冠狀動脈愈合斑塊的光學相干斷層成像研究進展

李紫旋 王雨杰 郭金成

(首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院心內(nèi)科，北京 101149)

斑塊破裂或斑塊侵蝕繼發(fā)完全或不完全性閉塞性血栓形成是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)生的最主要機制[1]。然而，并不是所有的斑塊破裂或侵蝕都會引起臨床事件，這取決于血栓形成和抗栓因素之間的平衡，如血栓形成為主，容易發(fā)生ACS，否則覆蓋在斑塊表面的血栓逐漸機化，結(jié)合細胞外基質(zhì)的浸潤，導致斑塊愈合和生長，是動脈粥樣硬化斑塊進展的主要模式[2-4]。近來，愈合斑塊(healed plaque，HP)代表了穩(wěn)定性冠心病與ACS之間的聯(lián)系，其在動脈粥樣硬化自然病史中發(fā)揮關(guān)鍵作用的觀點得到了廣泛關(guān)注[1，5]。光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)能顯示組織層面的斑塊微觀結(jié)構(gòu)，也是目前唯一能在體檢測HP分層表型的影像學工具?，F(xiàn)對HP的OCT相關(guān)研究進展進行總結(jié)。

1 HP的組織病理學

斑塊愈合是指斑塊破裂或侵蝕后非阻塞性血栓形成的修復過程[1]，表現(xiàn)為血栓機化，平滑肌細胞增殖遷移、蛋白多糖和疏松的Ⅲ型膠原沉積，逐漸轉(zhuǎn)化為致密的Ⅰ型膠原，最后覆蓋一層新形成的內(nèi)皮細胞。HP的概念最早從1999年的心臟猝死患者病理尸檢研究中提出[6]，為具有一個或多個纖維組織層的粥樣硬化斑塊，偏光顯微鏡觀察經(jīng)天狼星紅染色顯示為不同膠原類型[7-8]。愈合的斑塊破裂為新形成的Ⅲ型膠原覆蓋在破裂的致密Ⅰ型膠原為主的原始纖維帽上，病變往往具有多層脂質(zhì)和壞死核心，而愈合的斑塊侵蝕往往無壞死核心，表現(xiàn)為伴有散在的平滑肌細胞和蛋白多糖的多層致密膠原[7，9]。斑塊愈合是斑塊生長的一種方式[10]，在動脈粥樣硬化演變的自然進程中舉足輕重。

2 OCT對HP的評估

HP在OCT下表現(xiàn)為與底層分界清晰，靠近管腔表面的不同光密度層的非勻質(zhì)信號，故也稱作分層斑塊[11]。由于Ⅰ型膠原的光密度大于Ⅲ型膠原，在愈合晚期單個組織層之間可呈現(xiàn)明顯的高背散射信號帶[9]。OCT評估的這類呈分層表型的HP與病理組織學結(jié)果具有高度一致性(敏感性81%，特異性98%)[11]，其在體檢測的可靠性已得到充分證實[1]。但由于OCT的穿透力有限(2～3 mm)，當斑塊負荷較大時，對斑塊負荷體積的測定和血管外膜的識別仍有不足。

Dai等[12]利用OCT對325例急性心肌梗死患者的三支冠狀動脈分別進行回撤成像并確定HP的分布，提示其具有在前降支和回旋支近段聚集的特點。也有研究發(fā)現(xiàn)分叉病變(多邊形匯合區(qū)、嵴部)是非罪犯病變的HP好發(fā)部位[13]，這可能與血管分叉部位低剪切力導致內(nèi)皮損傷，是易損斑塊形成的常見部位有關(guān)[14]。

3 HP的臨床特點

由于患者臨床類型、樣本量和被評估的血管床等差異，目前報道的HP發(fā)生率有所不同。一項納入13項OCT研究的薈萃分析[15]顯示，穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者(46%)的發(fā)生率高于ACS患者(37%)，從斑塊水平上罪犯病變的HP發(fā)生率(48%)高于非罪犯病變(24%)。此外，還有研究[2]發(fā)現(xiàn)反復發(fā)作的ACS(≥3次心肌梗死或≥4次至少包含一次心肌梗死的ACS)和SAP(≥3年)相比，薄纖維帽粥樣硬化斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)檢出率明顯升高(40.0% vs 8.1%，P=0.006)，HP檢出率顯著降低(3.3% vs 29.7%，P=0.01)。

Fracassi等[16]研究發(fā)現(xiàn)罪犯病變HP的 ACS患者高脂血癥、糖尿病和心肌梗死病史的發(fā)生率及高敏C反應蛋白水平均較高。最新研究[17]發(fā)現(xiàn)血漿三甲胺氮氧化物水平在ST段抬高型心肌梗死伴有HP的患者中明顯高于無HP者(3.9 μmol/L vs 1.8 μmol/L，P<0.001)，預測HP存在的臨界值為2.9 μmol/L。而吸煙可能與HP的不穩(wěn)定密切相關(guān)[15]，此外，種族是可能的影響因素之一，據(jù)報道南亞人(印度)的HP發(fā)病率高于東亞和白種人(52.0% vs 30.0% vs 34.0%，P= 0.003)[18]。

4 HP與斑塊易損性

HP是先前斑塊不穩(wěn)定的標志，OCT研究發(fā)現(xiàn)HP中脂質(zhì)斑塊、TCFA和巨噬細胞浸潤等易損性特征比非HP更常見[16]。此外，罪犯和非罪犯病變的HP均伴有明顯的易損性特征[19]，分層表型的發(fā)生率和最大分層面積從非罪犯病變的TCFA到非罪犯病變的斑塊破裂再到罪犯病變的斑塊破裂逐漸增加[12]。

