糖尿病患者血糖波動(dòng)異常與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

張 蓉，陸 麗，王亞昕，董文倩，張 宇，周 健

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海 200233

認(rèn)知功能障礙是指由一種或多種大腦功能受損（如語(yǔ)言能力降低、注意力和記憶力減退等）導(dǎo)致的患者日常生活能力、學(xué)習(xí)能力、工作能力和社會(huì)交往能力減退的退行性疾病。糖尿病認(rèn)知功能障礙是指糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者伴有一定的認(rèn)知功能損傷；根據(jù)該疾病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程或嚴(yán)重程度，可將其分為無(wú)癥狀臨床前期、輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆［1］。研究［2］表明，DM患者罹患認(rèn)知功能障礙以及其由輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的風(fēng)險(xiǎn)均較高。血糖水平升高和波動(dòng)異常是糖代謝紊亂的2 種主要表現(xiàn)形式。既往研究［3-4］表明，反映血糖水平的指標(biāo)如糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）等與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。近年來(lái)的研究［4-5］亦發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)異?？赡茉黾覦M 患者罹患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，本文就目前常用的認(rèn)知功能障礙評(píng)估方法進(jìn)行介紹，對(duì)血糖波動(dòng)異常與糖尿病認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系進(jìn)行分析，并對(duì)血糖波動(dòng)異常作為糖尿病認(rèn)知功能障礙防治靶點(diǎn)的可能性進(jìn)行探索。

1 認(rèn)知功能障礙的評(píng)估方法

DM 對(duì)認(rèn)知功能的不同方面（如執(zhí)行功能、語(yǔ)言流暢性、記憶力、注意力及整體認(rèn)知功能等）均會(huì)造成不同程度的損害［6］。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試是目前評(píng)估認(rèn)知功能障礙的主要手段之一，且近年來(lái)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學(xué)技術(shù)也逐漸應(yīng)用于認(rèn)知功能的臨床評(píng)估。

1.1 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估

臨床上，常采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Minimental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）等篩查量表對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行總體評(píng)估。同時(shí)，評(píng)估特定認(rèn)知領(lǐng)域的量表也逐漸得到了廣泛應(yīng)用，如連線測(cè)試（trail making test，TMT）對(duì)認(rèn)知功能障礙高度敏感，有A 和B 共2種形式；TMT-A 用于評(píng)估患者的注意力和專注力，TMT-B 用于評(píng)估患者執(zhí)行功能，主要對(duì)2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的認(rèn)知功能減退敏感［7］。斯特魯普色詞測(cè)驗(yàn)（Stroop color word test）也常用于測(cè)試患者的執(zhí)行功能，由于其花費(fèi)時(shí)間較短，尤其適用于老年人和在神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中容易感到疲勞的人群。語(yǔ)言流暢性測(cè)驗(yàn)（verbal fluency test，VFT）可評(píng)估患者的語(yǔ)言能力、語(yǔ)義記憶和執(zhí)行功能。聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（auditory verbal learning test，AVLT）可評(píng)估患者的記憶力損害程度，有效鑒別癡呆患者、輕度認(rèn)知功能障礙患者與認(rèn)知功能正常者。畫鐘測(cè)試（clock drawing test，CDT）可用來(lái)評(píng)估患者的執(zhí)行功能、視空間和結(jié)構(gòu)能力，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（digital span test，DST） 可用來(lái)評(píng)估患者的注意力和專注力，Rey-Osterrieth 復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)（Rey-Osterrieth Complex Figure Test，CFT）則可評(píng)估患者的執(zhí)行功能、記憶力及視空間和結(jié)構(gòu)能力。

1.2 影像學(xué)評(píng)估

作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、靜息態(tài)腦功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）等新興MRI技術(shù)能夠提供大腦的解剖結(jié)構(gòu)、功能連接及代謝物水平等多方面信息，在許多神經(jīng)和精神疾病的診斷、預(yù)后和研究中發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)已被逐漸應(yīng)用于認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域。

