非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝癌的研究進(jìn)展

徐亮，陶雪梅，宓余強(qiáng)（天津市第二人民醫(yī)院，天津醫(yī)科大學(xué)第二人民醫(yī)院臨床學(xué)院，天津 300192）

1 非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝癌流行病學(xué)及自然史

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（non-alcoholic hepatic steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。目前NAFLD 的全球流行率約為25%［1］，其中我國(guó)NAFLD 患病率為29.81%［2］，且仍呈迅速上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)在2016 年至2030 年期間，中國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、日本、西班牙、英國(guó)和美國(guó)的NASH 患病率將增加56%［3-4］，NAFLD 的高發(fā)勢(shì)必會(huì)助推NAFLD-HCC 發(fā)病率的不斷攀升。因NAFLD而導(dǎo)致HCC 的比例在過去20 年一直在穩(wěn)步上升，到2017 年在美國(guó)已占比18%［5］。研究顯示，每年新登記接受肝移植的NAFLD-HCC 患者在美國(guó)人口中的占比持續(xù)增長(zhǎng)，從2003 年的0.05/10 萬增加到2015 年0.81/10 萬［6］。Estes 等［7］使用Markov 模型根據(jù)肥胖和糖尿病的動(dòng)態(tài)趨勢(shì)來預(yù)測(cè)美國(guó)2030 年NAFLD-HCC 的年發(fā)病率將增加137%；同樣在另外7 個(gè)國(guó)家（中國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)），NAFLD-HCC 發(fā)病率預(yù)計(jì)均將增加，增幅最小的日本也達(dá)47%（2016 年2 200 例到2030 年3 240 例）［4］。所以，幾乎不可避免的是，到2030 年NAFLD-HCC將成為世界許多國(guó)家HCC的主要病因。

NAFLD、NASH 及NAFLD 相關(guān)肝硬化的HCC發(fā)生率各有不同。Kanwal 等［8］對(duì)美國(guó)退伍軍人中296 707 例NAFLD 患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的HCC 發(fā)生率約為0.02/1 000 人年，在NAFLD相關(guān)肝硬化患者HCC 的年發(fā)病率最高10.6/1 000 人年。另一項(xiàng)在25 萬名美國(guó)退伍軍人的研究中［9］，排除肝硬化患者單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）或NASH 隊(duì)列的HCC 發(fā)生率低得多，為0.08/1 000 人年。Gawrieh 等［10］的研究顯示，在沒有肝硬化的HCC 患者中NASH 的比例較大，為20%～50%，而其他肝病如丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染則小于10%。Orci 等［11］納入了18 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，在無肝硬化NAFLD 患者中，HCC 的發(fā)病率為0.03 / 100 人年，在NAFLD 肝硬化患者中發(fā)病率為3.78 / 100 人年，接受定期HCC 篩查的NAFLD 肝硬化患者HCC 發(fā)病率為4.62 / 100 人年，并且NAFLD 相關(guān)肝硬化患者的HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與其他原因肝硬化患者相似。

2 NAFLD-HCC 的臨床特征及危險(xiǎn)因素

NAFLD-HCC 患者的年齡至少比其他肝病相關(guān)性HCC 患者大5 ～10 歲，男性比例更高，肝硬化患者的比例更低，合并糖尿病和代謝綜合征的情況更普遍，代謝危險(xiǎn)因素更為常見。NAFLD-HCC 往往更晚期被診斷，這可能部分歸因于未能及時(shí)診斷出潛在的肝硬化（導(dǎo)致缺乏篩查）或沒有肝硬化（因此沒有篩查的指征），但也可能與NAFLDHCC 缺乏特征性生物學(xué)表型有關(guān)。NAFLD 一些最具特征的危險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是NAFLD“表型”的組成部分，也與HCC 獨(dú)立且密切相關(guān)，包括肥胖、糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征，與其他肝硬化病因相比，2 型糖尿病與NASH 肝硬化患者HCC風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性更強(qiáng)［12-13］。2 型糖尿病使發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍，使因HCC 死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5 倍；代謝綜合征和2 型糖尿病的存在使HCC 的風(fēng)險(xiǎn)增加5 倍；（body mass index，BMI）＞35 kg/m2使HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4 倍［14］。與沒有代謝特征的患者相比，高血壓和血脂異常的患者進(jìn)展為肝硬化/HCC 的風(fēng)險(xiǎn)高1.8 倍［15］。Tobari 等［16］的研究發(fā)現(xiàn)非肝硬化NAFLD 發(fā)生HCC 的危險(xiǎn)因素包括：男性〔比值比（odds ratio，OR）＝7.774，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）＝2.176 ～27.775〕、輕度飲酒（OR ＝4.893，95% CI ＝1.923 ～12.449）、FIB-4 指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)IB-4）高（OR ＝2.634，95% CI ＝1.787 ～3.884）。

