急性髓細胞性白血病靶向治療的研究進展△

趙邢力，原琳玉

天津市人民醫(yī)院腫瘤診療中心血液科，天津 300121

急性髓細胞性白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）是一種造血系統(tǒng)惡性克隆性疾病，近年來，AML常規(guī)化療方案的改進對疾病預后改善較為有限[1]，以特異性分子學異常及免疫靶點為基礎的靶向治療，為AML的治療提供了新的策略，有望進一步改善AML的預后。本文對近年來取得較好結果的靶向藥物研究進展進行綜述。

1 小分子靶向藥物

1.1 B細胞淋巴瘤/白血病- 2（B cell lymphoma/leukemia- 2，Bcl- 2）抑制劑

Bcl-2是細胞抗凋亡的關鍵調節(jié)因子，Venetoclax是首個選擇性的Bcl-2抑制劑，其單藥治療AML并未取得良好的療效[2]，但Venetoclax與其他藥物聯(lián)合應用療效顯著。對于初治不適合強化療的老年AML患者，Venetoclax與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療展現(xiàn)出較好安全性及療效，54%的患者實現(xiàn)了完全緩解（CR）/血小板計數(shù)未完全恢復的CR（CRi），中位總生存期（overall survival，OS）為10.1個月[3]。Venetoclax聯(lián)合地西他濱或阿扎胞苷治療不適合強化療老年AML患者，68%的患者實現(xiàn)了CR/CRi，中位OS為17.5個月，較傳統(tǒng)治療方案展現(xiàn)出更好的療效及安全性[4]。除聯(lián)合低強度化療外，對于能耐受強誘導化療方案的老年AML患者，采用Venetoclax聯(lián)合強化誘導方案去甲柔紅霉素+氟達拉濱+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子組成的FLAG-IDA方案治療初治或復發(fā)/難治AML患者也被證明有較好的療效，該方案治療新診斷及復發(fā)/難治AML患者CR率分別為90%和61%，橋接移植患者1年后生存率分別為94%和78%[5]，表明Venetoclax聯(lián)合FLAG-IDA方案有助于提高緩解率和移植療效。另一項Venetoclax聯(lián)合去甲柔紅霉素+阿糖胞苷（IA）方案治療老年AML患者的Ⅰb期臨床研究結果顯示，總緩解率達到72%，其中新診斷AML及繼發(fā)AML總緩解率分別為97%和43%，最常見的不良反應為血細胞減少及感染，未報告腫瘤溶解綜合征[6]。提示其有可能進一步提高強化療的療效。

同時，Venetoclax與其他靶向藥物聯(lián)合應用也成為目前研究的熱點，例如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）1/2抑制劑Cobimetinib[7]、FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）抑制劑 Gilteritinib和 Quizartinib、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1抑制劑Ivosidenib、鼠雙微體2（mouse doubleminute 2 homolog，MDM2）抑制劑Idasanutlin等，均展現(xiàn)出具有希望的初步結果。

1.2 FLT 3抑制劑

在高達30%的AML患者中能夠檢測到FLT3基因突變，內部串聯(lián)重復序列（internal tandem duplication，ITD）為最常見的FLT3突變類型，約占所有AML病例的25%，伴有該突變的AML患者往往預后較差，復發(fā)風險增加，OS縮短[8]。

