貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效和預(yù)后分析*

崔潤 郭琤琤 郭穎 呂曉飛 胡婉明 陳忠平 牟永告 楊群英

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人最常見且惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤。采用最大安全范圍手術(shù)切除、放療和替莫唑胺化療的標(biāo)準(zhǔn)治療后，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展[1]。貝伐珠單抗（bevacizumab）作為復(fù)發(fā)后的治療藥物，為一種人源化單克隆抗體，靶向血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）來阻斷腫瘤新血管生成。2009年美國食品藥物管理局（FDA）基于兩項(xiàng)Ⅱ期非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果[2]批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)GBM，臨床廣泛用于GBM 患者的挽救性治療。2020 年9 月中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于成人GBM 患者的治療。

貝伐珠單抗是繼替莫唑胺后GBM 治療中最重要的藥物之一。盡管現(xiàn)有的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（AVAglio，RTOG0825，EORTC26101）[3]結(jié)果顯示貝伐珠單抗未能改善新診斷或復(fù)發(fā)GBM 患者的總生存期（overall survival，OS），但對(duì)無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）有改善，同時(shí)可以改善健康相關(guān)生存質(zhì)量評(píng)分和認(rèn)知功能，并且可以減少患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的需求。因此，在目前復(fù)發(fā)GBM 缺乏有效挽救治療手段的現(xiàn)狀下，貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)GBM 中的應(yīng)用仍得到了國內(nèi)外指南的一致推薦。國外文獻(xiàn)報(bào)道了貝伐珠單抗在GBM 中的臨床試驗(yàn)結(jié)果和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[4]。但迄今為止，來自中國患者的數(shù)據(jù)較少。貝伐珠單抗的最佳治療模式和預(yù)后影響因素仍不清楚，復(fù)發(fā)后早期使用還是延遲使用、高劑量使用還是低劑量使用、是否需要聯(lián)合細(xì)胞毒藥物化療等臨床問題尚無明確答案。本研究回顧性分析2011 年12 月至2020年7 月于中山大學(xué)腫瘤防治中心接受貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療的81 例IDH 野生型成人復(fù)發(fā)GBM 患者的臨床資料，評(píng)價(jià)真實(shí)世界臨床實(shí)踐中貝伐珠單抗的療效和安全性，探討其預(yù)后影響因素和最佳治療模式。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入2011 年12 月至2020 年7 月于中山大學(xué)腫瘤防治中心接受治療的81 例復(fù)發(fā)GBM 患者，其中男性54 例，女性27 例，年齡18～70 歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過手術(shù)、放療和替莫唑胺輔助化療后首次或多次（≥2 次）復(fù)發(fā)的GBM 患者；IDH 野生型；年齡≥18 歲；顱腦MRI 增強(qiáng)檢查有可評(píng)價(jià)病灶；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常；止血、凝血功能正常，無明顯出血傾向；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲；IDH 突變型；4 周內(nèi)接受過手術(shù)或預(yù)期接受手術(shù)治療；存在愈合不良傷口；既往有腦出血和腦梗塞病史；對(duì)貝伐珠單抗過敏；存在嚴(yán)重的如心血管疾病、肝腎疾病或血液病等可能干擾治療的基礎(chǔ)疾病。

1.2 方法

治療方法：貝伐珠單抗5～10 mg/kg，每2～3 周1 次。根據(jù)患者既往化療的療效及生存質(zhì)量狀況評(píng)分（KPS 評(píng)分）采用貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合個(gè)體化的化療。停藥標(biāo)準(zhǔn)：貝伐珠單抗用至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受，聯(lián)合替莫唑胺化療用至最多12 個(gè)周期或不良反應(yīng)不可耐受，聯(lián)合其他細(xì)胞毒化療用至最多6 個(gè)周期或不良反應(yīng)不可耐受。

療效評(píng)價(jià)：治療開始后每2 個(gè)周期進(jìn)行顱腦MRI 平掃+增強(qiáng)+FLAIR 檢查評(píng)價(jià)客觀療效。按照神經(jīng)腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RANO）評(píng)為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。客觀有效率（objective response rate，ORR）以CR+PR 所占的比例計(jì)算，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD 所占的比例。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按CTC 5.0 版標(biāo)準(zhǔn)，分為1～5 級(jí)。PFS定義為開始貝伐珠單抗治療至腫瘤進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。OS 定義為開始貝伐珠單抗治療至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。本研究獲得本院科研機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Kaplan-Meier 法行生存分析，χ2檢驗(yàn)和Fisher 精確概率法行不良事件的比較，Log-rank 檢驗(yàn)行生存時(shí)間的比較，Cox 回歸模型行多因素分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