除此之外，NAFLD-HCC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素與種族也相關(guān)［9，17］?；蜻z傳多態(tài)性與HCC 相關(guān)，有的增加HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18］，如含PATATIN 樣磷脂酶域蛋白3（patatin-like phospholipase domaincontaining protein 3，PNPLA3）、跨膜6 超家族成員2（transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2）、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)因子（glucokinase regulator，GCKR）、膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7（membrane bound Oacyltransferase domain containing 7，MBOAT7），有的降低HCC 風(fēng)險(xiǎn)［19］，如17-β 羥類固醇脫氫酶13（hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13，HSD17B13）。

3 NAFLD-HCC 發(fā)病機(jī)制

NAFLD 在危險(xiǎn)因素包括糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、老年、男性、遺傳基因多態(tài)性（PNPLA3、TM6SF2、GCKR 和MBOAT）的基礎(chǔ)上，加之不健康的生活方式，經(jīng)歷“多次打擊”后發(fā)生NASH、肝纖維化、肝硬化，其中活性氧 （reactive oxygen species，ROS）/活性氮（reactive oxygen species，RNS）介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在NAFLD/NASH 的發(fā)病機(jī)制和并發(fā)癥中起重要作用。ROS 的大量產(chǎn)生導(dǎo)致線粒體損傷、脂質(zhì)過氧化和低密度脂蛋白氧化，促進(jìn)炎癥因子釋放、肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells，HSCs）的活化，誘導(dǎo)天然免疫和適應(yīng)性免疫，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（natural killer T cell，NKT）、CD8+T 細(xì)胞、Th17（T helper type 17）CD4+T 細(xì)胞、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A+B 細(xì)胞等免疫檢查點(diǎn)抑制劑分子產(chǎn)生增多，導(dǎo)致免疫對(duì)HCC 監(jiān)測(cè)的缺失，與肝細(xì)胞DNA 損傷、遺傳易感基因突變共同作用誘發(fā)HCC 發(fā)生［14，20］。

小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）、腸黏膜屏障功能的破壞和高脂肪飲食似乎都加劇了肝纖維化和NASH 的發(fā)展，導(dǎo)致NAFLD/NASH 患者發(fā)生HCC。沉默lncARSR（long non-coding RNA activated in RCC with sunitinib resistance）可抑制IRS2/AKT 通路，從而通過下調(diào)YAP1（yes-associated protein 1）降低HCC 細(xì)胞增殖和侵襲，證實(shí)了長(zhǎng)鏈非編碼RNA lncARSR 通過促進(jìn)YAP1 和激活I(lǐng)RS2/AKT 通路，促進(jìn)NAFLD 相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生［21-22］。

近期Ocker 等［23］研究顯示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）介導(dǎo)了與NAFLD、NASH 和HCC 發(fā)展相關(guān)的關(guān)鍵病理過程。FGF21 主要參與介導(dǎo)NAFLD 和NASH 進(jìn)展過程中的代謝作用，而旁分泌FGFs （FGF7、9、10）激活肝細(xì)胞增殖和再生過程，F(xiàn)GF1、FGF2 和FGF8 家族（FGF8、FGF17、FGF18）通過支持血管生成、通過HSC 激活調(diào)節(jié)基質(zhì)和增加腫瘤細(xì)胞存活來介導(dǎo)HCC 的形成。

腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate activated protein kinase，AMPK）是一種在真核細(xì)胞中廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，AMPK 信號(hào)調(diào)節(jié)通路抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c 及其靶基因的表達(dá)，促進(jìn)NASH、HCC 發(fā)生發(fā)展［24］。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器與轉(zhuǎn)錄激活因子-3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT-3）抑制劑的失活被認(rèn)為是肥胖環(huán)境中致癌的可能機(jī)制之一。STAT-3是細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，它調(diào)節(jié)參與細(xì)胞生存、增殖和免疫應(yīng)答的基因表達(dá)，被JAK（janusactivated kinases）的磷酸化激活，直接與DNA 結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核。JAK/STAT 缺陷可能導(dǎo)致免疫缺陷疾病，而其異常激活（尤其是STAT-3和STAT-5）參與實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生；研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群中NASH 與HCC 的發(fā)生可能是由STAT-1 和STAT-3 信號(hào)通路各自參與驅(qū)動(dòng)的兩個(gè)獨(dú)立事件，O'Shea 等［25］和Grohmann 等［26］在C57BL/6 小鼠模型上進(jìn)行的一項(xiàng)研究證明，肥胖和氧化應(yīng)激導(dǎo)致了磷酸酶T 細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶（T cell protein tyrosine phosphatase，TCPTP）的失活，而TCPTP 具有抑制STAT-1 和STAT-3 的作用。

Cai 等［27］采用基因表達(dá)微陣列（GSE74656，GSE62232） 鑒定差異表達(dá)基因（differentially expressed genes，DEGs），檢測(cè)到7 個(gè)中心基因，包括CDK1（cyclin-dependent kinase 1）、HSP90AA1（heat shock 212 protein 90 alpha family class A member 1 213）、MAD2L1（mitotic arrest deficient 2 215 like 1）、PRKCD（protein kinase C delta）、ITGB3BP（integrin subunit beta 3 binding protein）、CEP192（centrosomal protein 192）和RHOB（ras homolog family member B），通過功能富集和通路富集分析，這些DEGs 與細(xì)胞周期和細(xì)胞外分泌體相關(guān)，與NAFLD 和HCC 的發(fā)展密切相關(guān)，特別是新基因CEP192，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR 檢測(cè)到ITGB3BP 和CEP192 的體外表達(dá)，提示在NAFLD 發(fā)展為HCC 的進(jìn)程中可能存在DEGs。

4 NAFLD-HCC 的篩查管理

NAFLD 的發(fā)病率較高，所以關(guān)于NAFLD-HCC的篩查策略既要結(jié)合HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，又要考慮成本效益，針對(duì)高危人群，即使昂貴但篩查診斷效能高的方法也具成本效益。目前，腹部超聲（ultrasound，US）和甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）作為進(jìn)展期肝纖維化、肝硬化患者常規(guī)HCC 的標(biāo)準(zhǔn)篩查被國(guó)內(nèi)外指南所推薦，在US 不能提供足夠信息時(shí)，增強(qiáng)CT（computer tomography）和核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）掃描被推薦用于HCC 的強(qiáng)化篩查［28-30］。

有研究顯示［31］在沒有肝硬化且不伴有FIB-4 指數(shù)升高的患者中，肝癌風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)僅為0.39 / 1000 人年，所以經(jīng)非侵入性檢查（non-invasive tests，NITs）評(píng)估不太可能有進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD 患者不應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。所以，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì) （American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南［30］則建議篩查HCC 僅適用于肝硬化，但目前歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南［28］建議對(duì)NAFLD 肝硬化患者進(jìn)行HCC 監(jiān)測(cè)，并建議考慮對(duì)F3 纖維化患者（包括彈性成像診斷的F3 纖維化）進(jìn)行HCC 監(jiān)測(cè)。NITs〔FIB-4 指數(shù)、增強(qiáng)肝纖維化（enhanced liver fibrosis，ELF）檢測(cè)、超聲瞬時(shí)彈性成像（vibrationcontrolled transient elastography，VCTE）和磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）〕顯示NAFLD 患者可能有進(jìn)展期肝纖維化，應(yīng)考慮HCC 監(jiān)測(cè)。腫瘤標(biāo)志物如異常凝血酶原（protein induced by vitamine k antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和AFP-L3（lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP）可能有助于鑒別NAFLD 中HCC 的高危人群。最近發(fā)表的一項(xiàng)美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（American Gastroscopic Society，AGA）更新版臨床實(shí)踐也采用了類似的建議［29］，支持肝硬化患者和有證據(jù)顯示進(jìn)展期肝纖維化的NASH 患者進(jìn)行HCC 篩查，比如VCTE ＞16.1 kPa、MRE ＞5 kPa、FIB-4 ＞2.67，同時(shí)也不建議無進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD 患者常規(guī)篩查HCC。

