殘余膽固醇預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進(jìn)展

陳林滔 田清平 劉梅林

(北京大學(xué)第一醫(yī)院老年科，北京 100034)

低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)已經(jīng)被證實(shí)是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的危險(xiǎn)因素。幾十年來(lái)，包括他汀類、依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶 9抑制劑[1]在內(nèi)的降LDL-C療法已被引入臨床來(lái)改善預(yù)后。但有研究[2]顯示，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征事件發(fā)生后，即使LDL-C降低到1.4 mmol/L，7年內(nèi)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、需要再入院的不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或非致死性卒中等復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生率仍為32.7%。且載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)和脂蛋白a導(dǎo)致的心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)也逐漸被人們所重視。目前降脂治療的臨床指南也主要基于LDL-C和載脂蛋白來(lái)制定，而近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于殘余膽固醇(remnant cholesterol，RC)的研究提示其在ASCVD的發(fā)病方面有著越來(lái)越重要的預(yù)測(cè)作用。

1 RC的定義

RC通常是指富含甘油三酯(triglyceride，TG)的脂蛋白膽固醇，包括禁食狀態(tài)下的中間密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇(very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)以及在非禁食狀態(tài)下包括乳糜微粒殘余物[3]。RC來(lái)自兩個(gè)途徑：肝臟中產(chǎn)生VLDL-C的內(nèi)源性途徑，以及攝入膳食脂肪后腸細(xì)胞中產(chǎn)生乳糜微粒殘余物的外源性途徑。RC定量方法有計(jì)算和直接測(cè)量?jī)煞N。臨床上常用的計(jì)算方法如下，總膽固醇(total cholesterol，TC)-高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)再-LDL-C，即公式RC=TC-HDL-C-LDL-C，而LDL-C常采用Friedewald方程計(jì)算或直接測(cè)量獲得結(jié)果[4]。其他測(cè)量RC的方法如直接自動(dòng)分析法、免疫分離法和超速離心法由于費(fèi)用較高和檢驗(yàn)方法復(fù)雜暫未在臨床中廣泛應(yīng)用[5-6]。研究[7]顯示，與計(jì)算法相比，直接測(cè)量法可發(fā)現(xiàn)5%被計(jì)算法認(rèn)為是一般風(fēng)險(xiǎn)的而實(shí)際為心肌梗死高風(fēng)險(xiǎn)的人群，有待未來(lái)通過(guò)技術(shù)的革新使得直接測(cè)量法在臨床上得到普遍推廣。

2 RC與ASCVD的關(guān)系

RC與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，越來(lái)越多的研究顯示，RC在心血管疾病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

研究[8]顯示餐后TG和RC較餐前明顯升高，且與冠心病發(fā)病具有相關(guān)性。國(guó)內(nèi)有研究[9]納入了409例患者(273例冠心病組和136例非冠心病對(duì)照組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富含TG的脂蛋白代謝產(chǎn)物殘余樣脂蛋白顆粒膽固醇(remnant lipoprotein particle cholesterol，RLP-C)是受試者冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.05)。提示非禁食狀態(tài)的RC水平在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。Fujihara等[10]用免疫分離方法測(cè)量了247例服用他汀類藥物且LDL-C<1.8 mmol/L的穩(wěn)定型冠心病患者的RLP-C，在平均38個(gè)月的隨訪期內(nèi)，發(fā)現(xiàn)RLP-C≥0.1 mmol/L的患者發(fā)生MACE的概率顯著高于RLP-C<0.1 mmol/L的患者(P<0.01)。在多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析中發(fā)現(xiàn)，調(diào)整已知傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括TG和ApoB等脂質(zhì)變量后，RLP-C仍是MACE的重要預(yù)測(cè)因子(HR=1.62，95%CI1.26～2.07，P<0.01)。

關(guān)于RC在不同種族的研究，Joshi等[11]在JHS研究和FOCS研究中分別收集了4 114例美國(guó)黑人和818例白人的血清脂蛋白樣本并進(jìn)行了8年隨訪，在JHS和FOCS人群中發(fā)生冠心病事件分別為112次和34次。對(duì)年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、血壓、糖尿病和降脂治療等因素進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)兩組研究得出的結(jié)論類似，RLP-C水平與受試者冠心病事件呈正相關(guān)，且將兩組人群合并后進(jìn)行多變量調(diào)整分析發(fā)現(xiàn)，RLP-C每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加23%(HR=1.23，95%CI1.06～1.42，P<0.01)。

PREDIMED研究[12-13]納入了6 901例心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群，平均年齡67歲，男性43%，體重指數(shù)30 kg/m2，48%患有糖尿病，中位隨訪時(shí)間4.8年，263例發(fā)生MACE。分析顯示，TG和RC的水平與心血管結(jié)局相關(guān)，而非LDL-C，且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)心血管低風(fēng)險(xiǎn)人群的ASCVD事件一級(jí)預(yù)防研究中，Quispe等[14]匯總了來(lái)自社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究(n=9 748)、動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究(n=3 049)和年輕人冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展研究(n=4 735)共17 532例無(wú)ASCVD的個(gè)體數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整LDL-C和ApoB在內(nèi)的多種變量后，log RC與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR=1.65，95%CI1.45～1.89)。當(dāng)RC>0.62 mmol/L時(shí)，MACE風(fēng)險(xiǎn)增高40%～50%，RC可獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、LDL-C和ApoB水平等來(lái)預(yù)測(cè)MACE。Balling等[15]在CGPS研究中運(yùn)用多變量調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)分析模型發(fā)現(xiàn)，RC子類中的VLDL-C是與MACE最相關(guān)的危險(xiǎn)因素，優(yōu)于中間密度脂蛋白膽固醇。

