普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療纖維肌痛療效和安全性研究*

張措毛吉 肖 紅

（四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科，成都 610000）

纖維肌痛 (fibromyalgia, FM) 是一種以慢性廣泛的肌肉骨骼疼痛為特征的綜合征。與男性相比，F(xiàn)M在女性中更為常見(jiàn)，在美國(guó)和其他國(guó)家的患病率為2%～3%，并隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[1,2]。除了廣泛的疼痛外，還伴有肌肉僵硬、關(guān)節(jié)僵硬、失眠、疲勞、情緒障礙、認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁、特定部位痛覺(jué)過(guò)敏和心身癥狀等多種臨床癥狀[3,4]，致使病人生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[5]。目前FM 治療方法包括藥物療法、運(yùn)動(dòng)療法、物理療法和心理治療等[6～10]。在現(xiàn)有的治療方法中，抗驚厥藥物普瑞巴林和抗抑郁藥度洛西汀是FM 病人最廣泛使用的處方藥物，也是近年來(lái)唯一被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA) 等多國(guó)批準(zhǔn)用于治療纖維肌痛的兩種藥物。然而，多個(gè)試驗(yàn)匯集的證據(jù)顯示：上述兩種藥物作為單一療法時(shí)，大多數(shù)病人只能部分獲益，因?yàn)樵谳^高的藥物劑量下，藥物療效并不完全，并且病人無(wú)法忍受藥物的不良反應(yīng)[6,8]。因此，在臨床實(shí)踐中，大多數(shù)病人同時(shí)接受多種藥物聯(lián)合治療纖維肌痛，以解決單一藥物的局限性[2,11～13]。但兩種藥物聯(lián)合治療的安全性及有效性仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支撐。因此，為了明確聯(lián)合用藥治療FM 安全有效，本研究采用多個(gè)量表多維度回顧性分析普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療FM 對(duì)疼痛和睡眠的改善，同時(shí)評(píng)估兩種藥物聯(lián)用時(shí)對(duì)FM 的總體影響和生活質(zhì)量的改善情況，以及不良事件的發(fā)生率。

方 法

1.一般資料

本研究通過(guò)四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審核 [2022 年審(630)號(hào)]，收集2019 年7 月至2020 年7 月四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科門(mén)診就診的纖維肌痛病人。其中男性8 例，女性25 例，年齡27～65 歲，平均年齡 (43±11) 歲，平均病程(6±5) 年。所有病人在進(jìn)入研究之前均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在20～75 歲之間；②所有病人均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2016 年修訂的2010/2011版FM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14,15]；③疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS) 評(píng)分 ≥4 的病人。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心肺及肝腎功能不全；②既往存在精神疾病、阿片類(lèi)藥物濫用史；③可能存在試驗(yàn)相關(guān)藥物過(guò)敏；④認(rèn)知功能明顯減退的病人。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納；②因病情變化或其他原因需停止治療；③依從性差或失訪；④治療中病人自行退出或發(fā)生不良事件而不宜繼續(xù)參加的病人。

排除4 例病人，其中2 例病人因疫情未及時(shí)購(gòu)得藥物繼續(xù)治療，另外2 例病人不能取得知情同意，治療期間未按實(shí)驗(yàn)方案完成者2 例，共納入有效研究病例33 例。

2.治療方法

根據(jù)病人年齡及體重，所有病人均接受口服普瑞巴林75～150 mg，每日2 次；聯(lián)合度洛西汀30～60 mg，每日1 次的治療方案，所有病人在接受研究治療期間，具體治療方案由臨床醫(yī)師決定，如若病人疼痛評(píng)分為中重度以上，則由臨床醫(yī)師決定是否給予補(bǔ)救措施。

3.觀察指標(biāo)與療效評(píng)定

初次就診時(shí)收集病人的基線特征，包括病人性別、年齡、體重、病程等（見(jiàn)表1）；通過(guò)評(píng)估彌漫疼痛指數(shù) (widespread pain index, WPI) 評(píng)分、癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分 (symptom severity score, SSS)。明確FM 診斷后收集病人以下數(shù)據(jù)：簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表(brief pain inventory average pain score, BPI) 評(píng)分、纖維肌痛影響量表 (fibromyalgia impact questionnaire,FIQ) 評(píng)分、匹茲堡睡眠指數(shù)量表 (Pittsburg sleep quality index, PSQI) 評(píng)分。

表1 病人的基線特征

有效性評(píng)估：通過(guò)收集病人服藥后3 個(gè)月末、6 個(gè)月末的數(shù)據(jù)資料評(píng)估治療前后病人疼痛及睡眠的改善程度，記錄隨訪時(shí)WPI 評(píng)分、SSS 評(píng)分、BPI 評(píng)分、FIQ 評(píng)分及PSQI 評(píng)分（見(jiàn)表2）。