有學(xué)者將HCC 危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子納入“HCC風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器”中，進(jìn)而準(zhǔn)確地估計(jì)每例患者發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)，Bianco 等［18］將PNPLA3-TM6SF2-GCKR-MBOAT7 的變異組合成肝臟脂肪變多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（polygenic risk scores-hepatic fat content，PRS-HFC），然后進(jìn)行HSD17B13 校正形成PRS-5，結(jié)果顯示PRS 和HCC 之間的關(guān)聯(lián)主要是通過嚴(yán)重纖維化介導(dǎo)的，但在臨床相關(guān)亞組中與肝纖維化無關(guān)。同樣在UKBB 隊(duì)列中，PRS 可以獨(dú)立于經(jīng)典危險(xiǎn)因素和肝硬化預(yù)測(cè)HCC，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)PRS 截?cái)嘀担≒RS-HFC/PRS-5 為0.532/0.495）在UKBB 隊(duì)列中檢測(cè)HCC 具有90%的特異性，PRS 對(duì)HCC 的預(yù)測(cè)價(jià)值不受有無肝硬化的影響，但靈敏度有限。

多種生物標(biāo)志物模型〔包括基于多蛋白和循環(huán)腫瘤衍生DNA（液體活檢）的模型〕以及簡(jiǎn)化的MRI 規(guī)則和其他基于成像技術(shù)的規(guī)則作為篩查試驗(yàn)正在積極探索中，這可能在不久的將來為真正基于精確的HCC 篩查提供理論依據(jù)［32］。另外，將遺傳基因多態(tài)性與上述預(yù)測(cè)因子合并到HCC 風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器中可能會(huì)提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

隨著NAFLD 成為最常見的HCC 病因，優(yōu)化NAFLD 的HCC 篩查策略至關(guān)重要。使用NAFLD特異性HCC 危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子來評(píng)估肝硬化或非肝硬化NAFLD 患者的HCC 危險(xiǎn)將使我們能夠?qū)颊哌M(jìn)行危險(xiǎn)分層，并針對(duì)不同的HCC 危險(xiǎn)類別制定合理、經(jīng)濟(jì)的策略。隨著人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)的快速發(fā)展，使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法應(yīng)用大量預(yù)測(cè)因子建模［33］，而不是傳統(tǒng)的回歸技術(shù)，可能會(huì)在預(yù)測(cè)精度上有一定程度的提高，這些工具可以幫助我們?cè)跀?shù)百萬NAFLD 患者中確定篩查重點(diǎn)。

5 NAFLD-HCC 的治療

防治NAFLD-HCC 最重要的是預(yù)防，首先預(yù)防NAFLD 和NASH（一級(jí)預(yù)防），預(yù)防HCC在NAFLD/NASH 中的發(fā)生（二級(jí)預(yù)防）［34］。預(yù)防NAFLD-HCC 發(fā)生分為可改變因素與不可改變因素，不可改變因素包括年齡、性別以及遺傳基因易感性，改變生活方式為可改變因素［35］，維持正常的BMI、不飲酒、不吸煙、堅(jiān)持地中海飲食和充足的睡眠時(shí)間可顯著降低NAFLD-HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）＝0.13，95% CI ＝0.06 ～0.30〕［36］。

最近的證據(jù)表明，肝臟中血小板募集和激活有助于小鼠HCC 的發(fā)展，特別是通過血小板糖蛋白Ⅰb α 信號(hào)［37］。在美國(guó)的兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究（n ＝133 371）中，Simon 等［38］發(fā)現(xiàn)每周定期使用至少650 mg 阿司匹林可降低50%的HCC 死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR ＝ 0.51；95% CI ＝0.34 ～0.77）。 瑞典一項(xiàng)研究［39］證實(shí)定期攝入少于160 mg/d 的阿司匹林5 年以上，可以降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)（HR ＝0.69；95% CI ＝0.62 ～0.76），且不會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

