帕金森病患者日間過(guò)度嗜睡的研究進(jìn)展

多云妍，曲艷，楊培紅，李曉紅

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，睡眠障礙是PD 最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。睡眠障礙包括失眠、日間過(guò)度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、晝夜節(jié)律紊亂、不寧腿綜合征、睡眠期周期性肢體運(yùn)動(dòng)、快速眼動(dòng)期行為障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停等。本文主要對(duì)PD患者EDS的流行病學(xué)、病理生理學(xué)機(jī)制、評(píng)估方法及治療等內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)及相關(guān)因素

EDS 定義為在白天的主要清醒階段無(wú)法保持清醒和警覺(jué)性，導(dǎo)致不可抑制的睡眠需求或無(wú)意中陷入困倦或睡眠狀態(tài)[1]，是PD患者常見(jiàn)的睡眠障礙之一。EDS重要的臨床特征是“突然入睡”，在不活動(dòng)或低活動(dòng)時(shí)突然發(fā)生，但多數(shù)患者不能完全回憶，甚至意識(shí)不到自己的嗜睡[2]。目前PD合并EDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)，絕大多數(shù)研究將Epworth嗜睡量表評(píng)分≥10分定義為EDS[3]。

EDS 在PD 患者中的患病率21%～76%，遠(yuǎn)高于一般人群[2]。其發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括性別、年齡、教育程度、飲酒、病程、運(yùn)動(dòng)癥狀、夜間睡眠障礙、不寧腿綜合征、快速眼動(dòng)期行為障礙、疲勞、抗PD藥物使用等。Xiang Y等[4]發(fā)現(xiàn)，PD合并EDS的患者比未合并EDS 患者的發(fā)病年齡更大、病程更長(zhǎng)、飲酒比例較高、文化程度較低。EDS也與男性、MDS-UPDRS Ⅲ評(píng)分、MDS-UPDRS Ⅱ評(píng)分、幻覺(jué)相關(guān)[5]。姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙亞型PD 患者的Epworth 嗜睡量表評(píng)分（Epworth Sleepiness Scale，ESS）明顯高于震顫亞型PD 患者[6]。夜間睡眠障礙可能影響白天嗜睡的情況[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)伴不寧腿綜合征、快速眼動(dòng)期行為障礙的PD 患者有更多的主觀(guān)嗜睡[8]。快速眼動(dòng)期行為障礙嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量，與帕金森病睡眠量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[9]。

Zhu K等[10]發(fā)現(xiàn)，大劑量多巴胺受體激動(dòng)劑（左旋多巴等效劑量平均值為275 mg/d）、降壓藥的使用均與較高的EDS評(píng)分相關(guān)。研究表明，多巴胺受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)靜作用與腦橋腹側(cè)被蓋區(qū)抑制性D2樣自身受體受刺激有關(guān)，且可能具有劑量相關(guān)性，并與中樞性多巴胺能傳導(dǎo)通路的功能狀態(tài)有關(guān)[11]。

而苯二氮卓類(lèi)藥物則與較低的EDS 評(píng)分相關(guān)[10]；非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑或三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥可導(dǎo)致PD 患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變和睡眠質(zhì)量的下降，從而加重EDS[12]。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

生物節(jié)律改變是PD合并EDS患者重要的發(fā)病機(jī)制。褪黑素作為關(guān)鍵的晝夜節(jié)律生物學(xué)標(biāo)志物而備受關(guān)注，其由松果體產(chǎn)生，日落時(shí)分泌，夜間達(dá)到峰值，日出后降低，從而促醒[13]。PD 患者褪黑素節(jié)律和24 h褪黑素水平的降低與睡眠-覺(jué)醒節(jié)律異常相關(guān)[14]。多巴胺治療組出現(xiàn)褪黑素分泌異常與晝夜節(jié)律異常的人數(shù)是未治療組的2 倍多[15]，從而導(dǎo)致EDS。表達(dá)視黑質(zhì)的視網(wǎng)膜特殊光感受器細(xì)胞接收光信息、產(chǎn)生視黑質(zhì)，由視交叉上核進(jìn)行整合，再通過(guò)神經(jīng)和體液信號(hào)協(xié)調(diào)晝夜節(jié)律[16，17]，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞光感受器中的視黑質(zhì)表達(dá)障礙，可影響睡眠覺(jué)醒周期，導(dǎo)致EDS[18]。