安全性評(píng)估：評(píng)估聯(lián)合使用普瑞巴林及度洛西汀相關(guān)的不良事件，包括超敏反應(yīng)、胃腸道疾病、頭暈及嗜睡等。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)（數(shù)據(jù)全呈正態(tài)分布時(shí)）或 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)（數(shù)據(jù)不全呈正態(tài)分布時(shí)）。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 治療前后療效分析

33 例經(jīng)普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療的FM 病人，與治療前相比，除治療后6 個(gè)月末BPI 評(píng)分中疼痛最重時(shí)評(píng)分、實(shí)時(shí)疼痛情況評(píng)分外，治療后3個(gè)月末及治療后6 個(gè)月末的其余評(píng)分均顯著降低(P ＜ 0.05)。相比治療后3 個(gè)月末，治療后6 個(gè)月末的所有評(píng)分均顯著降低（P ＜ 0.05，見(jiàn)表2）。其中有15 例 (45.5%)病人在治療后6 個(gè)月末時(shí)普瑞巴林的劑量由之前的每日150 mg 減至每日75 mg，度洛西汀的劑量由之前的每日60 mg 減至每日30 mg，實(shí)現(xiàn)藥物劑量的減量。

表2 接受普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療的FM 病人治療前與治療后3、6 個(gè)月末的療效比較

2. 不良事件的發(fā)生率

33 例病人治療過(guò)程中均無(wú)嚴(yán)重不良事件、超敏反應(yīng)發(fā)生。隨訪期間共有4 例 (12.1%)發(fā)生了不良事件，2 例報(bào)告為嗜睡，另外2 例服用藥物后出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng)，但無(wú)嚴(yán)重胃腸道疾病發(fā)生。

討 論

FM 的病因和病理生理學(xué)尚不明確，因而針對(duì)發(fā)病機(jī)制的導(dǎo)向性治療難以實(shí)施，盡管目前FM 的治療方法有很多種，包括藥物治療和非藥物治療的綜合治療方案。運(yùn)動(dòng)是目前最主要、最常用的非藥物治療[16～18]，有助于緩解疼痛并改善睡眠[19,20]，多部FM 管理指南均推薦FM 病人應(yīng)盡早明確診斷，確診后立即開(kāi)始運(yùn)動(dòng)治療。然而FM 病人往往依從性差，部分FM 病人在剛開(kāi)始運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)暫時(shí)性的疼痛、疲勞加重，以及慢性肌骨損傷[21]等導(dǎo)致難以堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，尤其是國(guó)內(nèi)病人對(duì)運(yùn)動(dòng)治療接受度和依從性較差，而更傾向于接受藥物治療。藥物治療方面，抗驚厥藥物普瑞巴林和抗抑郁藥度洛西汀是FM 病人最廣泛使用的處方藥物。多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果顯示，上述兩種藥物單獨(dú)使用時(shí)，大多數(shù)病人只能獲得部分改善；要進(jìn)一步提升治療效果，需增加單藥使用劑量，即便如此，藥物療效也并不完全，且病人可能出現(xiàn)無(wú)法忍受的藥物不良反應(yīng)[6,8]。因此，在臨床實(shí)踐中，更傾向于探索同時(shí)接受多種藥物聯(lián)合治療，以解決單一用藥的局限性[2,11～13]?；仡櫖F(xiàn)有研究結(jié)果，普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療FM 的安全性及有效性仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支撐。故本研究旨在探索FM 病人接受普瑞巴林聯(lián)合度洛治療的有效性和安全性。