二甲雙胍抗HCC 的報(bào)道越來越多，其機(jī)制如通過降低胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin like growth factor 1，IGF-1）水平，下調(diào)c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/ p38 促 分 裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和NF-κB（nuclear factor-κ-gene binding） 通路， 激活A(yù)MPK、 抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、減少內(nèi)源性活性氧的產(chǎn)生［40］。在37 個(gè)試驗(yàn)的亞組分析中［41］，作者發(fā)現(xiàn)應(yīng)用二甲雙胍者HCC 發(fā)病率下降78%、病死率下降77%。另一項(xiàng)納入10 項(xiàng)研究的Meta 分析顯示［42］，在334 307 例糖尿病患者中有22 650 例HCC，應(yīng)用二甲雙胍可使HCC 發(fā)病率下降41%。但也有研究不支持上述觀點(diǎn)［43］。

體外研究表明［44］，吡格列酮的抗癌作用可能是由于其抑制肝星狀細(xì)胞的活化，低劑量吡格列酮的抗纖維化和抗癌作用在2 個(gè)小鼠模型中得到證實(shí)，另外，吡格列酮作為一種過氧化物酶體增殖物激活受 體-c （peroxisome proliferator-activated receptor c，PPAR-c）的激活劑，也可以降低HCC 發(fā)病率。

German 等［45］以34 例HCC 患者為觀察組，68 例為對(duì)照組（91%為肝硬化），進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示他汀類藥物對(duì)肝癌具有保護(hù)作用（OR ＝0.20， 95% CI ＝0.07 ～0.60， P ＝0.004），而高血壓是肝癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素（OR ＝5.80， 95% CI ＝2.01 ～16.75， P ＝0.001）。

辛伐他汀被證明能降低腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，削弱腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞單層膜的黏附，從而減少腫瘤細(xì)胞侵襲［46］。最新對(duì)24 項(xiàng)研究的薈萃分析顯示［47］，使用他汀類藥物者HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了46%。另一項(xiàng)薈萃分析的亞組分析顯示［48］，使用親脂性他汀類藥物與使用親水性他汀類藥物相比，HCC 風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（51%比27%），潛在的機(jī)制包括抑制MYC、蛋白激酶B 和NF-κB 通路，以及白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 的產(chǎn)生減少。

Ⅲ期STORM 研究未能顯示索拉非尼在NAFLDHCC 的無復(fù)發(fā)生存期方面優(yōu)于安慰劑對(duì)照組（33.3 個(gè)月比33.7 個(gè)月，P ＝0.26），這表明索拉非尼在NAFLD-HCC輔助治療中不是一種有效的選擇［49］。在之前報(bào)道的所有試驗(yàn)中，不良事件并沒有根據(jù)HCC 的病因進(jìn)行區(qū)分，目前也沒有NAFLD-HCC 亞組中治療引起的不良事件的臨床數(shù)據(jù)［50］。

Inada 等［51］的研究顯示與NASH 相關(guān)HCC 患者對(duì)16 種腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應(yīng)較差，32 例HBV-HCC 患者的免疫應(yīng)答率為68.8%，42 例HCVHCC 患者的免疫應(yīng)答率為76.2%，18 例NASH-HCC患者的免疫應(yīng)答率為33.3%。關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示［52-54］，3 個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期治療晚期HCC 的臨床試驗(yàn) （CheckMate-459、IMbrave150 和KEYNOTE-240）表明，非病毒性HCC 對(duì)這些治療的總生存期（overall survival，OS）與 HR 可能不如病毒性HCC〔如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或HCV；非病毒OS HR＝0.92，HCV-HCC OS HR ＝0.68， HBV OS HR ＝0.64〕 。Pfister 等［55］研究進(jìn)一步證實(shí)NASH 存在慢性淋巴細(xì)胞衰竭，使肝臟中異常激活的CD8+PD-1+（procedural death-1）T 細(xì)胞增多。在NASH 誘導(dǎo)的HCC 臨床前模型中，針對(duì)PD-1 的免疫治療激活并擴(kuò)大了腫瘤內(nèi)CD8+PD-1+T 細(xì)胞，但未導(dǎo)致腫瘤消退，表明腫瘤免疫監(jiān)視受損。在NAFLD 或NASH 患者的肝臟CD8+PD-1+T 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了相似的表型和功能特征。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，非病毒性HCC，特別是NASH-HCC，病因可能與NASH 相關(guān)的異常T 細(xì)胞激活導(dǎo)致肝組織損傷、免疫監(jiān)測(cè)受損有關(guān)。