1H-MRS 是一種可以檢測(cè)腦代謝物水平及分布的無(wú)創(chuàng)性前沿技術(shù)。研究［8］發(fā)現(xiàn)，在糖尿病認(rèn)知功能障礙患者［無(wú)論是1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者還是T2DM 患者］的大腦中，其代謝物濃度均存在異常，且該異常亦均與低MoCA得分顯著相關(guān)。1H-MRS 可以識(shí)別阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）患者腦代謝物水平的變化，且其異常水平可能是癡呆的生物學(xué)標(biāo)志物之一，然而很少有研究就異常代謝物水平與認(rèn)知功能變化的相關(guān)性進(jìn)一步分析［9］。此外，DM 患者腦微結(jié)構(gòu)的變化與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。研究［10］表明，DTI 技術(shù)可量化DM 患者腦部的微結(jié)構(gòu)異常，在鑒別年齡相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆方面較為敏感。在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，腦功能異常往往發(fā)生在腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化之前，而rs-fMRI技術(shù)可同時(shí)捕捉所有大腦區(qū)域之間的相互作用，以識(shí)別腦功能的異常。作為一種敏感的成像方式，rsfMRI 技術(shù)可在認(rèn)知功能障礙相關(guān)癥狀出現(xiàn)前識(shí)別細(xì)微的認(rèn)知功能異常，因此其有望在糖尿病認(rèn)知功能障礙的早期診斷中發(fā)揮作用［11］。

2 血糖波動(dòng)異常對(duì)認(rèn)知功能的影響及其可能的作用機(jī)制

2.1 血糖波動(dòng)異常對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙的影響

血糖波動(dòng)指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，可分為短期血糖波動(dòng)和長(zhǎng)期血糖波動(dòng)。短期血糖波動(dòng)包括日內(nèi)血糖波動(dòng)、日間血糖波動(dòng)、餐后血糖波動(dòng)等，其評(píng)估主要基于持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）技術(shù)；該技術(shù)可提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，包括平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions， MAGE）、 葡 萄 糖 標(biāo) 準(zhǔn) 差（standard deviation，SD）、葡萄糖變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）等參數(shù)［12］。長(zhǎng)期血糖波動(dòng)主要指較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)同一患者多次隨訪測(cè)得空腹血糖、HbA1c等的變異度，多以空腹血糖、HbA1c等的SD 或CV 計(jì)算得到。近年來(lái)，由于具有定義直觀、易于理解等特點(diǎn)，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）已逐漸受到人們的關(guān)注，且被認(rèn)為是反映血糖水平和血糖波動(dòng)的綜合指標(biāo)［13-14］。研究發(fā)現(xiàn)，TIR與大血管并發(fā)癥的替代標(biāo)志物［15］、糖尿病視網(wǎng)膜病變［16］、尿微量白蛋白［17］、周圍神經(jīng)病變［18］、自主神經(jīng)病變［19］等密切相關(guān)，但目前鮮少有關(guān)于TIR 與糖尿病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)報(bào)道。

已有研究表明，短期血糖波動(dòng)異常與DM 患者的認(rèn)知功能障礙相關(guān)。RIZZO 等［20］采用CGM 技術(shù)評(píng)估121 例T2DM 患者的血糖波動(dòng)水平，并利用MMSE評(píng)估其認(rèn)知功能；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAGE 與MMSE 得分顯著相關(guān)（r=0.83，P<0.001），MAGE 也與執(zhí)行功能和注意力的綜合得分顯著相關(guān)（r=0.68，P<0.001）。ZHONG 等［21］使用CGM 技術(shù)監(jiān)測(cè)248 例老年T2DM患者的血糖水平，結(jié)果顯示其血糖波動(dòng)異常與患者的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，即血糖波動(dòng)較大的患者的認(rèn)知功能較差。2020 年，XIA 等［5］采用CGM 技術(shù)對(duì)97 例T2DM 患者和50 例健康受試者的血糖水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，依據(jù)MAGE 是否小于3.9 mmol/L 將T2DM 患者進(jìn)一步分為血糖波動(dòng)正常組和血糖波動(dòng)異常組，并采用MMSE、MoCA、AVLT、CFT、DST、TMT （A 和B）及CDT 評(píng)估3 組被試者的認(rèn)知功能。結(jié)果表明，血糖波動(dòng)異常組患者的MoCA、TMT-B 和VFT 等測(cè)試評(píng)分明顯低于血糖波動(dòng)正常組、健康對(duì)照組；同時(shí)MRI檢查發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)異常組患者的大腦廣泛區(qū)域度中心性（degree centrality，DC）值亦顯著低于其余2 組（尤其是執(zhí)行功能的關(guān)鍵腦區(qū)），即隨訪1.5 年后，相對(duì)于健康對(duì)照組和血糖波動(dòng)正常組，血糖波動(dòng)異常組患者的執(zhí)行功能和語(yǔ)言能力有明顯降低。1，5-脫水葡糖醇（1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）是一種結(jié)構(gòu)與葡萄糖類似的單糖，在高血糖（>10 mmol/L）情況下，其可與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)重吸收位點(diǎn)，當(dāng)葡萄糖被重吸收減少時(shí)則經(jīng)尿液排出增多，從而使血中1，5-AG 水平降低，因此1，5-AG 能夠比HbA1c和果糖胺更快速、更敏感地反映血糖波動(dòng)情況［22］。RAWLINGS等［23］在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（atherosclerosis risk in communities，ARIC） 研究中納入12 835 例受試者，隨訪平均21 年后發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳（HbA1c≥7%）且血1，5-AG 濃度<10 μg/mL 的DM 患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比血1，5-AG 濃度≥10 μg/mL 的患者顯著增加86%（P=0.011）；且在DM 患者中，血1，5-AG 水平每減少5 μg/mL，癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則增加16%。上述研究提示，短期血糖波動(dòng)異?？赡苁且餌M 患者認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素之一。

