放射治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀和展望

吳莉莉，許耀麟，樓文暉

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 a.放射治療科，b.普通外科，上海 200032）

胰腺癌是惡性程度很高的實(shí)體瘤之一。最新的大型流行病學(xué)研究顯示，胰腺癌在中國(guó)及西方發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率和死亡人數(shù)均有所升高，總體5年生存率僅10%左右[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)胰腺癌的認(rèn)識(shí)和研究不斷深入，臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)知也由“局部”向“系統(tǒng)”轉(zhuǎn)變，治療策略也由“單純依靠外科手術(shù)”向多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合診療模式下的“綜合治療”轉(zhuǎn)變。放療是實(shí)體瘤治療的一個(gè)重要手段，但長(zhǎng)期以來(lái)，放療在胰腺癌治療中的作用和地位未得到充分認(rèn)識(shí)。筆者嘗試從胰腺癌術(shù)后輔助放療、局部晚期胰腺癌姑息性放療和胰腺癌術(shù)中放療三個(gè)方面，分別闡述放療在胰腺癌不同分期的研究及臨床應(yīng)用。

可切除胰腺癌術(shù)后輔助放療

目前，可切除胰腺癌術(shù)后輔助放療是否使病人獲益，仍存在很大爭(zhēng)議。

20世紀(jì)70年代晚期和80年代早期，GITSG研究最早探索胰腺癌術(shù)后輔助放化療效果。有研究將胰腺癌手術(shù)切除病人隨機(jī)分為無(wú)后續(xù)治療組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)觀(guān)察組)和治療組，治療組給予5-FU聯(lián)合放療加5-FU維持化療。該研究43例病人，術(shù)后接受放化療病人的中位總生存 (overall survival,OS)期顯著延長(zhǎng) (20個(gè)月比11個(gè)月)，2年生存率是觀(guān)察組的2倍(20%比10%)[2]。研究結(jié)束后，又有32例進(jìn)入綜合治療組，后續(xù)研究將原有病例及后續(xù)病例納入分析，結(jié)果顯示放化療組的中位OS期為18個(gè)月，仍明顯優(yōu)于觀(guān)察組[3]。后續(xù)于1987年開(kāi)展的EORTC研究繼續(xù)研究5-FU方案同步放化療，與觀(guān)察組比較，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀(guān)察到放化療有改善生存結(jié)局的趨勢(shì)[4-5]。后續(xù)發(fā)表的RTOG0848及RTOG9704研究擬比較持續(xù)滴注5-FU聯(lián)合放化療+5-FU化療與5-FU聯(lián)合放化療+吉西他濱化療的療效。結(jié)果顯示兩個(gè)方案對(duì)降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率都有一定效果，疾病進(jìn)展的病人僅25%～30%為局部復(fù)發(fā)，70%左右為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6-7]。此外，幾項(xiàng)基于多中心數(shù)據(jù)庫(kù)或公共數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究也顯示，術(shù)后輔助放化療組與觀(guān)察組相比預(yù)后有所改善[8-9]。一項(xiàng)回顧性研究納入1 092例接受手術(shù)的胰腺癌病人，并依據(jù)術(shù)后治療分為5-FU聯(lián)合放化療組及觀(guān)察組。結(jié)果顯示，在匹配病人的基本信息后，放化療組的中位OS期明顯優(yōu)于觀(guān)察組(21.9個(gè)月比14.3 個(gè)月，P＜0.001)[9]。

多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，術(shù)后輔助化療顯著改善胰腺癌病人術(shù)后的長(zhǎng)期生存，早在上世紀(jì)80年代已成為共識(shí)，且成為目前標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后輔助治療手段。研究者開(kāi)始探索，術(shù)后輔助放化療與化療相比，是否進(jìn)一步改善病人的生存。已經(jīng)發(fā)表的直接比較輔助化療與放化療的臨床研究主要是ESPAC-1和EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR研究。