Midostaurin屬于第一代FLT3抑制劑，臨床前研究已經顯示了Midostaurin與化療方案存在協(xié)同效應。對于新診斷且伴有FLT3突變的AML患者，其能夠在傳統(tǒng)方案的基礎上進一步延長OS及無進展生存期（progression-free survival，PFS）[9]。近期，更多新的FLT3抑制劑相繼問世，Quizartinib和Gilteritinib屬于第二代FLT3抑制劑，與第一代藥物相比，第二代藥物特異性更強，療效更好。Quizartinib為Ⅱ類FLT3抑制劑，僅對FLT3-ITD突變有效，Ⅲ期QuANTUM-R研究中評估了Quizartinib的療效及安全性，結果顯示，與挽救性治療相比，Quizartinib單藥治療改善了伴FLT3-ITD突變患者的OS（6.3個月vs4.8個月）[10]。Gilteritinib作為Ⅰ類FLT3抑制劑，對FLT3、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、受體酪氨酸激酶AXL以及其他激酶均具有抑制作用。在復發(fā)/難治FLT3突變AML患者中，與挽救性治療相比，Gilteritinib能顯著延長OS（9.3個月vs5.6個月）[11]。同時其聯(lián)合蒽環(huán)類及阿糖胞苷組成的“3+7”方案用于新診斷AML患者的Ⅰ期研究中也取得了可喜的結果，CR+CRi率達到了81.6%，且耐受性良好。多個Gilteritinib聯(lián)合其他藥物（如阿扎胞苷、Venetoclax、AMG176等）用于新診斷AML患者的研究正在進行。

1.3 IDH抑制劑

IDH是參與細胞代謝和表觀遺傳過程的酶，部分AML常伴IDH1或IDH2基因突變。

Ivosidenib是IDH1抑制劑，其單藥治療伴有IDH1突變的復發(fā)/難治老年AML患者，CR率為21.6%，不良事件發(fā)生率較低[12]；其單藥治療伴有IDH1突變的新診斷高齡AML患者，CR率為30.3%，中位OS為12.6個月[13]。除單藥治療外，Ivosidenib聯(lián)合阿扎胞苷用于治療IDH1突變的新診斷成人AML患者也取得較好的臨床療效，兩藥聯(lián)合治療后，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為78.3%，69.6%的患者達完全緩解/部分血液學恢復的完全緩解（complete response/complete response of partial hematological recovery，CR/CRh）[14]，在此基礎上，Ivosidenib+阿扎胞苷用于新診斷或不適合強化療的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗目前正在進行中。

Olutasidenib是一種新的IDH1抑制劑，針對復發(fā)/難治AML的Ⅰ期臨床研究顯示，Olutasidenib單藥治療組患者ORR為41%，Olutasidenib+阿扎胞苷組患者ORR為46%（NCT02719574）。

Enasidenib是首個IDH2抑制劑，一項針對復發(fā)/難治AML患者的Ⅰb/Ⅱ期試驗結果顯示，ORR為40.3%，CR率為19.3%，中位OS為9.3個月，且具有良好的安全性[15]?；诖隧椦芯?，該藥被批準用于治療伴有IDH2突變的AML患者。

1.4 腫瘤蛋白 p53（tumor protein p 53，TP53）功能激活劑

TP53基因突變發(fā)生率在AML中較低，常與AML預后不良相關，中位OS僅為9個月[16]。Eprenetapopt能夠恢復TP53蛋白正常功能，一項Ⅱ期臨床研究評估了Eprenetapopt聯(lián)合阿扎胞苷的療效和安全性，該研究納入了未經治療且伴TP53突變的骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和AML患者，在所有可評估的AML患者中，原始細胞≤30%和＞30%患者的中位OS分別為13.9個月和3.0個月，ORR分別為45%和14%，73%的患者實現(xiàn)了TP53二代測序陰性，且耐受性良好，神經系統(tǒng)毒性為最常見的不良反應，但可通過減少劑量得到改善[17]。

1.5 SMO蛋白抑制劑

SMO蛋白屬于刺猬（hedgehog，HH）信號通路的關鍵受體，在AML中可觀察到HH通路的異常激活。目前已獲批上市的SMO蛋白抑制劑主要包括 Vismodegib、Sonidegib 及 Glasdegib。Glasdegib是首個用于治療AML的SMO蛋白抑制劑，Ⅰ期臨床試驗已經初步證明了其單藥治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效[18]。Ⅱ期研究納入了未經治療的AML及高危MDS患者，給予Glasdegib聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷的治療方案后，46.4%實現(xiàn)了CR，中位OS為14.9個月[19]，具有較好的療效和安全性。該研究的第二階段對比Glasdegib聯(lián)合阿糖胞苷與阿糖胞苷單藥治療效果的差異，結果提示，聯(lián)合用藥組和單藥組中位OS分別為8.8個月和4.9個月，兩組患者CR率分別為17.0%和2.3%[20]?；谝陨涎芯?，Glasdegib聯(lián)合阿糖胞苷方案獲批用于治療不適合強化療方案的新診斷AML患者。