在家族性高膽固醇血癥患者中，有研究[16]表明，血清RLP-C水平與冠心病患病率及其冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。在logistic回歸分析中調(diào)整年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、HDL-C、LDL-C和脂蛋白等因素后，發(fā)現(xiàn)RLP-C與冠心病患病率仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。提示在家族性高膽固醇血癥患者冠心病的發(fā)展過(guò)程中，RC發(fā)揮了重要作用。

有關(guān)RC在糖尿病和腎病患者的MACE相關(guān)性研究中，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[17]納入了接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的2 419例非ST段抬高型心肌梗死患者，36個(gè)月的隨訪中454例患者經(jīng)歷MACE。回顧性分析發(fā)現(xiàn)RLP-C水平與受試者亞組中合并糖尿病患者的復(fù)發(fā)MACE具有明顯相關(guān)性(HR=1.385，95%CI1.183～1.620，P<0.001)，提示糖尿病患者中較高的RC水平可能會(huì)導(dǎo)致更多的MACE。Nguyen等[18]對(duì)365例糖尿病合并慢性腎臟病的患者進(jìn)行了研究，在進(jìn)行(45±23)個(gè)月的隨訪中，有59例患者發(fā)生了MACE。在多變量Cox分析中發(fā)現(xiàn)RLP-C≥0.11 mmol/L是MACE的重要危險(xiǎn)因素。關(guān)于RC與糖尿病和腎病患者發(fā)生MACE的相關(guān)性，未來(lái)將需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 RC致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

現(xiàn)有研究認(rèn)為在熱量攝入過(guò)多、肥胖、糖尿病和影響脂蛋白代謝的遺傳變異等情況下，血漿中存在過(guò)量的RC，而RC能直接或間接地導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[19]。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的初始過(guò)程，即循環(huán)系統(tǒng)中過(guò)多的RC會(huì)增強(qiáng)血小板活性和凝集，激活纖溶酶原激活物抑制劑-1，最終導(dǎo)致血栓形成，經(jīng)過(guò)反式激活內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體刺激平滑肌細(xì)胞增生，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)黏附因子-1等刺激單核細(xì)胞聚集和趨化蛋白-1的表達(dá)[20]。此外，RC因顆粒較大直接沉積在血管內(nèi)皮下，將直接加速巨噬細(xì)胞吞噬并向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和產(chǎn)生低級(jí)別炎癥，最終導(dǎo)致ASCVD和MACE等事件的發(fā)生[21]。

4 降低RC的治療方法

目前降低RC的方法主要針對(duì)降低TG的治療。首先，改變生活方式，包括飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整(減少碳水化合物和脂肪的攝入)、運(yùn)動(dòng)、減少酒精攝入和減輕體重，能有效減少TG。其次，經(jīng)典降脂藥如他汀類、貝特類、煙酸和omega-3脂肪酸類藥物的使用都能在一定程度上降低TG。他汀類降低TG的幅度有限，為10.7%～15.4%[22]。貝特類通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體發(fā)揮其脂質(zhì)修飾作用，能降低基線TG水平的30%～50%[23]。煙酸類能抑制脂肪的分解，減少游離脂肪酸和VLDL-C的形成，能降低基線TG水平約30%[24]。omega-3脂肪酸穩(wěn)定細(xì)胞膜和減少炎癥，從而減少脂肪酸分解和保護(hù)肝臟細(xì)胞活性，能降低基線TG水平的30%～50%，且TG降低程度呈劑量依賴性[25]。此外，針對(duì)TG調(diào)節(jié)基因的靶向藥物的相關(guān)研究也在積極開(kāi)展。在反義寡核苷酸和小干擾技術(shù)的應(yīng)用下，通過(guò)特定的mRNA降解使得特定基因沉默，可作為降低TG和RC水平的新法。已上市的代表藥volanesorsen的作用靶點(diǎn)是調(diào)節(jié)TG合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子載脂蛋白C-Ⅲ，volanesorsen能減少載脂蛋白C-Ⅲ的產(chǎn)生，從而降低TG水平。研究[26]顯示volanesorsen使家族性高乳糜微粒血癥患者TG水平降低77%(平均降低19.3 mmol/L)，其中77%的患者TG水平<8.5 mmol/L。基因靶向類藥物還有AKCEA-APOCIII-LRx、Evinacumab等處于臨床試驗(yàn)階段，未來(lái)有望上市[27-28]。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著RC與心血管疾病的相關(guān)性研究的不斷進(jìn)展，越來(lái)越多的證據(jù)提示RC是ASCVD發(fā)病的重要預(yù)測(cè)因素。對(duì)于ASCVD一級(jí)或二級(jí)預(yù)防治療，除標(biāo)準(zhǔn)的干預(yù)傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素外，額外降低RC的重要性值得重視和進(jìn)一步研究。目前尚無(wú)推薦的RC正常范圍值，RC測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化也需要達(dá)成共識(shí)，未來(lái)也需要更多針對(duì)RC的治療以及治療后與ASCVD的發(fā)病和預(yù)后的相關(guān)研究的開(kāi)展。