本研究納入的81 例復(fù)發(fā)GBM 患者中，男性54例，女性27 例，年齡18～70 歲，中位年齡49 歲；KPS評(píng)分40～90 分，中位KPS 評(píng)分60 分；腫瘤Ki-67 指數(shù)3%～90%，中位Ki-67 指數(shù)25%。8 例患者入組前接受過再次手術(shù)但有可評(píng)價(jià)病灶。男性、年齡＜60 歲、腫瘤未播撒、KPS評(píng)分≥60 分、MGMT 啟動(dòng)子非甲基化、多次復(fù)發(fā)（2～4 次）、貝伐珠單抗聯(lián)合化療、貝伐珠單抗低劑量（5 mg/kg）使用患者占多數(shù)（表1）。

表1 81 例復(fù)發(fā)GBM 患者的臨床資料

2.2 治療情況

81 例患者共接受425 個(gè)周期的貝伐珠單抗治療，中位周期4（1～18）個(gè)。21 例患者僅接受貝伐珠單抗單藥治療。60 例接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，11 例因KPS 評(píng)分差不能耐受化療先單藥1～2 個(gè)療程，KPS 評(píng)分改善后再聯(lián)合化療。聯(lián)合化療方案包括替莫唑胺類（常規(guī)5 天方案、劑量-密集方案、替莫唑胺聯(lián)合順鉑）、伊立替康或亞硝基脲類。

2.3 客觀療效

81 例患者中CR 2 例，PR 49 例，SD 14 例，PD 16例，客觀有效率（CR+PR）62.9%，疾病控制率（CR+PR+SD）80.2%。90.1%（73/81）的患者在使用1～2 個(gè)周期貝伐珠單抗后KPS 評(píng)分和神經(jīng)癥狀均有不同程度改善，激素和甘露醇用量減少（甘露醇從1 天使用2～3 次減少至1 周使用2～3 次或不需要，地塞米松從1 天總量5～20 mg 減少至不需要）。全組患者治療后中位KPS 評(píng)分從60 分提高至70 分。

2.4 生存分析

隨訪截至2021 年12 月，81 例患者中79 例腫瘤進(jìn)展（其中74 例死亡）。全組患者的mPFS 為4.4 個(gè)月（95%CI：4.0～4.8），mOS 為7.8 個(gè)月（95%CI：6.8～8.8），見圖1。

圖1 81 例患者生存曲線

2.5 預(yù)后分析

單因素分析顯示，性別、年齡、貝伐珠單抗使用時(shí)機(jī)（首次或≥2 次復(fù)發(fā)時(shí)使用）、是否聯(lián)合化療、劑量（5 mg/kg，6～9 mg/kg，10 mg/kg）對(duì)OS 無影響（均P＞0.05）；腫瘤未播撒、KPS 評(píng)分≥60 分、MGMT 啟動(dòng)子甲基化、Ki-67＜30%的患者mOS 更長（均P＜0.05，表2）。將影響患者預(yù)后的因素納入Cox 回歸多因素分析，結(jié)果顯示，KPS 評(píng)分、MGMT 啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)是影響患者mOS 的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.452，P=0.003；HR=0.576，P=0.008；表3）。

表2 影響81 例復(fù)發(fā)GBM 患者mOS 的單因素分析

表2 影響81 例復(fù)發(fā)GBM 患者mOS 的單因素分析 （續(xù)表2）

表3 影響81 例復(fù)發(fā)GBM 患者mOS 的多因素分析

2.6 不良反應(yīng)

治療相關(guān)不良事件主要為1～2 級(jí)的骨髓抑制、高血壓、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿和牙齦出血，3 級(jí)不良事件罕見，無4～5 級(jí)不良事件發(fā)生。貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝功能損害發(fā)生率高于貝伐珠單抗單用組（P＞0.05，表4）。

表4 不同治療方案組間不良事件比較 例（%）

3 討論

復(fù)發(fā)GBM 的治療選擇較少，二線化療作用不大。盡管缺乏良好的對(duì)照試驗(yàn)，貝伐珠單抗仍被廣泛用于治療復(fù)發(fā)GBM。由于入組前瞻性臨床試驗(yàn)的患者并不能完全反映真實(shí)世界中患者的狀況，來自常規(guī)臨床實(shí)踐中真實(shí)世界的數(shù)據(jù)可以為治療提供有價(jià)值的參考。本研究對(duì)中國人群真實(shí)世界單中心回顧性研究數(shù)據(jù)分析顯示，貝伐珠單抗單用或聯(lián)合化療獲得了62.9%的客觀有效率，mPFS 和mOS 分別為4.4 個(gè)月和7.8 個(gè)月，與國外文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)[4]。90.1%（73 例）的患者在使用貝伐珠單抗后KPS 評(píng)分和神經(jīng)癥狀有不同程度改善，激素和甘露醇用量減少。72.8%患者（59 例）是在腫瘤多次復(fù)發(fā)進(jìn)展后接受貝伐珠單抗治療，在一定程度上延長了晚期患者的生存時(shí)間。