ESPAC-1是迄今入組病例數(shù)最多的對(duì)比術(shù)后輔助放化療與化療的臨床研究[10-11]。該研究最初計(jì)劃按術(shù)后治療方案隨機(jī)分配病人，研究輔助化療和放化療以及放化療后聯(lián)合化療與觀(guān)察相比的相對(duì)獲益。由于擔(dān)心招募人數(shù)不足，研究者允許臨床醫(yī)師選擇上述或兩種其他隨機(jī)化方案。結(jié)果顯示，接受放化療組(放化療和放化療+化療)相比于未接受放化療組(化療、觀(guān)察組)，中位OS期(15.9個(gè)月比17.9個(gè)月)和5年生存率(10% 比 20%)均有顯著劣勢(shì)。該研究結(jié)論發(fā)表后受到諸多質(zhì)疑。主要問(wèn)題如下:①分組不規(guī)范，不符合隨機(jī)原則，允許病人和臨床醫(yī)師選擇進(jìn)入各治療組；②放療靶區(qū)和劑量在各醫(yī)療中心間未統(tǒng)一；③放化療組未包括放療后輔助化療，不符合臨床實(shí)際治療規(guī)范。即便如此，ESPAC-1仍是許多歐洲臨床醫(yī)師不推薦胰腺癌術(shù)后同步放化療的主要依據(jù)之一。

2010年,比利時(shí)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR研究結(jié)果[12]。該研究共招募90例接受胰頭腫瘤R0切除的胰腺癌病人，并以1∶1的比例隨機(jī)分為吉西他濱化療組與吉西他濱放化療組。與ESPAC-1結(jié)果不同，該研究顯示兩組的中位無(wú)病生存 (disease free survival,DFS)期(化療比放化療為12個(gè)月比11個(gè)月)和OS期(24個(gè)月比24個(gè)月)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但放化療組的局部復(fù)發(fā)率低于化療組(11%比24%)，兩組的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

同時(shí)，已發(fā)表的幾項(xiàng)基于公共臨床數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB、SEER)或單中心數(shù)據(jù)的回顧性研究均顯示，與化療比，放化療可能有助于改善病人的DFS及OS期，且生存優(yōu)勢(shì)在病理分期T3N1、R1切除以及有脈管內(nèi)癌栓、差分化的病人中可能更明顯[8,13]。

筆者認(rèn)為，胰腺癌術(shù)后輔助放化療仍存在爭(zhēng)議的主要原因有:①尚未明確真正能獲益的人群。理論上，并不是所有胰腺癌切除病人均需接受術(shù)后輔助放化療。如前述的回顧性研究顯示，病理分期T3N1、R1切除、有脈管內(nèi)癌栓及差分化的病人可能從術(shù)后輔助放化療中獲益。后續(xù)設(shè)計(jì)的研究可能需限定特定人群或行亞組分析。②輔助化療方案差異。ESPAC-1研究和EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR研究的輔助化療方案分別是5-FU和吉西他濱。目前臨床上已較少將單藥作為一線(xiàn)輔助化療，更多的是聯(lián)合方案，如FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白紫杉醇等。此外，回顧性研究大多缺少對(duì)輔助化療方案的記錄。多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)，不同輔助化療方案間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，此前放化療研究結(jié)果很難與當(dāng)下臨床指南關(guān)于化療方案的選擇相比較。③放療質(zhì)量控制。ESPAC-1研究中有許多病人并未接受原定劑量的放療，而放療劑量、放療靶區(qū)勾畫(huà)等差異對(duì)胰腺癌病人的預(yù)后有顯著影響[14]。即使RTOG已撰寫(xiě)相關(guān)放療執(zhí)行規(guī)范，目前在各中心之間仍很難統(tǒng)一執(zhí)行。

因此，基于上述的研究，以及ASCO、NCCN、ASTRO和中國(guó)胰腺癌診療指南[15-18]，筆者認(rèn)為，雖然目前缺少高級(jí)別證據(jù)支持，但對(duì)R1/R2切除、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管或血管侵犯、T3～4的病人，應(yīng)考慮給予術(shù)后輔助放化療，并建議在有這些危險(xiǎn)因素的病人中開(kāi)展臨床研究。

局部晚期不可切除胰腺癌的姑息性放療

局部晚期胰腺癌接受放療的主要目標(biāo):一是，控制局部病灶進(jìn)展、改善生存、緩解腫瘤相關(guān)癥狀；二是，實(shí)現(xiàn)腫瘤降期，達(dá)到R0切除。