PD合并EDS患者相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)涉及多巴胺能、5-羥色胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能等多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)路。黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元直接投射到丘腦-皮質(zhì)回路，促進(jìn)覺(jué)醒，并反饋到上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)以及腹側(cè)被蓋區(qū)和腹側(cè)導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)。這些多巴胺能神經(jīng)元的退化可能導(dǎo)致EDS[19]。Iijima M等[20]發(fā)現(xiàn)EDS的發(fā)生與藍(lán)斑核去甲腎上腺素能系統(tǒng)覺(jué)醒功能輸出減少、上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的膽堿能系統(tǒng)受損有關(guān)。有研究采用[11C] DASB 正電子發(fā)射斷層掃描（PET）發(fā)現(xiàn)，有睡眠障礙的PD患者的尾狀核、殼核、腹側(cè)紋狀體、丘腦、下丘腦和中縫核中的有效5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯著下降[21]。

PD合并EDS患者的腦結(jié)構(gòu)存在明顯的病理性變化，包括局部核團(tuán)的體積變化、路易小體的分布差異等。PD合并EDS患者右側(cè)殼核和左側(cè)蒼白球體積增大[22]；額葉、顳葉、枕葉、邊緣葉灰質(zhì)包括Meynert基底核明顯萎縮[23]。Abbott RD 等[24]通過(guò)尸檢研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者Braak1-4 期路易小體局限于嗅球、腦干和基底前腦時(shí)，EDS發(fā)生率為10%；Braak-5期路易小體累及前扣帶回、腦島、額中回、顳中回、頂葉皮質(zhì)時(shí)，EDS 發(fā)生率增加1 倍；進(jìn)一步累及到初級(jí)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)皮質(zhì)時(shí)，EDS發(fā)生率增加3倍。

此外，PD 合并EDS 患者的磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE 4）、食欲素等水平亦有所改變。PDE4是一種胞內(nèi)酶，在紋狀體、丘腦、小腦、海馬和皮質(zhì)中高表達(dá)，可水解環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），從而調(diào)節(jié)cAMP-蛋白激酶A-cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白等信號(hào)傳導(dǎo)通路。Wilson H等[25]采用[11C]rolipram（一種選擇性PDE4放射性配體）PET和MR成像技術(shù)證實(shí)，EDS 的發(fā)生及嚴(yán)重程度與睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域的PDE4 升高相關(guān)。腦脊液食欲素（一種神經(jīng)肽）促進(jìn)覺(jué)醒，其缺乏可能導(dǎo)致EDS[26]。

遺傳易感性可能解釋PD合并EDS的風(fēng)險(xiǎn)。Adam O等[3]采用橫斷面觀(guān)察性研究發(fā)現(xiàn)，攜帶DQB1*06:02相關(guān)基因的PD患者在需要持續(xù)警覺(jué)的活動(dòng)中發(fā)生EDS 的可能性大約是未攜帶者的3倍，且存在多巴胺能藥物劑量和類(lèi)型依賴(lài)性。

3 EDS評(píng)估方法

ESS是最常用的主觀(guān)評(píng)估工具，以10分為分界點(diǎn)將患者分為PD合并EDS組和PD未合并EDS組，被廣泛用于評(píng)估主觀(guān)的白天嗜睡，但沒(méi)有提供特定時(shí)間的嗜睡水平和一天中短暫的持續(xù)波動(dòng)的信息[27]。