本研究入組的74.1%（60 例）患者接受了貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物化療。貝伐珠單抗是否應(yīng)該與細(xì)胞毒化療藥聯(lián)合使用，至今為止無Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)給出答案，Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)論也不一致[5]。BRAIN 研究是發(fā)表于2009 年的一項(xiàng)開放、多中心、非對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)[2]，167 例復(fù)發(fā)GBM 患者隨機(jī)分為單用貝伐珠單抗或聯(lián)合伊立替康組。6 個(gè)月的PFS率分別為42.6%和50.3%，客觀緩解率分別為28.2%和37.8%，mOS 分別為9.2 個(gè)月和8.7 個(gè)月，結(jié)果顯示單用組與聯(lián)合組比較無顯著性差異。BELOB 研究是第1 個(gè)探索貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)GBM 中作用的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，設(shè)立了不用貝伐珠單抗的對(duì)照組。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，洛莫司汀和貝伐珠單抗聯(lián)合治療可能比單獨(dú)使用洛莫司汀或貝伐珠單抗更有效，3 組患者在9 個(gè)月后的總OS 率分別為63%、43%和38%，聯(lián)合治療未對(duì)患者的健康相關(guān)生存質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。然而，在EORTC26101 臨床Ⅲ期試驗(yàn)中并未證實(shí)貝伐珠單抗和洛莫司汀聯(lián)合治療有獲益，但該試驗(yàn)證實(shí)了MGMT 啟動(dòng)子甲基化的預(yù)后作用[6]。本組患者大多數(shù)聯(lián)合了替莫唑胺和伊立替康等細(xì)胞毒藥物化療，獲得了8.0 個(gè)月的mOS。貝伐珠單抗單用組患者的mOS為6.3 個(gè)月，低于聯(lián)合化療組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.618）。提示貝伐珠單抗無論是單用還是聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物使用可能均為合理的選擇。本研究認(rèn)為，對(duì)于KPS 評(píng)分差不能耐受細(xì)胞毒化療藥物的患者，可以先單用貝伐珠單抗治療1～2 個(gè)周期，KPS 評(píng)分改善后再聯(lián)合化療。目前NCCN 指南推薦貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合多種細(xì)胞毒藥物化療均可用于治療復(fù)發(fā)GBM。

貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM 的最佳時(shí)機(jī)目前尚不清楚。本研究中72.8%（59 例）患者是在≥2 次復(fù)發(fā)時(shí)使用貝伐珠單抗，mOS 為7.1 個(gè)月，而首次復(fù)發(fā)患者的mOS 為10.1 個(gè)月，比多次復(fù)發(fā)患者長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.503）。在臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗多在首次復(fù)發(fā)時(shí)使用。而在日常臨床實(shí)踐中，多數(shù)醫(yī)療中心常在第2 次或第3 次復(fù)發(fā)時(shí)使用貝伐珠單抗作為最后一線治療。Gonnelli 等[7]報(bào)道了早期（首次復(fù)發(fā)后）和延遲（≥2 次復(fù)發(fā)后）使用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM 的單中心經(jīng)驗(yàn)。129 例患者的mPFS 在早期組和延遲組分別是3.45 個(gè)月和2.92 個(gè)月（P=0.504），mOS 分別是6.18 個(gè)月和6.47 個(gè)月（P=0.318）。Piccioni 等[8]的研究中，468 例復(fù)發(fā)GBM 患者接受貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療，首次、2 次或≥3 次復(fù)發(fā)患者的PFS 相似（中位數(shù)4.1 個(gè)月），3 組的OS 無顯著性差異（中位數(shù)9.8 個(gè)月）。結(jié)論是推遲使用貝伐珠單抗與療效下降無關(guān)，延遲使用貝伐珠單抗治療對(duì)大多數(shù)患者更可取。Franceschi 等[9]回顧性分析168 例接受三線治療的復(fù)發(fā)GBM 患者的臨床資料，三線治療分為貝伐珠單抗組或化療（亞硝脲類、替莫唑胺或卡鉑+依托泊苷）組。與三線化療比較，三線貝伐珠單抗治療顯著提高了mPFS（4.7 個(gè)月vs.2.6 個(gè)月，P=0.02）和mOS（8.0 個(gè)月vs.6.0 個(gè)月，P=0.014）。3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為13.7%。多變量分析顯示，三線治療的生存率取決于MGMT 甲基化狀態(tài)（P=0.006）和是否接受貝伐珠單抗治療（P=0.011）。該研究結(jié)論認(rèn)為在經(jīng)過選擇的復(fù)發(fā)GBM 患者中三線使用貝伐珠單抗治療是可行的，且耐受性良好。Schaub 等[10]研究同樣也發(fā)現(xiàn)，在MGMT 啟動(dòng)子非甲基化的復(fù)發(fā)GBM 患者中，貝伐珠單抗作為三線治療時(shí)，mPFS 和二線治療比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（117 dvs.107 d）。貝伐珠單抗治療失敗后腫瘤的浸潤性增強(qiáng)，更容易發(fā)生顱內(nèi)遠(yuǎn)處播撒轉(zhuǎn)移。由于貝伐珠單抗進(jìn)展后的挽救治療十分困難，本研究認(rèn)為，在一線替莫唑胺化療失敗后先嘗試其他挽救化療方案，后線用貝伐珠單抗。

