疏肝健脾消脂顆粒聯(lián)合健康管理對代謝相關(guān)脂肪性肝病患者內(nèi)臟脂肪面積、超敏C反應(yīng)蛋白的影響*

陳 君 陳常云 李艷萍 蔡成美 張慶蕓 李西亮 牟 君 盧姍姍

1.山東省壽光市人民醫(yī)院 (山東 壽光， 262700) 2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院 3.濟(jì)南護(hù)理職業(yè)學(xué)院

近20余年,與體重超重/腹型肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征相關(guān)的代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)的患病率和發(fā)病率增長迅速,現(xiàn)已累及全球25%以上的人口，在健康查體中發(fā)現(xiàn)的脂肪肝患者中90%以上為代謝相關(guān)脂肪性肝病,目前我國成人代謝相關(guān)脂肪性肝病的患病率已高達(dá)29.2%[1],至今尚無藥物獲批用于治療該病[2]。飲食控制與加強(qiáng)鍛煉等健康管理是治療代謝相關(guān)脂肪性肝病非常重要的措施。中醫(yī)藥治療具有多途徑、多靶點(diǎn)、低不良反應(yīng)的特點(diǎn)，對本病的治療有較好的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年3月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院健康管理中心進(jìn)行健康體檢的肝郁脾虛型代謝相關(guān)脂肪性肝病患者60例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組30例。對照組患者男18例，女12例，年齡25～63歲，平均(41.7±4.7) 歲; 研究組患者男17例，女13例，年齡22～64歲，平均(42.6±3.9)歲。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 ) ，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年更新版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：肝臟影像學(xué)(彩色B超或CT)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪性肝病的特定疾??；有體質(zhì)量超標(biāo)和 (或) 內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會制定的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》中肝癖肝郁脾虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，主癥：①脅肋脹悶；②抑郁不舒；③倦怠乏力；④腹痛欲瀉。次癥：①腹脹不適；②食欲不振；③惡心欲吐；④大便不調(diào)；⑤ 時欲太息。舌脈：舌質(zhì)淡紅,苔薄白或白,有齒痕,脈弦細(xì)。具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng),參考舌脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時符合上述中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 均≤200 U/L，總膽紅素(Tbil)<50 μmol/L；年齡25～65歲，性別不限。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 除外酒精性肝病(ALD)、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等疾??；嚴(yán)重內(nèi)科疾病，影響本病治療者；妊娠及哺乳期患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 多種原因不能完成治療和觀察者，未按規(guī)定用藥以致影響藥物療效判斷者,治療期間有嚴(yán)重并發(fā)癥影響療效者,違反方案合并用藥的規(guī)定,違反方案操作者，資料不全者。

1.6 方法 對照組：科普教育，調(diào)整患者認(rèn)識；飲食管理，每日減少500～750 kcal熱量攝入；體育鍛煉。觀察8周時間。研究組：在對照組干預(yù)措施基礎(chǔ)上，給予疏肝健脾消脂顆粒( 北京康仁堂顆粒劑)治療：茵陳、郁金、白術(shù)、茯苓、澤瀉、萊菔子各15 g，柴胡12 g，丹參20 g，生山楂6 g。早晚各1劑，飯后溫水沖服，服用時間8周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分評估 根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，將脅肋脹悶、抑郁不舒、倦怠乏力、腹痛欲瀉、腹脹不適、舌淡伴齒痕，按輕重程度分別計(jì)1、3、5、7分，積分越高，癥狀越重，由3位主治以上中醫(yī)師評分后取平均值。

1.7.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測 觀察指標(biāo)包括空腹血糖(FBG)、空腹胰島素( FIns)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、超敏C反應(yīng)蛋白(h-CRP)。試劑盒由上海德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供,檢測儀器為日立(HITACHI)生化分析儀7600，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.7.3 人體成分分析儀(Inbody770)測量人體成分 體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體脂百分比(PBF)、內(nèi)臟脂肪面積(VFA)、基礎(chǔ)代謝率(BMR)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。臨床痊愈：主要癥狀、體征基本消失，中醫(yī)證候積分降低≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分降低<95%；有效：主要癥狀、體征明顯改善，30%≤中醫(yī)證候積分降低<70%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)臨床療效比較 (n=40)