度洛西汀是一種5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑，而普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸 (GABA) 類(lèi)似物，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電壓門(mén)控鈣通道相互作用，兩者可通過(guò)提高疼痛下行抑制系統(tǒng)的活性以及降低疼痛上行傳導(dǎo)系統(tǒng)的興奮性，協(xié)同降低中樞敏化，來(lái)緩解FM 的癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥治療后3 個(gè)月末及6 個(gè)月末，與治療前相比：病人WPI 評(píng)分、SSS 評(píng)分、BPI 疼痛評(píng)分、FIQ 評(píng)分及PSQI 評(píng)分均顯著降低，說(shuō)明普瑞巴林每日75～150 mg 聯(lián)合度洛西汀每日30～60 mg 對(duì)治療FM 病人的軀體性癥狀、精神性癥狀、生活質(zhì)量、疼痛及睡眠障礙有良好改善；進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)，治療后6 個(gè)月末與治療后3 個(gè)月末相比，病人WPI 評(píng)分、SSS 評(píng)分、BPI 疼痛評(píng)分、FIQ 評(píng)分及PSQI 評(píng)分也均進(jìn)一步降低，據(jù)此推測(cè)普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀長(zhǎng)期治療FM 具有良好的協(xié)同作用且療效明顯，值得臨床推廣使用。同時(shí)通過(guò)電話隨訪發(fā)現(xiàn)部分病人在治療后6 個(gè)月末時(shí)普瑞巴林的劑量由之前的每日150 mg 減至每日75 mg，度洛西汀的劑量由之前的每日60 mg 減至每日30 mg，實(shí)現(xiàn)藥物劑量的減量，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[22]。本研究證實(shí)了聯(lián)合治療在整體疼痛緩解（BPI 疼痛評(píng)分）、生活質(zhì)量的提升（FIQ 纖維肌痛影響問(wèn)卷）以及睡眠的改善（PSQI 睡眠指數(shù)評(píng)分）均有明顯效果。BPI 疼痛評(píng)分的比較中，治療前與治療后6 個(gè)月末在24 小時(shí)內(nèi)疼痛最重評(píng)分以及實(shí)時(shí)疼痛程度評(píng)分的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮部分病人在治療期間可能隨治療療程增加而出現(xiàn)的耐藥性[22]，或者需要更長(zhǎng)的藥物時(shí)間達(dá)到最明顯的疼痛緩解，這需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察來(lái)確定。

本研究隨訪期間共有4 例 (12.1%) 發(fā)生了不良事件，2 例發(fā)生嗜睡，另外2 例出現(xiàn)頭暈、惡心的不良反應(yīng)，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[23]。不論服用度洛西汀，還是服用普瑞巴林，兩者均會(huì)使病人出現(xiàn)頭暈和嗜睡，而部分病人服用度洛西汀后會(huì)出現(xiàn)反胃、惡心甚至嘔吐等不良反應(yīng)。盡管單一藥物治療FM 的局限性已得到廣泛認(rèn)可，但對(duì)于僅使用一種藥物獲得部分療效的病人，其最佳治療方法仍不清楚。因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物聯(lián)合治療FM 的安全性和有效性還沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的評(píng)估。而本研究的結(jié)果表明，普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀可以安全改善FM 的預(yù)后，包括疼痛緩解、睡眠改善和整體生活質(zhì)量。聯(lián)用藥物治療雖無(wú)嚴(yán)重不良事件、超敏反應(yīng)、胃腸道疾病的發(fā)生，但仍有少部分病人出現(xiàn)頭暈、惡心、嗜睡等不適，而FM 病人本身容易因軀體不適出現(xiàn)焦慮、緊張等，故在臨床治療中應(yīng)根據(jù)病人個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)體化診療及用藥，而不是盲目地將兩種藥物聯(lián)用。

本研究存在的局限性：本研究引入WPI、SSS、BPI、FIQ 及PSQI 睡眠指數(shù)評(píng)分旨在探討這些量表在FM 診斷及觀察中的應(yīng)用，但發(fā)現(xiàn)由于一些量表專為精神科設(shè)計(jì)，以精神癥狀因子為側(cè)重，故用于FM 難免出現(xiàn)偏差，特別是PSQI 量表，即使臨床上FM 病人癥狀已明顯改善，但量表評(píng)分無(wú)法全面體現(xiàn)出來(lái)，這與PSQI 量表對(duì)軀體性設(shè)計(jì)因子不足有關(guān)。但從本研究關(guān)于睡眠改善的結(jié)果來(lái)看，PSQI 量表評(píng)分有較高的信度。而WPI、SSS、BPI及FIQ 量表反應(yīng)癥狀豐富全面，評(píng)估FM 癥狀準(zhǔn)確，從本研究看與疼痛和生活質(zhì)量改善的一致性好，有較高的效度與信度。其次，本研究是一項(xiàng)單中心研究，部分評(píng)估指標(biāo)為回顧性所得，存在一定選擇及記憶偏倚，且病人樣本數(shù)量較少、對(duì)照分組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)難以實(shí)現(xiàn)，可能對(duì)分析結(jié)果存在影響。因此對(duì)于普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀在中國(guó)人群使用的長(zhǎng)期有效性和安全性還需更高質(zhì)量的前瞻性、大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究和探索。

綜上所述，普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀在治療FM的研究中，表現(xiàn)出良好的安全性和有效性，病人的疼痛及睡眠情況得到明顯的改善，提示其為FM 藥物治療的一個(gè)有效方案，值得進(jìn)一步的多中心大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。