關(guān)于同步放化療的化療方案，目前主要為基于氟嘧啶類(lèi)(5-FU、卡培他濱、S-1)方案和基于吉西他濱方案。

兩項(xiàng)早期隨機(jī)研究直接比較放療與放療聯(lián)合5-FU的同步放化療方案，得出相反的結(jié)果。其中GITSG研究顯示，放化療對(duì)比放療，可延長(zhǎng)不可切除胰腺癌病人的中位OS期，但提高放療劑量并不會(huì)改善生存結(jié)局[中位OS期，放療(60.0 Gy)+5-FU比放療(40.0 Gy)+5-FU比放療(60.0 Gy)為36周比40周比20周]。E8282研究則提示兩組間OS和DFS期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (放化療比放療:DFS期為 5.1個(gè)月比 5.0個(gè)月，P=0.19；OS期為8.4個(gè)月比7.1個(gè)月，P=0.16)[19-20]。后續(xù)發(fā)表的研究將上述兩項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行匯總分析顯示，相對(duì)于放療，放化療病人OS期顯著延長(zhǎng)(HR=0.69，95%CI:0.51～0.94)。相對(duì)于化療，接受放化療并未顯示明顯的生存優(yōu)勢(shì)(HR=0.79，95%CI:0.32～1.95)[21]。另一篇納入21項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與放療或最佳支持治療相比，基于5-FU的放化療改善總生存率[22]。近年發(fā)表的一些樣本量較小的臨床研究結(jié)果顯示，口服氟嘧啶類(lèi)藥物(如卡培他濱及替吉奧)可安全有效地替代輸注5-FU，應(yīng)用于局部晚期胰腺癌病人的同步放化療[23-24]。

近年研究顯示吉西他濱具有顯著的放療增敏作用[25]。且基于吉西他濱的聯(lián)合化療方案對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人也有顯著療效，這為其在局部晚期胰腺癌病人中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。2003年發(fā)表的CALGB-89805Ⅱ期臨床研究納入43例局部不可切除的非轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人，給予低劑量吉西他濱(1次40 mg/m2，1周2次)+同步放療(50.4 Gy)。結(jié)果顯示，中位OS期僅8.2個(gè)月，且放化療相關(guān)不良反應(yīng)較明顯。其中3、4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為60%，3、4級(jí)胃腸道不良反應(yīng)為42%。有1例膿毒癥引起的治療相關(guān)死亡[26]。后續(xù)Ⅱ期臨床研究應(yīng)用1周1次或2次更高劑量的吉西他濱，并依據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量，同時(shí)采用新的放療技術(shù)，并個(gè)體化調(diào)整每個(gè)病人的放療靶區(qū)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)較最初的CALGB-89805研究明顯減少，且較CALGB-89805Ⅱ期研究的中位OS期延長(zhǎng) (10.3～15.5個(gè)月比 8.2個(gè)月)[27]。

研究者開(kāi)始探索上述兩種放化療方案的優(yōu)劣性。有研究共納入34例局部晚期胰腺癌病人，將其隨機(jī)分為兩組。一組采用同步吉西他濱(吉西他濱1次600 mg/m2，1周1次，持續(xù)6周)的放化療；另一組接受推注5-FU(1次500 mg/m2，1次/d，每 2周持續(xù)給藥3 d，治療6周)的放化療。結(jié)果顯示，吉西他濱組的中位OS期顯著延長(zhǎng)(14.5個(gè)月比6.7個(gè)月)，且疼痛控制率更高(39%比6%)，兩組的毒性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。然而，由于該研究例數(shù)較少，且未采用常規(guī)的5-FU給藥方案，因此其臨床結(jié)局差異難以解讀。另一項(xiàng)研究?jī)H納入19例局部晚期胰腺癌病人，結(jié)果顯示兩種方案的中位OS期和無(wú)進(jìn)展生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。2013年和2017年發(fā)表的SCALOP多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，114例局部晚期胰腺癌病人均接受12周期吉西他濱+卡培他濱誘導(dǎo)化療。其中病情穩(wěn)定或緩解的74例病人隨機(jī)分為卡培他濱組和吉西他濱組?？ㄅ嗨麨I組的中位OS期(17.6個(gè)月比14.6個(gè)月)和中位無(wú)進(jìn)展生存期 (12.0個(gè)月比10.4個(gè)月)略長(zhǎng)于吉西他濱組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。因此，多數(shù)指南仍推薦基于5-FU的放化療方案。