此外，ZHENG 等［4］對(duì)1987—2018 年英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)中50 歲以上的DM 患者的資料進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在6 年中位隨訪期間，有6.3%（28 627 例）的患者發(fā)生癡呆。Cox 回歸分析顯示，與HbA1c-CV 最低四分位數(shù)（0～25%） 組相比，HbA1c-CV （25%～50%）、HbA1c-CV （50%～75%） 及HbA1c-CV（75～100%）組患者的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加6%、12%和13%（均P<0.05）。該研究表明，基線HbA1c-CV 升高與DM 患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。因此，長(zhǎng)期血糖波動(dòng)異常亦是T2DM患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一。

2.2 血糖波動(dòng)異常對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙的可能作用機(jī)制

血糖波動(dòng)異常可通過(guò)氧化應(yīng)激和腦血管病變、炎癥損傷和細(xì)胞凋亡、胰島素抵抗和β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的聚集等方面對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響［1］，可能的具體機(jī)制如下。

2.2.1 氧化應(yīng)激和腦血管病變 血糖波動(dòng)異?？杉觿〖?xì)胞的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致糖尿病中樞神經(jīng)病變。QUINCOZES-SANTOS 等［24］通過(guò)更換星形膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)基，即將6 mmol/L 葡萄糖的對(duì)照組更換為12 mmol/L 葡萄糖的高糖組、將12 mmol/L 葡萄糖的高糖組更換為0 mmol/L 葡萄糖的無(wú)糖組，構(gòu)建葡萄糖水平波動(dòng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?duì)該波動(dòng)如何誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)培養(yǎng)基中葡萄糖水平從6 mmol/L 增加到12 mmol/L 時(shí)，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生增加了25%；當(dāng)葡萄糖水平從12 mmol/L降到0 mmol/L時(shí)，ROS產(chǎn)生增加了約60%。而ROS 的過(guò)量產(chǎn)生對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 等生物分子造成了一定的氧化損傷。因此，培養(yǎng)基葡萄糖濃度的突然變化可能比持續(xù)的高水平葡萄糖對(duì)細(xì)胞的危害更大。

另外，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展與腦血管病變也 存 在 一 定 的 關(guān) 聯(lián)。MAIORINO 等［25］對(duì)106 例T1DM 患者進(jìn)行研究，其中41 例患者行持續(xù)皮下胰島素注射、65 例患者每日行多次胰島素注射（對(duì)照組）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)皮下胰島素注射組患者的血糖波動(dòng)更小，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（circulating endothelial progenitor cells，EPCs）水平更高，且MAGE 的降低是EPCs數(shù)量增加的唯一預(yù)測(cè)因素。EPCs是骨髓來(lái)源的干細(xì)胞，能夠在成熟的內(nèi)皮細(xì)胞中分化，參與血管損傷的修復(fù)，這表明改善血糖波動(dòng)可能對(duì)T1DM患者內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生積極影響。

