肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤病的臨床特征及診治進(jìn)展

胡 慧，謝軍平

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南昌 330006)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種肺小動(dòng)脈重塑導(dǎo)致肺血管阻力增加、右心衰竭而死亡的疾病[1]。2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/呼吸學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology/Respiratory Society，ESC/ERS)指南將肺高壓(pulmonary hypertension，PH)分為5類：1)PAH；2)左心疾病相關(guān)的PH；3)肺疾病和/或缺氧相關(guān)的PAH；4)慢性血栓栓塞性及其他肺動(dòng)脈阻塞疾??；5)機(jī)制不明和/或多因素所致PAH。其中PAH又進(jìn)一步分為特發(fā)性、遺傳性、藥物/毒物性、新生兒持續(xù)性、疾病相關(guān)性(如結(jié)締組織病、艾滋病感染、門脈高壓、先天性心臟病、血吸蟲病等)。

肺毛細(xì)血管瘤病(pulmonary angiomatosis,PCH)是一種罕見(jiàn)的肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)(<100例報(bào)道)，其與PCH被認(rèn)為是同一疾病的不同表現(xiàn)，因此一同被歸屬于PCH[2]。本文對(duì)PVOD/PCH的流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素、臨床特征、輔助診斷及治療進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

PVOD/PCH是一種較為罕見(jiàn)的肺動(dòng)脈高壓，西方國(guó)家普通人群中的發(fā)病率為0.1～0.2百萬(wàn)人/年[3]。由于PVOD/PCH確診的方法非常有限，無(wú)法反映該疾病的真實(shí)發(fā)病率。PVOD/PCH在各個(gè)年齡階段均有發(fā)現(xiàn)，包括兒童[4]。

目前，PVOD/PCH的具體病因尚不清楚?，F(xiàn)有的資料[5]顯示，該病的發(fā)生具有特發(fā)性、可遺傳(如EIF2AK4基因雙等位基因功能缺失突變)、藥物和毒素誘導(dǎo)(烷基化劑、有機(jī)溶劑等)、結(jié)締組織疾病(特別是系統(tǒng)性硬化)相關(guān)性。隨著基因檢測(cè)技術(shù)在臨床上的開展，關(guān)于PVOD/PCH病因?qū)W的研究也逐漸增加。近期ZENG等[6]報(bào)道1例攜帶新型真核生物轉(zhuǎn)錄起始因子EIF2AK4突變的PVOD/PCH患者，該患者病情進(jìn)展迅速，提示EIF2AK4是驅(qū)動(dòng)PVOD/PCH發(fā)展的主要易感因子。三氯乙烯是一種具有毒性的有機(jī)溶劑，一直被認(rèn)為與PVOD/PCH的發(fā)病有關(guān)。GUIGNABERT等[7]研究顯示三氯乙烯毒性可能涉及幾種機(jī)制，包括內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、血清素途徑的激活以及炎癥和自身免疫的激活。這些機(jī)制在肺動(dòng)脈高壓中也被報(bào)道過(guò)，加強(qiáng)了溶劑暴露和肺血管疾病之間的潛在聯(lián)系。CALIEZ等[8]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了三氯乙烯可改變內(nèi)皮屏障的完整性，并表明它是通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白內(nèi)化作用實(shí)現(xiàn)的，該機(jī)制可能在PVOD/PCH的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。也有學(xué)者[9]認(rèn)為放射治療是PVOD/PCH的另一個(gè)危險(xiǎn)因素，但目前證據(jù)水平較低。

2 臨床特征

PVOD/PCH和PAH具有共同的臨床表現(xiàn)，其特征是在疾病終末期潛伏出現(xiàn)疲勞和呼吸困難，最終進(jìn)展為右心衰竭癥狀。與PAH相似的是，由于PVOD/PCH診斷的延遲，大多數(shù)患者在最終得到確診時(shí)已達(dá)到紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)的功能三級(jí)或四級(jí)[10]。典型PVOD/PCH的心臟聽(tīng)診特征包括:第二心音的肺動(dòng)脈音成分明顯，三尖瓣反流的全收縮期雜音或肺動(dòng)脈瓣反流的舒張期雜音，以及右心室附加的第三或第四音[11]，其他特征包括頸靜脈擴(kuò)張、肝腫大、腹水和外周水腫等[12]。

