阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

黎曉東

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，南寧，530000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是指患者夜間睡眠過(guò)程中(7 h睡眠時(shí)間)會(huì)出現(xiàn)超過(guò)30次的持續(xù)時(shí)間≥10 s的呼吸暫?；蛘咚吆粑鼤和?低通氣指數(shù)(AHI)≥5，65歲以上人群AHI≥10的疾病[1]。OSAHS是臨床上常見(jiàn)疾病，其嚴(yán)重影響患者日常生命質(zhì)量，加重其家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。大量臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查顯示，OSAHS是導(dǎo)致腦血管疾病發(fā)生的常見(jiàn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3]?；颊咴谝归g睡眠狀態(tài)中會(huì)有睡眠暫停、反復(fù)性睡眠中斷等情況發(fā)生，機(jī)體出現(xiàn)間歇性低氧，而病理生理機(jī)制的改變導(dǎo)致缺血性腦血管疾病發(fā)生，其中以缺血性腦卒中最為常見(jiàn)，如果發(fā)生腦卒中將會(huì)對(duì)患者生命安全及生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[4]。所以，只有系統(tǒng)全面地了解OSAHS導(dǎo)致腦血管疾病發(fā)生的發(fā)病機(jī)制，才能根據(jù)不同發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相應(yīng)治療干預(yù)，以減少OSAHS合并腦血管疾病的發(fā)生，減輕患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善其生命質(zhì)量[5-6]。鑒于此，我們對(duì)OSAHS和腦血管疾病的關(guān)系、流行病學(xué)方面特點(diǎn)進(jìn)行論述，以期為該疾病的臨床治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。現(xiàn)綜述如下。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和腦血管疾病的定義及流行病學(xué)

OSAHS在臨床上屬于常見(jiàn)的一種睡眠呼吸障礙疾病，主要是指患者睡眠過(guò)中會(huì)發(fā)生可逆性、短暫的上氣道阻塞或者狹窄，致使呼吸暫停、睡眠片段化、低氧血癥等問(wèn)題發(fā)生[7]。當(dāng)前，OSAHS臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是多導(dǎo)睡眠圖，通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖檢查結(jié)果得出的AHI數(shù)值同疾病嚴(yán)重情況有著密切關(guān)系。腦血管疾病是指多種腦部血管疾病，是因?yàn)榇竽X中毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、小靜脈等血管病變導(dǎo)致的臨床病理和臨床表現(xiàn)綜合征，主要有腦部動(dòng)脈粥樣硬化、腦血栓、腦動(dòng)脈損傷、腦動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)脈炎等，上述疾病的共同特點(diǎn)是均會(huì)導(dǎo)致腦組織缺血、腦卒中出血性意外發(fā)生。相關(guān)臨床調(diào)查顯示，腦血管疾病患者的殘疾率、死亡率、發(fā)病率在神經(jīng)系統(tǒng)疾病總住院率中占25.00%～50.00%[8]。腦血管疾病患者中OSAHS的患病率要明顯高于一般人群，為30.00%～95.00%，而且OSAHS和糖尿病、高血壓、高血脂、不良飲食習(xí)慣等均屬于腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。而OSAHS患者中合并腦血管疾病的患病率占60.00%～70.00%，要高于普通人群的4倍左右，另外OSAHS合并腦血管疾病患者的病死率高達(dá)40.00%～60.00%。在上述患者中，以輕型腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作最為常見(jiàn)，2種疾病之間是互相促進(jìn)的關(guān)系[9]。所以，針對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和腦血管疾病互相影響、促進(jìn)的作用機(jī)制，科學(xué)有效防治控制OSAHS和腦血管疾病的發(fā)生，是當(dāng)前臨床研究工作的重點(diǎn)問(wèn)題之一[10]。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征同腦血管疾病之間的相關(guān)性