2.2.2 炎癥損傷和細(xì)胞凋亡 血糖波動(dòng)異常也可以通過(guò)炎癥損傷和細(xì)胞凋亡，增加糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。急性血糖波動(dòng)使大鼠海馬中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）表達(dá)增多，而大量分泌的IL-1β 可通過(guò)誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)、白細(xì)胞浸潤(rùn)及啟動(dòng)多種細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)等導(dǎo)致腦損傷；且TNF-α表達(dá)增加可破壞血腦屏障的完整性，導(dǎo)致炎癥和腦損傷的發(fā)生［26］。急性血糖波動(dòng)和長(zhǎng)期高血糖都會(huì)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡，但與長(zhǎng)期高血糖相比，急性血糖波動(dòng)對(duì)神經(jīng)元的損害更為嚴(yán)重［26］。此外，HSIEH 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，急性血糖波動(dòng)誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡可能是慢性DM患者神經(jīng)退行性疾病的病因之一。

2.2.3 胰島素抵抗和Aβ 聚集 胰島素是機(jī)體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素，也是葡萄糖透過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)元所必需的介質(zhì)，具有神經(jīng)保護(hù)作用［28］。進(jìn)行性加重的胰島素抵抗可減少神經(jīng)元對(duì)葡萄糖的攝取和利用，導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂及能量失衡，從而引起認(rèn)知能力下降［29］。

此外，Aβ聚集也是糖尿病認(rèn)知功能障礙的重要發(fā)病機(jī)制之一。胰島素降解酶是降解胰島素的蛋白酶，也是降解Aβ 的關(guān)鍵酶。發(fā)生胰島素抵抗時(shí)常伴隨高胰島素血癥，代償性增多的胰島素可與Aβ 競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合胰島素降解酶，使得部分Aβ不能被降解、清除，從而導(dǎo)致Aβ 發(fā)生異常聚集［29］。而Aβ 聚集可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)生變性、死亡，從而誘發(fā)認(rèn)知功能障礙［29］。目前，關(guān)于血糖波動(dòng)與Aβ聚集間的關(guān)系和機(jī)制研究尚缺乏相關(guān)報(bào)道。

糖尿病認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，而具體作用機(jī)制尚未被完全闡明。除上述可能的機(jī)制外，Tau 蛋白的過(guò)度磷酸化、大腦微環(huán)境、中樞神經(jīng)系統(tǒng)類淋巴系統(tǒng)功能障礙等也可能與DM 患者的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)［30］。未來(lái)仍需更多的研究就糖尿病認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制進(jìn)一步探討，以期為其預(yù)防及治療提供新的靶點(diǎn)。

3 降糖藥物與認(rèn)知功能障礙治療

隨著對(duì)DM與認(rèn)知功能障礙間相關(guān)性認(rèn)識(shí)的不斷加深，多項(xiàng)研究已就不同降糖藥物是否可改善DM患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)行了深入探索，并為該類患者的臨床治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。大量臨床研究表明，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動(dòng)劑具有改善糖尿病認(rèn)知功能障礙的作用，其他降糖藥物如二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑、 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 （sodium-glucose cotransporter protein-2，SGLT-2）抑制劑及二甲雙胍等是否可有效改善糖尿病認(rèn)知功能障礙仍存在爭(zhēng)議。

3.1 GLP-1受體激動(dòng)劑

最近的基礎(chǔ)研究［31］發(fā)現(xiàn)，除降糖作用外，GLP-1受體激動(dòng)劑——Exendin-4能夠抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)軸突生長(zhǎng)及修復(fù)并改善胰島素抵抗。已有臨床研究［32］表明，GLP-1受體激動(dòng)劑——利拉魯肽可改善50歲以上T2DM患者的認(rèn)知功能障礙。另一項(xiàng)針對(duì)20 名使用二甲雙胍單藥治療但血糖控制不佳（HbA1c7%～9%）的肥胖T2DM 患者的研究［33］發(fā)現(xiàn)，在給予GLP-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽或艾塞那肽）治療3個(gè)月后，受試者的MoCA評(píng)分均有所提高、體質(zhì)量明顯下降、血糖水平得到了明顯改善，且分別接受利拉魯肽和艾塞那肽治療的患者的MoCA評(píng)分無(wú)顯著差異；繼而提示，GLP-1受體激動(dòng)劑可能通過(guò)控制血糖、減輕體質(zhì)量來(lái)改善肥胖T2DM患者的認(rèn)知功能障礙。