1.6 細胞周期蛋白依賴性激酶 9（cyclin dependent kinase 9，CDK 9）抑制劑

CDK能夠通過抑制mRNA轉錄、降低髓細胞白血病基因-1（myeloid cell leukemia-l，MCL-1）和人髓細胞增生原癌基因（myelocytomatosis oncogene，MYC）表達水平，使腫瘤細胞發(fā)生凋亡，CDK9通路的失調也在AML中觀察到[21]。Alvocidib是首個進入臨床試驗，同時也是目前研究最多的CDK抑制劑。一項Ⅰ期臨床試驗研究了Alvocidib聯(lián)合“3+7”方案在新診斷AML患者中的療效和安全性，結果顯示，ORR和CR率分別為75%和69%，實現(xiàn)CR的患者中89%實現(xiàn)了微小殘留病灶陰性[22]。證明Alvocidib聯(lián)合“3+7”方案對于新診斷≤65歲的AML患者是有效的。AZD4573是一種強效且高選擇性的CDK9抑制劑，體外實驗表明AZD4573主要通過誘導MCL-1耗竭進而促使腫瘤細胞的凋亡[23]。目前，一項Ⅰ期臨床試驗正在評估AZD4573在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應用（NCT03263637）。

1.7 NEDD 8活化酶（NEDD 8-activating enzyme ，NAE）抑制劑

NAE是NEDD8信號通路中的限速酶，抑制其活性，有助于抑制腫瘤細胞生長。Pevonedistat是一種高效的小分子NAE抑制劑，可阻斷NEDD8信號通路中的修飾級聯(lián)反應，導致Cullin-RING連接酶（Cullin-RING ligase，CRL）失活。Pevonedistat單藥治療AML或MDS總體反應率較低，其聯(lián)合阿扎胞苷治療60歲以上初治AML患者的ORR為50%，中位緩解持續(xù)時間為8.3個月[24]。另一項Ⅱ期隨機開放性研究顯示，Pevonedistat聯(lián)合阿扎胞苷方案與阿扎胞苷單藥治療初治低原始細胞比例AML，中位OS分別為23.6個月和16.0個月，兩組不良事件發(fā)生率相似[25]。此外Pevonedistat有逆轉Bcl-2抑制劑耐藥的可能，目前處于研究階段。

1.8 CXC趨化因子受體 4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR 4）拮抗劑

CXCR4是一種G蛋白偶聯(lián)受體，CXCR4與AML的預后和復發(fā)密切相關[26]。Plerixafor（AMD3100）作為一種小分子CXCR4拮抗劑，能夠促進白血病細胞凋亡。一項Ⅰ期臨床試驗評估了AMD3100聯(lián)合Sorafenib在伴FLT3-ITD突變AML患者中的療效及安全性，ORR為36%，且在觀察期內未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性[27]。BL-8040屬于CXCR4特異性拮抗劑，一項Ⅱa期臨床研究評估了BL-8040與大劑量阿糖胞苷聯(lián)合應用在復發(fā)/難治AML患者中的療效及安全性，ORR為29%，中位OS為8.4個月，耐受性良好[28]。

2 免疫靶向治療

2.1 抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）

ADC是由單抗和細胞毒藥物偶聯(lián)形成。Gemtuzumab Ozogamicin（GO）是一種靶向CD33的免疫偶聯(lián)物，GO單藥治療不適合強化療的老年AML患者早期研究數(shù)據并不理想[29]。但GO與其他藥物聯(lián)合應用的安全性和療效卻在臨床試驗中證實。一項隨機、開放的Ⅲ期研究（ALFA-0710）對比GO聯(lián)合柔紅霉素+阿糖胞苷（DA）方案與僅DA方案療效的差異。結果顯示，兩組患者CR/CRi率分別為81%和75%，無進展生存率分別為40.8%和17.1%，生存率分別為53.2%和41.9%[30]。另一種以CD33為靶點的ADC藥物Vadastuximab，其聯(lián)合去甲基化藥物（hypomethylating agent，HMA）在治療老年復發(fā)/難治AML患者中也顯示出了較好的療效，中位OS為11.3個月，細胞遺傳學完全緩解（complete cytogenetic response，CRc）達到了70%，其中50%CRc患者殘留病灶轉陰[31]。