3 輔助診斷

3.1 胸部影像學(xué)檢查

X線檢查診斷PVOD/PCH的價(jià)值非常有限，除顯示典型的肺動(dòng)脈高壓癥狀(肺動(dòng)脈/肺動(dòng)脈干擴(kuò)張和右切面常見(jiàn)的心臟肥大)外，僅能顯示Kerley B線和外周間質(zhì)增厚。但是CT尤其是對(duì)肺實(shí)質(zhì)的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)，被認(rèn)為是診斷PVOD/PCH的一種重要的非侵入性的輔助檢查方式[13]。PVOD/PCH典型的HRCT表現(xiàn)有毛玻璃樣影、肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大、小葉間隔增厚。MINEO等[14]回顧性分析96例PVOD患者的CT圖像，并評(píng)估了HRCT中毛玻璃樣影、小葉間隔增厚和縱隔淋巴結(jié)腫大三大特征性影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)PVOD/PCH的診斷價(jià)值，依據(jù)HRCT的表現(xiàn)診斷PVOD/PCH可疑的有29例，非PVOD/PCH可疑的有67例，最終有22例經(jīng)組織學(xué)或遺傳學(xué)確診為PVOD/PCH，其余74例為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。由此得出CT掃描顯示出95.5%的敏感性、89%的特異性、72.5%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和98.5%的陰性預(yù)測(cè)值，在診斷PVOD/PCH方面的準(zhǔn)確性為90.5%，進(jìn)一步證實(shí)CT在診斷PVOD/PCH特別是疾病早期階段不可獲取的地位。

3.2 心電圖

典型心電圖表現(xiàn)為電軸右偏、右心房擴(kuò)大和右心室肥厚征象，合并左心疾病時(shí)表現(xiàn)為雙心房增大征象。

3.3 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖是臨床上最常用來(lái)測(cè)量肺動(dòng)脈壓力的無(wú)創(chuàng)輔助檢查,具有很好的重復(fù)性。PVOD/PCH患者超聲心動(dòng)圖檢查提示存在柱前肺動(dòng)脈高壓，三尖瓣反流速度加快，伴有或不伴有右側(cè)室功能障礙，并未表現(xiàn)出明顯特異性。但是超聲心動(dòng)圖有助于排除肺水腫原因的左側(cè)心臟病[6]。

3.4 肺通氣灌注顯像

有部分PAH和PVOD/PCH患者可出現(xiàn)小的外周肺野節(jié)段性灌注缺失，但陽(yáng)性結(jié)果不具特異性，需結(jié)合其他臨床征象和影像學(xué)檢查進(jìn)一步明確診斷[15]。

3.5 心導(dǎo)管檢查

心導(dǎo)管檢查可以準(zhǔn)確了解可疑肺高壓患者的病因和病情嚴(yán)重程度。在評(píng)估肺高壓時(shí)，心導(dǎo)管起核心作用。右心導(dǎo)管檢查的主要目的包括，檢查右心和肺動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)情況，排除心內(nèi)分流、異常引流和其他嚴(yán)重的左心疾病，以幫助查找肺高壓的原因，并可測(cè)試對(duì)治療藥物的反應(yīng)性(即急性血管反應(yīng)試驗(yàn))[16]。肺動(dòng)脈高壓患者行右心導(dǎo)管檢查首選右心漂浮導(dǎo)管檢查。右心漂浮導(dǎo)管可測(cè)量肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary arterial wedge pressure，PAWP),并配合相應(yīng)功能組件進(jìn)行熱稀釋法心輸出量測(cè)定。當(dāng)右心漂浮導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery，mPAP)≥25 mmHg,同時(shí)肺小動(dòng)脈楔壓(PAWP)≤15mmHg，即可診斷為PAH[2]。

3.6 肺功能檢查、血?dú)夥治龊? min步行測(cè)試

MONTANI等[10]分析24例經(jīng)組織學(xué)確診的病例,發(fā)現(xiàn)在PVOD/PCH和PAH患者中，肺功能檢查指標(biāo)第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC%和肺總量(total lung capacity，TLC)及血?dú)夥治鲋笜?biāo)動(dòng)脈血二氧化碳分壓(pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2)沒(méi)有觀察到明顯顯著差異。相反,與PAH患者相比，PVOD/PCH患者的肺一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)、比彌散量和動(dòng)脈血氧飽和度顯著降低。PVOD/PCH和大多數(shù)PAH患者的6 min步行距離基線相似，但在6 min步行試驗(yàn)中PVOD/PCH的最低血氧飽和度顯著降低。

3.7 肺活檢

2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓診療指南聲明，肺活檢仍是確診PVOD/PCH的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。但肺穿刺活檢和外科肺活檢等操作風(fēng)險(xiǎn)較高，所以目前大多數(shù)病例并不推薦行肺活檢。因此多數(shù)病例是通過(guò)尸檢或肺移植后確診的。

非插管和單門電視胸腔鏡手術(shù)是電視胸腔鏡手術(shù)技術(shù)的新發(fā)展。最近LIU等[17]結(jié)合這兩種技術(shù)，為PVOD/PCH肺活檢創(chuàng)造了一種新方法。這項(xiàng)新型的肺活檢方式被用于臨床，且有3例患者通過(guò)該方式確診為PVOD/PCH。其中1例患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，其他2例患者沒(méi)有出現(xiàn)并發(fā)癥。這提示無(wú)管單孔電視胸腔鏡手術(shù)肺活檢是一種安全、有效、可行的技術(shù)，可用于PVOD/PCH的確診。但此研究中樣本量較少，需要后期更多的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)該檢查方式的安全性。