3.2 DPP-4抑制劑

目前，DPP-4 抑制劑與糖尿病認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚缺少相關(guān)臨床研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，西他列汀能改善高脂飲食小鼠的記憶障礙和胰島素敏感性，減輕認(rèn)知功能障礙。而BIESSELS 等［34］發(fā)現(xiàn)，利格列汀在2.5 年內(nèi)并不能改善T2DM 患者的認(rèn)知功能障礙。ATES BULUT 等［35］發(fā)現(xiàn)，維格列汀可在治療T2DM患者6 個(gè)月后改善其血糖水平和認(rèn)知功能。因此，有關(guān)DPP-4抑制劑是否能改善認(rèn)知功能障礙尚需開展更深入的研究。

3.3 SGLT-2抑制劑

有研究［36］發(fā)現(xiàn)，采用SGLT-2 抑制劑——恩格列凈治療T2DM 模型小鼠22 周后，小鼠的腦萎縮、大腦皮質(zhì)淀粉樣蛋白沉積均有所減少，同時(shí)伴隨著學(xué)習(xí)和記憶能力的改善，顯著預(yù)防了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。但在PERNA 等［37］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑治療組和對(duì)照組在治療的12 個(gè)月中，受試者的認(rèn)知功能均未發(fā)生明顯變化。

3.4 其他降糖藥物

目前，尚無(wú)大型臨床試驗(yàn)報(bào)道其他類型降糖藥物治療DM 合并認(rèn)知功能障礙有效。CUKIERMANYAFFE 等［38］在甘精胰島素初始干預(yù)改善臨床結(jié)局試驗(yàn) （outcome reduction with an initial glargine intervention，ORIGIN）的一項(xiàng)子研究中發(fā)現(xiàn)，甘精胰島素和ω-3 脂肪酸不能降低DM 患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。目前，磺脲類藥物治療DM 患者認(rèn)知功能障礙的效果尚無(wú)明確的結(jié)論，二甲雙胍對(duì)DM 患者認(rèn)知功能障礙的影響亦存在爭(zhēng)議。WEINSTEIN 等［39］對(duì)5 項(xiàng)隊(duì)列研究的分析表明，二甲雙胍或磺脲類藥物的使用均與腦功能、腦結(jié)構(gòu)變化無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。而SAMARAS 等［40］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，接受二甲雙胍治療6 年的DM 患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率及罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)均有所下降；繼而表明，二甲雙胍對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用可能與抑制Tau 蛋白過(guò)度磷酸化、抑制炎癥反應(yīng)及改善胰島素抵抗有關(guān)。

吡格列酮為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）的激動(dòng)劑，具有抗氧化和抗炎的特性，可改善胰島素抵抗、減少Aβ聚集、抑制神經(jīng)炎癥、提高大腦能量利用率并改善脂質(zhì)代謝［41］。XUE等［42］對(duì)144項(xiàng)DM與認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡格列酮可使DM 人群的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低47%。但BURNS等［43］最新的臨床3期雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，吡格列酮不能降低輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 總結(jié)與展望

目前，尚無(wú)有效緩解糖尿病認(rèn)知功能障礙進(jìn)展的治療方法，因此早期明確該疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行干預(yù)是治療糖尿病認(rèn)知功能障礙的主要手段［1］。研究表明，除血糖水平升高外，血糖波動(dòng)異常亦與DM 患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，即血糖波動(dòng)異常幅度越大，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)則越高。然而，在該領(lǐng)域內(nèi)鮮少有關(guān)于血糖波動(dòng)異常與DM 患者認(rèn)知功能障礙關(guān)系的前瞻性研究證據(jù)，且由DM 所致認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制尚未被完全闡明，因此仍需進(jìn)一步的探索。此外，TIR 是評(píng)估血糖控制的新型指標(biāo)，但現(xiàn)階段還沒有TIR 與糖尿病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)報(bào)道。

總之，在實(shí)現(xiàn)HbA1c達(dá)標(biāo)的同時(shí)，控制血糖波動(dòng)、實(shí)現(xiàn)血糖精細(xì)化管理將有助于降低糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于認(rèn)知功能障礙發(fā)病隱匿，臨床醫(yī)師可借助量表和MRI 技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行早期篩查、明確診斷及有效干預(yù)，從而改善患者預(yù)后。期望在不久的將來(lái)，有關(guān)血糖波動(dòng)異常導(dǎo)致糖尿病認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制能夠得到進(jìn)一步闡明，這對(duì)控制血糖波動(dòng)靶點(diǎn)的尋找、糖尿病認(rèn)知功能障礙的預(yù)防及其新型降糖藥物的研發(fā)都具有十分重要的意義。