客觀(guān)評(píng)估方法在以往的研究中應(yīng)用較少，多次睡眠潛伏期試驗(yàn)（MSLT）、清醒維持測(cè)試（MWT）、日間動(dòng)態(tài)多導(dǎo)睡眠圖（PSG）、帕金森運(yùn)動(dòng)腕表（PKG）是常用的4 種方法。多次睡眠潛伏期試驗(yàn)是在缺乏警覺(jué)因素的情況下測(cè)量入睡時(shí)間，平均睡眠潛伏期≤10 min通常被認(rèn)為有EDS[27]。清醒維持測(cè)試是將患者置于安靜、黑暗的房間中，每間隔2 h測(cè)試1次，每次測(cè)試時(shí)間為40 min，評(píng)估其困倦狀態(tài)下保持清醒的能力及補(bǔ)償睡眠的能力[27]。日間動(dòng)態(tài)多導(dǎo)睡眠圖可獲取9∶00 至19∶30 時(shí)間段的額葉腦電圖信號(hào)和單導(dǎo)聯(lián)心電圖，然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，每隔30 s對(duì)睡眠狀態(tài)進(jìn)行1次評(píng)分，主要集中在N1-N3階段（非快眼動(dòng)睡眠期）[28]。EDS患者的睡眠腦電表現(xiàn)為白天睡眠潛伏期縮短，覺(jué)醒維持時(shí)間縮短，甚至出現(xiàn)睡眠始發(fā)快速眼動(dòng)時(shí)段[29]。帕金森運(yùn)動(dòng)腕表是由澳大利亞研發(fā)的PD 可穿戴評(píng)估設(shè)備，外形是一塊可佩戴的腕表，內(nèi)置的加速器和陀螺儀可以隨時(shí)收集患者的運(yùn)動(dòng)信息，記錄PD 患者連續(xù)6 個(gè)24 h 時(shí)間段內(nèi)的數(shù)據(jù)，每2 分鐘生成1次運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分和異動(dòng)癥評(píng)分，運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分≤－80時(shí)，提示患者完全不動(dòng)（靜止），從而運(yùn)算出靜止時(shí)間、靜止時(shí)間百分比（percent time immobile，PTI），將靜止時(shí)間≥2 min（圖中以線(xiàn)條體現(xiàn)）設(shè)為患者處于瞌睡狀態(tài)，這與日間動(dòng)態(tài)PSG 檢測(cè)睡眠的一致率為85.2%[28，30]。將9 am 到6 pm 期間的PTI（靜止時(shí)間/總時(shí)長(zhǎng)）作為評(píng)估EDS的量化指標(biāo)[30]。

4 治療

4.1 藥物治療

EDS相關(guān)治療藥物包括莫達(dá)非尼、司來(lái)吉蘭、羥丁酸鈉、索安非托、選擇性多巴胺D1 受體激動(dòng)劑SKF38393、哌甲酯、咖啡因、伊曲茶堿、托莫西汀等。

停用新近加用的多巴胺能在一定程度上改善EDS 癥狀。幾乎所有的多巴胺都能導(dǎo)致EDS的發(fā)生[31]。然而，C.Hyacinthe等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，選擇性多巴胺D2受體激動(dòng)劑喹哌唑?qū)DS無(wú)影響，而選擇性多巴胺D1 受體激動(dòng)劑SKF38393 有效緩解EDS，恢復(fù)快速眼動(dòng)睡眠。

莫達(dá)非尼是一種新型促眠劑，對(duì)PD 合并EDS 有明顯的療效[33]，可增加清醒期，減少非快眼動(dòng)睡眠期，但對(duì)快眼動(dòng)睡眠期無(wú)明顯影響[34]。

抗PD藥物司來(lái)吉蘭是一種B型單胺氧化酶抑制劑，可減輕入睡傾向和白天困倦感，源于司來(lái)吉蘭的代謝物L(fēng)-安非他命的作用[35]。

羥丁酸鈉是一種強(qiáng)有力的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，顯著改善EDS[36]。