盡管上述臨床研究提示，放化療對(duì)局部晚期胰腺癌病人有一定治療作用，但仍有多達(dá)1/3的病人在初始誘導(dǎo)化療階段出現(xiàn)局部病灶進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原因可能是初次就診時(shí)已有隱匿性微轉(zhuǎn)移灶[31]。因此有學(xué)者提出，通過(guò)最初誘導(dǎo)化療后的疾病評(píng)估，篩選出無(wú)隱匿性微轉(zhuǎn)移灶的病人給予放化療，可能會(huì)改善局部控制和遠(yuǎn)期生存。Louvet團(tuán)隊(duì)對(duì)GERCOR的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，共納入181例局部晚期胰腺癌病人，并依據(jù)治療方案分為放化療組和化療組。均接受3個(gè)月吉西他濱單藥誘導(dǎo)化療。3個(gè)月化療后病情未進(jìn)展且體能狀況良好的128例中，72例接受5-FU方案的放化療，56例繼續(xù)化療。結(jié)果顯示，放化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(10.8個(gè)月比7.4個(gè)月)和中位OS期(15.0個(gè)月比11.7個(gè)月)均顯著延長(zhǎng)[32]。但也有臨床研究得到陰性結(jié)果。LAP07是一個(gè)國(guó)際Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，共招募442例局部晚期胰腺癌病人。該研究分為兩個(gè)階段。第一階段，將病人隨機(jī)分為單用吉西他濱組和吉西他濱+厄洛替尼組，共接受4個(gè)周期的藥物治療。第二階段，無(wú)疾病進(jìn)展的病人再隨機(jī)分為繼續(xù)化療組和鞏固放化療組。鞏固放化療組接受卡培他濱同步的54 Gy常規(guī)分割放療。結(jié)果顯示，放化療組的局部控制效果較好(局部病灶進(jìn)展率32%比46%)，但生存結(jié)局放化療組并不優(yōu)于繼續(xù)化療組(中位OS期15.2個(gè)月比16.5個(gè)月)。且兩組接受轉(zhuǎn)化治療后行胰腺癌手術(shù)切除病人的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (化療后8例比化療+放化療后 4 例)[33]。

目前，局部晚期胰腺癌的化療已進(jìn)入多藥聯(lián)合時(shí)代。研究顯示，一部分病人在接受FOLFIRINOX、白蛋白紫杉醇+吉西他濱等聯(lián)合化療方案后，腫瘤分期降低，獲得手術(shù)機(jī)會(huì)[34]。可手術(shù)切除的病人預(yù)后顯著改善[35]。同時(shí)，少部分研究顯示，誘導(dǎo)化療后放化療可能提高R0切除率及淋巴結(jié)陰性率[36]?；诖耍P者建議對(duì)初始化療后適合手術(shù)切除的病人，在術(shù)前給予基于氟嘧啶類(lèi)化療方案的同步放化療；對(duì)于病變無(wú)法切除且無(wú)法耐受進(jìn)一步化療的病人，可考慮放化療。這與ASCO及ASTRO對(duì)局部晚期不可切除胰腺癌的治療指南一致[16-17]。

胰腺癌術(shù)中放療

2019年制訂了局部進(jìn)展期胰腺癌術(shù)中放療(intraoperative radiotherapy，IORT)的專(zhuān)家共識(shí)[37]。雖然，IORT相較于體外放療，其優(yōu)勢(shì)包括提高放療劑量、保護(hù)周?chē)＝M織、減少副損傷等，但價(jià)格昂貴、技術(shù)門(mén)檻較高以及需各科室多方面協(xié)調(diào)，目前尚未廣泛開(kāi)展應(yīng)用。

展 望

即便在相關(guān)問(wèn)題上存在爭(zhēng)議，放療在胰腺癌綜合治療的時(shí)代仍具有重要作用。為取得更高等級(jí)的臨床證據(jù)，需進(jìn)一步開(kāi)展設(shè)計(jì)規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照研究，以明確能從放療中獲益的胰腺癌病人群體，以及最合適的治療方案。