3.8 基因檢測(cè)

家族性PVOD/PCH病例的報(bào)道，提示遺傳因素可能是該病的病因?qū)W。近年來(lái)，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的興起，EIF2AK4基因(編碼真核翻譯起始因子2激酶4)的突變被確定為PVOD/PCH的遺傳易感性原因[18]。BEST等[19]使用全外顯子組測(cè)序在家族性PVOD/PCH以及2例無(wú)PVOD/PCH家族史的患者中也發(fā)現(xiàn)了EIF2AK4的致病突變，并證實(shí)了由雙等位基因EIF2AK4突變引起的家族性PCH/PVOD患者間存在常染色體隱性遺傳模式[20]。在多數(shù)確診或疑似PCH/PVOD的患者中，EIF2AK4雙等位基因突變攜帶者在確診時(shí)比非攜帶者更年輕(中位年齡26歲比60歲)，且與以男性為主的非EIF2AK4突變攜帶者相比，性別比例為1:1[21]。

到目前為止，PVOD/PCH在雙等位基因EIF2AK4突變攜帶患者中的外顯率很高。但確切的外顯率仍有待確定。因此，必須告知患者兄弟姐妹存在患PVOD/PCH的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

4 治療

4.1 靶向治療

目前用于治療PAH的靶向藥物包括：內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦/安立生坦等)、5型磷酸二酯酶抑制劑(西地那非/他達(dá)那非等)、鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑(利奧西呱)、前列環(huán)素類藥物(依前列醇/曲前列尼爾等)[15]。這些PAH靶向藥物已被證明可以改善肺動(dòng)脈高壓患者的呼吸困難、運(yùn)動(dòng)能力和肺血流動(dòng)力學(xué)，并且這些藥物在過(guò)去20年改善了肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后[23]。

但包括PAH靶向藥物在內(nèi)的血管擴(kuò)張藥用于PVOD/PCH的有效性和安全性目前尚不清楚。PVOD/PCH患者靶向治療后，會(huì)引起肺水腫，甚至是致命性的肺水腫[24]。但也有一些報(bào)道表明這些藥物對(duì)PVOD/PCH有療效。在2019年LUO等[25]回顧性分析5例經(jīng)遺傳或組織學(xué)確診的PVOD/PCH病例。他們對(duì)PAH靶向藥物反應(yīng)良好，沒(méi)有出現(xiàn)肺水腫。研究者認(rèn)為謹(jǐn)慎應(yīng)用靶向藥物治療PVOD/PCH可以安全有效地改善或穩(wěn)定部分無(wú)肺水腫患者的血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力，并使患者獲得更長(zhǎng)的預(yù)期壽命。

4.2 肺移植

PVOD/PCH預(yù)后較其他形式的PAH差，因此建議一旦懷疑是PVOD/PCH的患者，需盡快考慮肺移植作為唯一的治療方法[2]。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道了49例等待肺移植的PVOD/PCH患者的疾病進(jìn)展。與PAH患者相比，PVOD/PCH患者更可能在等待肺移植的過(guò)程中，因病情迅速進(jìn)展死亡[26]。因此，建議盡早轉(zhuǎn)診進(jìn)行移植評(píng)估。現(xiàn)肺移植的方式也較多。單肺、雙肺移植以及心肺移植目前均已被應(yīng)用于臨床。目前關(guān)于PVOD/PCH患者肺移植術(shù)后的研究較少。CHAMBERS等[27]認(rèn)為肺移植術(shù)后1年，雙側(cè)肺移植比單側(cè)肺移植患者有更好的存活率，并且這種差異在之后的14年隨訪中有所增加。而有關(guān)肺移植術(shù)后復(fù)發(fā)病例的報(bào)道更是罕見(jiàn)。IZBICKI等[28]在2005年報(bào)道1例心肺移植術(shù)后復(fù)發(fā)的病例。這是目前報(bào)道的唯一的復(fù)發(fā)案例，警示臨床醫(yī)生該罕見(jiàn)病存在復(fù)發(fā)的可能。

5 總結(jié)和展望

PVOD/PCH是較為罕見(jiàn)的一種肺動(dòng)脈高壓疾病，盡管PVOD/PCH與特發(fā)性PAH具有相似的臨床特征，但在治療過(guò)程中PVOD/PCH進(jìn)展更快，預(yù)后也更差，1年死亡率為72%[6]。近年隨著基因檢測(cè)技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，對(duì)PVOD/PCH的遺傳學(xué)有了較好的認(rèn)識(shí)，這使得PVOD/PCH患者可以更早得到確診。對(duì)于PVOD/PCH患者，目前為止沒(méi)有任何藥物治療被證明是有效的，肺移植仍是符合移植條件的首選的治療方法。隨著化療誘導(dǎo)的動(dòng)物模型的建立，動(dòng)物模型將為進(jìn)一步了解PVOD/PCH的分子機(jī)制和探索新的治療靶點(diǎn)提供機(jī)會(huì)。