Chin 等［56］對(duì)9 項(xiàng)研究中5 579 例患者的薈萃分析顯示，接受肝切除術(shù)的NAFLD-HCC 患者中與非NAFLD-HCC 患者相比，無病生存率（disease-free survival，DFS）（HR ＝0.85， 95% CI ＝0.74 ～0.98，P ＝0.03）和總生存率（OS ＝0.87，95% CI ＝0.81 ～0.93，P ＜0.0 001）均有更好獲益，只有2 項(xiàng)研究報(bào)道了NAFLD-HCC 患者的圍術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。雖然NAFLD-HCC 患者的復(fù)發(fā)率（44.6%）低于HCV-HCC 患者（65.2%）［57］，但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NASH 肝硬化患者的HCC 復(fù)發(fā)率與其他原因?qū)е碌母斡不颊叩腍CC 復(fù)發(fā)率相當(dāng)；然而值得注意的是，NAFLD-HCC 患者比非NAFLDHCC 患者面臨更高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［58-59］。

歐洲肝臟移植登記處（European Liver Transplant Registry，ELTR）在2002 年至2016 年期間對(duì)近69 000 例肝移植患者進(jìn)行的一項(xiàng)分析顯示［60］，NAFLD-HCC 的OS 略低于酒精導(dǎo)致的HCC，與HCV 或隱源性肝硬化相比沒有差異（10 年生存率分別為46.9%、51.8%、48.2%和52.9%），盡管短期術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)增加，但接受肝移植的NAFLD-HCC 患者與其他肝癌患者相比，在總體上有相似的移植后預(yù)后。

一項(xiàng)美國(guó)回顧性研究發(fā)現(xiàn)［61］，與其他潛在的肝癌病因相比，接受射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）治療的NAFLD-HCC 患者的OS 沒有差異。目前關(guān)于NAFLD-HCC 患者行經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）治療及體外放射治療/立體定向全身放射治療、選擇性內(nèi)放療（selective internal radiation tharapy，SIRT）等新輔助和輔助治療的安全性和有效性、生存率無顯著差異［62］，但需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

6 NAFLD-HCC 預(yù)后

目前研究多認(rèn)為NAFLD-HCC 的預(yù)后不差于其他病因所致HCC，Safcak 等［61］的研究發(fā)現(xiàn)，在巴塞羅那分期（barcelona clinic liver cancer，BCLC）B 和C 期HCC 患者中，未發(fā)現(xiàn)NAFLD-HCC 與非NAFLD-HCC 的OS 或無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）存在差異，而基線患者的C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）≥5 mg/L、血小板/ 淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，PLR）≥150 與OS 降低相關(guān) （P ＝0.012，P ＝0.0 028）；與白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin grade，ALBI）分級(jí)1 或2 相比，ALBI 分級(jí)3 級(jí)預(yù)測(cè)的OS 更差（P ＝0.00 021），并且即使在校正了BCLC 分期，PLR 和ALBI 仍然是總生存率的重要預(yù)測(cè)因子。Chen 等［63］納入肝癌治療方法,建立NASH 肝硬化HCC 生存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，研究顯示此評(píng)分與生存期呈正相關(guān)。甚至Chin 等［56］的研究認(rèn)為行根治性治療后的NAFLD-HCC 患者生存期更長(zhǎng)。

總之，NAFLD-HCC 已逐漸成為危及人民健康的重要問題，但目前我們對(duì)其認(rèn)識(shí)較少，很多數(shù)據(jù)及研究來自于國(guó)外，所以我們需要開展更多關(guān)于NAFLD-HCC 的臨床與基礎(chǔ)研究來增加我國(guó)在此方面的數(shù)據(jù)，建立適合我國(guó)人民的篩查模型、預(yù)測(cè)模型及診療規(guī)范。