近期發(fā)表的薈萃分析[11-12]納入了15 項(xiàng)研究共548 例接受過貝伐珠單抗挽救治療的復(fù)發(fā)GBM 患者，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗10～15 mg/kg 劑量組患者的6 個(gè)月PFS 率（P=0.223）、OS 率（P=0.145）、CR（P=0.997）、PR（P=0.639）和SD（P=0.428）比例均未超過5 mg/kg劑量組。有研究甚至設(shè)立了更低劑量組（1～5 mg/kg）和對(duì)照組（10 mg/kg）比較，在53 例復(fù)發(fā)GBM 患者中，低劑量組和對(duì)照組患者的mOS 分別為73 周和62 周（P=0.086），低劑量組患者的OS 甚至有更長的趨勢[13]。Weathers 等[14]研究中，71 例復(fù)發(fā)性GBM 患者隨機(jī)接受高劑量貝伐珠單抗（10 mg/kg）單用或低劑量貝伐珠單抗（5 mg/kg）聯(lián)合洛莫司汀。在首次復(fù)發(fā)的患者中，低劑量貝伐珠單抗聯(lián)合洛莫司汀組的mPFS 為4.96個(gè)月，較貝伐珠單抗單用組（3.22 個(gè)月，P=0.08）有獲益趨勢。貝伐珠單抗具有21～27 d 的較長的半衰期，允許給藥間隔3～4 周或更長時(shí)間。因此結(jié)合上述研究結(jié)論，本研究中貝伐珠單抗的劑量是每次5～10 mg/kg，頻率為每2～3 周使用1 次。僅17.3%（14 例）患者接受了高劑量（10 mg/kg）貝伐珠單抗治療，56.8%（46 例）患者為低劑量（5 mg/kg），其余患者的劑量在5～10 mg/kg 之間。因?yàn)樵谠缒曦惙ブ閱慰箖r(jià)格昂貴且醫(yī)保不覆蓋，減少劑量也有醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)上的利益考慮。本研究中3 個(gè)劑量組患者的mOS 無顯著性差異，分別是7.1 個(gè)月（10 mg/kg 組）、8.2 個(gè)月（6～9 mg/kg 組）和7.1 個(gè)月（5 mg/kg 組）。

本研究主要的治療相關(guān)不良事件為1～2 級(jí)骨髓抑制、肝功能損傷、高血壓、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿和牙齦出血。有2 例患者出現(xiàn)腫瘤內(nèi)少量出血，經(jīng)對(duì)癥處理后出血吸收，繼續(xù)用貝伐珠單抗可耐受。3 級(jí)不良事件發(fā)生率低，無4～5 級(jí)不良事件發(fā)生，治療耐受性好。聯(lián)合化療組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝功能損害發(fā)生率高于單用貝伐珠單抗組。不良事件發(fā)生率低可能與本組患者貝伐單抗使用劑量較低有關(guān)。

從臨床角度來看，一些患者似乎更受益于貝伐珠單抗治療，但目前還沒有明確的預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)對(duì)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)的回顧性基因表達(dá)譜分析表明[15]，IDH 野生型前神經(jīng)元型GBM 患者有可能從一線貝伐珠單抗治療中生存獲益。但在臨床試驗(yàn)之外，影響貝伐珠單抗療效的臨床預(yù)后因素研究報(bào)道較少。本研究的單因素分析顯示腫瘤未播撒、KPS 評(píng)分≥60 分、MGMT 啟動(dòng)子甲基化、Ki-67＜30% 的患者具有更長的mOS。但多因素分析結(jié)果顯示只有KPS 評(píng)分、MGMT 啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)是影響患者mOS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

綜上所述，貝伐珠單抗治療可以改善IDH 野生型成人復(fù)發(fā)GBM 患者的生存質(zhì)量，治療耐受性好。貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)后的使用時(shí)機(jī)、劑量、是否聯(lián)合化療對(duì)患者的mOS 無影響。KPS 評(píng)分、MGMT 甲基化狀態(tài)是影響mOS 的獨(dú)立預(yù)后因素。