2.2 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）

免疫檢查點是腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸的重要作用靶點，ICI在AML治療中所涉及的靶點包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）、淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）、CD47等。

PD-1單抗Nivolumab聯(lián)合阿糖胞苷、伊達比星治療AML，ORR為78%，CR率為64%，中位OS為18.54個月[32]。由于白血病本身為免疫細胞起源，且缺乏特異性抗原和實體腫瘤特有的腫瘤微環(huán)境，所以單一ICI療效有限，不同ICI聯(lián)用可增強療效，在第61屆美國血液學年會（American Society of Hematology，ASH）會議上，報告了阿扎胞苷聯(lián)合Nivolumab和CTLA-4單抗三藥治療復發(fā)/難治AML患者的Ⅱ期臨床試驗結果，與阿扎胞苷聯(lián)合PD-1單抗相比，三藥聯(lián)合應用可提高緩解率和中位OS，ORR為44%vs33%，中位OS為10.5個月vs6.4個月，且安全性和耐受性良好。此外，PD-1單抗聯(lián)合LAG-3單抗的臨床研究目前正在進行中。

CD47被稱為整合素相關蛋白，在AML中高表達且與預后不良有關[33]。Magrolimab（Hu5F-G4）是一種CD47單克隆抗體，多項臨床前數(shù)據證實其與阿扎胞苷聯(lián)合應用可顯著提高巨噬細胞介導的吞噬作用及對白血病細胞的殺傷作用。在2020年ASH年會上公布了Magrolimab+阿扎胞苷在初治或復發(fā)/難治AML和MDS患者中的研究結果，44%的AML患者實現(xiàn)了CR，同時該聯(lián)合方案尤其適用于伴TP53突變的患者。

2.3 雙功能抗體（bi-specific antibody，BsAb）及嵌合型抗原受體 T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）技術

BsAb是能夠識別兩種不同抗原的大型分子家族，由于其靶向性和雙功能特征，已成為腫瘤免疫治療研究熱點。Uy等[34]報道了基于Flotetuzumab（CD123×CD3）治療復發(fā)/難治AML的研究結果，總緩解率為30%，中位OS為10.2個月，最常見的不良反應為細胞因子釋放綜合征，但均為輕中度（≤2級）。

CAR-T在B細胞惡性腫瘤中已經取得了較好的療效，然而，CAR-T技術用于AML患者仍具有一定的挑戰(zhàn)性，主要是由于缺乏特異性抗原靶點，其次AML為高度異質性疾病，能通過各種免疫逃逸機制逃避免疫攻擊。針對CD123的CAR-T療法在臨床前實驗中顯示出了明顯的抗腫瘤效應[35]，此外其他具有較好應用潛能的靶點還有C型凝集素樣分子 1（C-type lectin-like molecule-1，CLL1）、自然殺傷細胞表面活化性受體D（natural killer cell group 2 member D，NKG2D）、路易斯抗原Y（Lewis Y antigen，LeY）、CD44v6、CD38、CD7等，相關CAR-T也有個案報道，效果不一。

3 小結與展望

綜上所述，盡管AML在治療過程中面臨著各種挑戰(zhàn)，但隨著對AML發(fā)病機制的深入研究，眾多新的靶向藥物及免疫治療策略相繼問世，在傳統(tǒng)治療的基礎上，這些精準醫(yī)療方案有可能進一步提高AML患者的療效，最大限度地提高反應率和生存率，AML的整體預后將隨著靶向治療的普及和深入應用得到更高水平的提高。