2.1 低氧腦血管疾病

2.1.1 低氧-氧化應(yīng)激反應(yīng)腦血管疾病 OSAHS患者因?yàn)橐归g睡眠過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)呼吸暫停、睡眠中斷、難以入睡等情況，機(jī)體處于H/R(充氧/復(fù)氧)重復(fù)循環(huán)狀態(tài)，也就是間歇性缺氧(IH)狀態(tài)，而氧化應(yīng)激反應(yīng)主要來(lái)自IH。OSAHS患者發(fā)生腦血管疾病的主要病變機(jī)制則是氧化應(yīng)激。相關(guān)臨床研究顯示，中度、重度的OSAHS患者血清當(dāng)中的氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)升高明顯，給予患者食進(jìn)行CPAP治療后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)下降明顯[11]。近期一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，OSAHS患者硫氧還蛋白(TRX)、丙二醛(MDA)水平要明顯高于非阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者，而超氧化物歧化酶(SOD)、還原鐵的濃度下降明顯，研究結(jié)果顯示該疾病患者抗氧化功能明顯降低[12]。該疾病患者機(jī)體由于長(zhǎng)期處于間歇性低氧狀態(tài)中，大量氧自由基、活性物質(zhì)被釋放出來(lái)，以至于引起機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此處于間歇性低氧的患者在經(jīng)過(guò)CPAP治療后，臨床癥狀能夠得到一定改善，減少因氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)細(xì)胞造成的損傷。

2.1.2 低氧-交感神經(jīng)興奮腦血管疾病 低氧會(huì)增強(qiáng)交感神經(jīng)活性(SNA)，而臨床研究認(rèn)為SNA增強(qiáng)是導(dǎo)致該疾病患者發(fā)生腦血管疾病甚至導(dǎo)致死亡的潛在因素。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者發(fā)生呼吸暫停時(shí)，低氧狀態(tài)會(huì)使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，且明顯高于高碳酸血癥，一旦缺氧二者會(huì)引起SNA增強(qiáng)[13]。近期一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者AHI增加后SNA興奮狀態(tài)會(huì)更高[14]?；颊邿o(wú)論清醒還是睡眠，低氧血癥、高碳酸血癥均會(huì)引起SNA增強(qiáng)。

2.1.3 低氧-高血壓腦血管疾病 OSAHS是高血壓常見(jiàn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。研究顯示，在OSAHS或合并動(dòng)脈血壓的OSAHS患者中，miRNA會(huì)喪失調(diào)節(jié)作用，且某些miRNA在單一OSAHS或合并腦血管疾病的表達(dá)中都有差異性[15]。OSAHS和高血壓流行病學(xué)的關(guān)系為雙向[16]。

2.1.4 低氧-胰島素抵抗腦血管疾病、脂代謝紊亂腦血管疾病 低氧狀態(tài)下會(huì)破壞頸動(dòng)脈功能，處于激活狀態(tài)的中央交感神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)流向肝臟，腎上腺髓質(zhì)引起低氧刺激頸動(dòng)脈體，增加腎上腺髓質(zhì)引起的兒茶酚胺外排量，抑制胰島素分泌。相關(guān)臨床研究顯示，OSAHS嚴(yán)重程度同血糖控制水平、獨(dú)特代謝參數(shù)有密切關(guān)系，但是同體質(zhì)量超標(biāo)無(wú)關(guān)[17]。研究結(jié)果顯示，OSAHS合并高脂血癥是因?yàn)橐葝u素抵抗所引起，并不是該疾病所致[18]。OSAHS屬于常見(jiàn)的一種睡眠障礙疾病和代謝障礙疾病。該疾病因SNA增強(qiáng)，機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗、脂代謝紊亂，二者與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生均有密切關(guān)聯(lián)性，所以會(huì)引起低氧-胰島素抵抗腦血管疾病。

2.1.5 低氧-內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致腦血管疾病 OSAHS患者內(nèi)皮功能可以作為預(yù)測(cè)心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子使用。OSAHS患者因?yàn)榈脱鯛顟B(tài)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致NF-B、HIF-1處于激活狀態(tài)，上述炎癥介質(zhì)在炎癥發(fā)生時(shí)會(huì)對(duì)內(nèi)皮素系統(tǒng)產(chǎn)生刺激作用，引起內(nèi)皮功能紊亂，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化。近期一項(xiàng)對(duì)OSAHS和心血管疾病男性患者的隊(duì)列研究顯示，患者OI(氧飽和度)≥24.6時(shí)，內(nèi)皮功能會(huì)下降，OI數(shù)值在13.90到24.60時(shí)，OI數(shù)值增加和內(nèi)皮功能關(guān)系呈現(xiàn)正相關(guān)[19]。這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，輕度、中度OSAHS有一定概率會(huì)觸發(fā)保護(hù)抗心血管疾病的機(jī)制，而重度OSAHS可能同內(nèi)皮功能障礙有一定關(guān)系。