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

2.3 兩組患者肝功能、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白比較 見表3。

表3 兩組患者肝功能、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白比較

2.4 兩組患者血脂、內(nèi)臟脂肪面積、基礎(chǔ)代謝率比較 見表4。

表4 兩組患者血脂、內(nèi)臟脂肪面積、基礎(chǔ)代謝率比較

3 討論

代謝相關(guān)脂肪性肝病的疾病負(fù)擔(dān)在全球迅速增加，已成為當(dāng)前面臨的重要問題。代謝相關(guān)脂肪性肝病的理想的治療方法不僅要有效減輕肝脂肪變及其相關(guān)肝損傷，還應(yīng)該改善代謝相關(guān)脂肪性患者并存的代謝和心血管危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥。通過節(jié)制飲食、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)并增加運(yùn)動的結(jié)構(gòu)化干預(yù)方案改變生活方式依然是治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的一線措施和基石[6]，目前尚無特效藥物被批準(zhǔn)用于治療代謝相關(guān)脂肪性肝病[7]。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為代謝相關(guān)脂肪性肝病屬于“肝脹”“脅痛”“肝著”“肝癖” “肥氣”等范疇[8]。臨床診療中發(fā)現(xiàn)代謝相關(guān)脂肪性肝病患者容易出現(xiàn)脅肋脹悶、抑郁不舒、倦怠乏力、腹脹不適、時欲太息等癥狀，結(jié)合目前我國社會轉(zhuǎn)型時期，社會的快速發(fā)展、生活節(jié)奏的加速及壓力的增大，均使患者上述癥狀加重。尋根求源，結(jié)合中醫(yī)理論，總結(jié)其病機(jī)特點(diǎn)為肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)，其中脾虛是代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病之關(guān)鍵，肝郁是其發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，痰瘀互結(jié)是導(dǎo)致或加重代謝相關(guān)脂肪性肝病的致病因素，并貫穿始終。中醫(yī)治療謹(jǐn)守肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)的病機(jī)，治療以健脾調(diào)肝、化痰活血、升清降濁為原則，組方疏肝健脾消脂顆粒。方中茵陳、白術(shù)為君藥，柴胡、郁金、茯苓、澤瀉為臣藥，丹參、生山楂、萊菔子為佐使藥，諸藥合用，共奏疏肝健脾，活血化淤，消食化痰，通腑化濁之功。

茵陳具有清熱利濕、利膽退黃等功效，其主要活性成分為香豆素類、黃酮類等成分，通過調(diào)控相關(guān)信號通路，影響相關(guān)基因、蛋白或細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗菌、抗炎、抗氧化等藥理活性[9]。白術(shù)有健脾益氣、燥濕利水的功效,現(xiàn)代研究證實(shí)具有改善腸胃功能、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、抗菌以及保護(hù)神經(jīng)和保護(hù)肝臟等藥理作用[10]。柴胡有疏散退熱，疏肝解郁，升舉陽氣的功效,主要含有皂苷、多糖等多種化學(xué)成分，具有抗癌、抗抑郁、抗炎、保護(hù)心臟、保護(hù)肝臟、保護(hù)腎臟等藥理作用[11]。郁金有行氣解郁，涼血破瘀的功效，主要活性成分是姜黃烯、姜黃素等，具有抗炎、抗氧化、抗血小板凝集、降血糖、抗抑郁的功效[12]。茯苓具有利水滲濕、健脾的功效，茯苓中的化學(xué)成分以三萜類和多糖類為主，具有抗炎、抗腫瘤、利尿、保肝、降血糖等藥理作用[13]。澤瀉具有利水滲濕、瀉熱、化濁降脂的功效，化學(xué)成分以三萜類為主，具有降血糖、降血脂、保肝、利尿、降血壓，抗炎與抗腫瘤等多種作用[14]。丹參具有活血化瘀、涼血消癰的功效，化學(xué)成分主要有二萜類、三萜類、酚酸類，具有抗炎、抗氧化、抗肝損失、抗纖維化等作用[15]。山楂有化飲食，消肉積、癥瘕、痰飲等功效，主要有效成分有總黃酮、三萜酸2種，可以降血脂[16]。

研究結(jié)果顯示,疏肝健脾消脂顆粒在改善患者肝功能同時能明顯改善患者的代謝相關(guān)指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、甘油三酯、體重指數(shù)、內(nèi)臟脂肪脂肪面積、體脂百分比、超敏C反應(yīng)蛋白明顯減低，高密度脂蛋白升高，基礎(chǔ)代謝率升高。代謝健康的重要性超出了肥胖定義所反映的內(nèi)涵，不論體重指數(shù)是否正常，代謝不健康人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于代謝健康人群，代謝不健康的瘦人可能有更多的內(nèi)臟脂肪積聚[2]。課題組把內(nèi)臟脂肪面積作為觀察療效的一個重要指標(biāo)，代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的人體成分及血脂水平與健康人相比存在差異，內(nèi)臟脂肪面積水平是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17],腹內(nèi)脂肪所致肥胖較腹壁脂肪堆積所致肥胖與代謝相關(guān)脂肪性肝病、心血管疾病及2型糖尿病發(fā)生的關(guān)系更為密切。代謝相關(guān)脂肪性肝病在肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者中也更為常見，胰島素抵抗是代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病的一個中心環(huán)節(jié)[18]。而疏肝健脾消脂顆粒聯(lián)合飲食運(yùn)動能減低胰島素抵抗。代謝相關(guān)脂肪性肝病主要的病理機(jī)制是“二次打擊”假說，在肝臟脂質(zhì)堆積造成的胰島素抵抗基礎(chǔ)上多種細(xì)胞因子或炎癥因子介導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激是二次打擊[19]，疏肝健脾消脂顆粒降低超敏C反應(yīng)蛋白，降低炎癥水平。