，目前僅CSCO指南作為Ⅱ級(jí)推薦。

3 預(yù)測(cè)標(biāo)志物

在NSCLC中，PD-L1表達(dá)被認(rèn)為是對(duì)ICIs反應(yīng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物之一，但在SCLC中尚不確定。且研究表明，與NSCLC相比，PD-L1在SCLC中的表達(dá)要低很多，占18%～32%[13-14]。2019年IMpower133對(duì)于PD-L1亞組人群的OS進(jìn)行了更新，此次研究中涉及137例患者進(jìn)行免疫組化PD-L1（SP263抗體）檢測(cè)，結(jié)果顯示，129例腫瘤細(xì)胞（TC）PD-L1表達(dá)<1%，68例免疫細(xì)胞（IC）PD-L1表達(dá)<1%，研究資料表明，TC或ICPD-L1表達(dá)<1%和≥1%的患者中，Atezolizumab組和安慰劑組患者的中位OS分別為10.2、8.3個(gè)月和9.7、10.6個(gè)月；TC或ICPD-L1表達(dá)<5%和≥5%患者中，兩組的中位OS分別為9.2、8.9個(gè)月和21.6、9.2個(gè)月[15]。該研究結(jié)果表明，不管PD-L1出現(xiàn)何種表達(dá)，患者均能從中受益且PD-L1表達(dá)與療效之間關(guān)聯(lián)性較小。同樣，相關(guān)研究也得出了類似的結(jié)論，277例可評(píng)估樣本PD-L1表達(dá)均較低，將PD-L1表達(dá)作為連續(xù)變量分析時(shí)，不會(huì)對(duì)OS產(chǎn)生影響，PFS和ORR同樣如此。所以，兩個(gè)Ⅲ期研究結(jié)果表明，PD-L1表達(dá)不能預(yù)測(cè)ES-SCLC一線免疫聯(lián)合化療的療效。

4 總結(jié)和展望

如何進(jìn)一步提高ES-SCLC免疫治療療效以及療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物和優(yōu)勢(shì)人群的篩選，仍然是SCLC免疫治療領(lǐng)域亟待解決的問題。相信隨著對(duì)SCLC免疫微環(huán)境分子特征和機(jī)體免疫系統(tǒng)復(fù)雜的作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，將為SCLC的治療提供更多有效的方案。