2.2 紅細(xì)胞增加導(dǎo)致腦血管疾病 OSAHS患者由于慢性間歇性缺氧的影響，機(jī)體中紅細(xì)胞數(shù)量會(huì)增加，但是關(guān)于OSAHS是否是引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的研究尚無(wú)定論。相關(guān)臨床研究顯示，將繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥常見(jiàn)原因排除后，發(fā)現(xiàn)OSAHS同繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的發(fā)生率之間存在明顯關(guān)聯(lián)性[20]。研究指出低氧狀態(tài)會(huì)增加腎臟促紅細(xì)胞生成素，導(dǎo)致體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)增加。但是也有學(xué)者的研究結(jié)果與之相反。雖然關(guān)于OSAHS引起紅細(xì)胞增多說(shuō)法不統(tǒng)一，但當(dāng)前已經(jīng)能夠肯定的是OSAHS引起的低氧狀態(tài)會(huì)增加體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量?？偠灾琌SAHS一方面因?yàn)槎喾N原因而導(dǎo)致機(jī)體中紅細(xì)胞數(shù)量增加，血液黏稠度隨之升高，血流速度下降；而另外因SNA增強(qiáng)引起血小板活化、黏附、聚集。共同作用導(dǎo)致機(jī)體血栓形成，引起動(dòng)脈粥樣硬化，增加腦血管疾病發(fā)生概率。

2.3 腦部血流量改變導(dǎo)致腦血管疾病 OSAHS患者因?yàn)镃O2水平較高，增加H+,電壓門(mén)控K+通道被激活，細(xì)胞內(nèi)鈣含量會(huì)因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞超極化作用而降低，舒張血管。上述機(jī)制受到破壞后腦血管循環(huán)會(huì)出現(xiàn)高碳酸血癥，研究認(rèn)為其參與了腦血流量反應(yīng)而且起著重要作用。因?yàn)镺SAHS引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化可能會(huì)引起血管中內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等結(jié)構(gòu)破壞，腦血管失去調(diào)節(jié)功能，短時(shí)間內(nèi)腦部組織的血液流動(dòng)速度和血流量得不到及時(shí)調(diào)節(jié)，腦內(nèi)缺血情況加重，引發(fā)腦部血流量改變而導(dǎo)致腦血管疾病。

3 結(jié)語(yǔ)

OSAHS引發(fā)腦血管疾病的機(jī)制主要有以下幾個(gè)原因：1)該疾病引起的低氧狀態(tài)，刺激周?chē)瘜W(xué)感受器、頸動(dòng)脈，交感神經(jīng)處于興奮狀態(tài)，增加了機(jī)體中氧自由基和活性氧量，核因子κB、HIF-1被激活，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，血壓升高，腦血流量增加，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。2)增加兒茶酚胺外排量，RAAS系統(tǒng)激活后引起血管收縮，增加血容量，血壓升高，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。3)交感神經(jīng)興奮后體內(nèi)胰島素抵抗增強(qiáng)，增加肝糖異質(zhì)作用，脂肪組織受到刺激后發(fā)生脂解過(guò)渡，體內(nèi)脂蛋白會(huì)出現(xiàn)異常。4)低氧狀態(tài)使紅細(xì)胞數(shù)量，增加血容量，出現(xiàn)血液黏滯，血液流動(dòng)速度下降，血小板活化后出現(xiàn)黏附聚集，形成血栓。阻塞性呼吸暫停綜合征通過(guò)上述機(jī)制引起腦血管疾病。但是OSAHS就診率較低，而腦血管類(lèi)疾病屬于常見(jiàn)嚴(yán)重疾病，雖然對(duì)其機(jī)制已經(jīng)有大概了解，但對(duì)病理、機(jī)制、炎癥反應(yīng)等尚在研究中。因此在后續(xù)研究中需增加臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，以便更加詳細(xì)闡明2種疾病之間關(guān)聯(lián)性和治療OSAHS對(duì)于減少腦血管疾病發(fā)生的作用。