索安非托對(duì)嗜睡癥和阻塞性睡眠呼吸暫停有促醒作用。有研究證明了索安非托在PD 中的安全性和耐受性，其安全劑量為300 mg，可改善清醒維持測(cè)試的睡眠潛伏期[37]。

哌甲酯是安非他命的哌嗪衍生物，可增加兒茶酚胺的釋放并抑制兒茶酚胺的再攝取。研究發(fā)現(xiàn)哌甲酯可顯著改善PD患者的EDS[2]。

咖啡因是一種腺苷拮抗劑，可以減少一般人的嗜睡。在最近的一項(xiàng)研究中，咖啡因在前6個(gè)月對(duì)EDS有輕微的改善，臨床效果隨著時(shí)間的推移而減弱[38]。

一項(xiàng)研究報(bào)道，PD 患者經(jīng)選擇性腺苷A2A 受體拮抗劑伊曲茶堿治療2 個(gè)月和3 個(gè)月后明顯改善EDS；其潛在機(jī)制可能是伊曲茶堿提高了警覺(jué)性，同時(shí)對(duì)睡眠沒(méi)有負(fù)面影響[39，40]。

托莫西汀是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，已被證明對(duì)PD合并EDS有益[2]。

4.2 非藥物治療

EDS 非藥物治療有光照療法、認(rèn)知行為療法、經(jīng)顱磁刺激等。

光照療法已被廣泛應(yīng)用于改善晝夜節(jié)律失調(diào)、睡眠障礙等。Paus等[41]研究中，PD患者每天睡醒1 h后接受30 min 7.500 lx的光照，連續(xù)治療2 周后，EDS 有所改善。Videnovic 等[42]發(fā)現(xiàn)，與強(qiáng)度小于300 lx的暗紅光治療相比，每日2次1 h 10.000lx的光照治療持續(xù)14 d后，EDS顯著改善；停止光照療法2周后，EDS的改善情況持續(xù)存在。Rahman SA 等[43]發(fā)現(xiàn)，在生物鐘相位重置時(shí)暴露于明亮的單色藍(lán)光（460 nm）比其他波長(zhǎng)（如綠光555 nm）更有效，并抑制夜間松果體褪黑素的釋放。因此，應(yīng)根據(jù)PD患者的個(gè)體生物鐘類(lèi)型，相應(yīng)地選擇光照時(shí)間、光照強(qiáng)度、光照頻率、特定光譜等，從而達(dá)到最佳的療效。

認(rèn)知行為療法包括行為和心理的方法，可改變患者的行為和思維模式。研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為療法聯(lián)合光照療法可使PD患者的失眠嚴(yán)重程度、PD 睡眠量表和臨床整體表現(xiàn)都有所改善[44]，但認(rèn)知行為療法對(duì)PD合并EDS的有效治療尚無(wú)充分證據(jù)。

高頻經(jīng)顱磁刺激（＞5 Hz）增加皮質(zhì)興奮性，而低頻經(jīng)顱磁刺激（＜1 Hz）則有相反的效果[2]。1例PD患者的左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC 區(qū)）接受10 Hz 經(jīng)顱磁刺激治療后，嗜睡樣癥狀得到顯著改善[45]。但經(jīng)顱磁刺激治療PD 相關(guān)睡眠障礙是否有效還無(wú)定論，尚需進(jìn)行更多的循證醫(yī)學(xué)研究。

5 結(jié)論

EDS 是PD 常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，對(duì)生活質(zhì)量有顯著的影響，因此實(shí)現(xiàn)EDS 早發(fā)現(xiàn)早治療極其重要；其評(píng)估方法有多種，包括主觀(guān)性評(píng)估和客觀(guān)性評(píng)估，進(jìn)一步比較評(píng)估方法之間的差異性，有助于提高識(shí)別EDS 的靈敏度和特異度，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)EDS 的早期治療，延緩病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。非藥物治療相對(duì)于藥物治療而言，副作用少，需對(duì)其進(jìn)行深入研究，以提供最佳的治療方案，提高臨床療效。