巨噬細胞浸潤反映了斑塊炎癥反應程度，HP中的巨噬細胞浸潤提示斑塊的穩(wěn)定性降低[19]，同時該類人群血液中的高敏C反應蛋白也明顯升高[16]。隨訪6個月巨噬細胞指數(shù)增加的患者，其分層斑塊的比例也顯著增加[20]，這表明持續(xù)的血管炎癥與新的斑塊分層形成有關(guān)。此外，在非罪犯病變的HP也伴有易損性特征如更大的脂質(zhì)負荷、TCFA及巨噬細胞浸潤等[19]，提示泛血管炎癥狀態(tài)及斑塊的穩(wěn)定性更差。SAP患者也伴有更多的巨噬細胞浸潤和TCFA[21]，提示HP后并存的不穩(wěn)定因素，斑塊易損性、局部炎癥或更大的斑塊負荷加上系統(tǒng)性炎癥，可能超出斑塊愈合的保護機制，容易誘發(fā)阻塞性血栓[16]。故炎癥狀態(tài)導致SAP患者仍面臨ACS或進展為慢性閉塞性病變的可能。

既往研究報道微通道往往在斑塊負荷較大的晚期動脈粥樣硬化斑塊中較為常見，OCT研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)微孔道的病變HP發(fā)生率高于無微孔道的病變[16，22-23]，微通道即新生血管是血栓機化過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能通過為組織成分提供氧氣和營養(yǎng)促進愈合過程[1]，具體機制還有待確定。

5 HP與病變進展

SAP是罪犯和非罪犯病變的HP的獨立預測因素[24]，故有研究者提出HP可能是臨床長期穩(wěn)定性的標志。然而，HP的形成可能延緩急性血管事件的發(fā)生，但并非真正意義的保護機制。Araki等[25]將6個月造影隨訪最小管腔直徑減少0.4 mm的病變定義為快速進展，首次進行連續(xù)OCT隨訪觀察發(fā)現(xiàn)在快速進展的病變中HP的發(fā)生率明顯升高，其中61%的斑塊形成了新的分層組織。此外，OCT定量分析HP的厚度、弧度及體積與最小管腔直徑的變化程度呈顯著正相關(guān)[13]。OCT還揭示具有分層表型的斑塊區(qū)域狹窄程度更嚴重(79.2%±9.5% vs 74.3%±14.3%，P=0.001)[16]，冠狀動脈造影也表現(xiàn)為更復雜的、多支受累的特點[3，24，26]。一項聯(lián)合OCT和血管內(nèi)超聲的研究[3]表明，HP往往具有更大的斑塊負荷，并且更容易觀察到負性重塑。多因素回歸分析示血管造影的狹窄程度是HP的獨立預測因素[24]，這與既往尸檢病理報道中缺血性心臟病的男性患者在直徑狹窄率>50%的斑塊中73%呈分層模式具有一致性[6]。同時，非罪犯病變的HP也提示了廣泛的冠狀動脈粥樣硬化進展[12，24]。與非HP相比，罪犯及非罪犯病變的HP最小管腔面積更小，但病變長度和面積狹窄程度的差異僅表現(xiàn)在罪犯病變的亞組比較中[15]。

6 HP的干預

6.1 抗栓治療

對冠狀動脈粥樣硬化旋切術(shù)的病理樣本進行免疫組織化學檢測，發(fā)現(xiàn)OCT定義的HP中壁內(nèi)血栓成分顯著增高[27]。心臟猝死患者尸檢研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈高度狹窄的病變中可觀察到處于不同愈合階段的血栓[6]，且在斑塊侵蝕部位較破裂部位中更為常見(88% vs 54%，P<0.001)[28]。結(jié)合既往報道的亞臨床血栓和急性缺血事件發(fā)生之間的滯后關(guān)系[29]，HP的分層外觀可能因血栓致病機制和形成時間而有所不同。

反復的血栓事件是HP形成的基礎(chǔ)，局部及全身性血栓形成與內(nèi)源性抗栓系統(tǒng)的平衡導致的斑塊進展為抗栓方案帶來了新的啟示[1]。有研究[12]報道罪犯病變的HP組患者未服用抗血小板藥且發(fā)生梗死前心絞痛的比例更高。EROSION研究[30]證實斑塊侵蝕的ACS患者接受保守的抗血小板治療策略具有安全性和有效性，不僅血栓體積減小，OCT的隨訪研究[22]還發(fā)現(xiàn)55.5%(76/137)的患者于1個月后，69.2%(36/52)的患者于1年后出現(xiàn)HP，基線的血栓負荷和狹窄指數(shù)是HP形成的獨立預測因子。此外，富含血小板的白血栓是斑塊侵蝕的主要血栓類型，在急性期聯(lián)合使用替羅非班可減少殘余血栓，并且1年后病變處新形成的分層及面積狹窄程度均低于未使用替羅非班組[23]。因此對斑塊侵蝕的患者行多次血栓抽吸或強化抗栓可能有助于延緩動脈粥樣硬化進展。

6.2 降脂治療

已有大量研究證實降脂藥物對穩(wěn)定斑塊的價值，OCT研究[31]表明啟動他汀類藥物治療后的冠狀動脈斑塊纖維帽厚度增加，脂質(zhì)含量減少，巨噬細胞浸潤減少。Nakajima等[20]對84例患者服用他汀類藥物前后6個月的非罪犯病變脂質(zhì)斑塊纖維帽面積進行三維測量，發(fā)現(xiàn)OCT檢測的HP對他汀類藥物具有良好的血管反應性，且在隨訪時新形成的HP比例僅在巨噬細胞指數(shù)升高的斑塊中顯著增多，強調(diào)了同時強化抗炎的重要性。

6.3 介入治療

與相同斑塊負荷的均質(zhì)斑塊相比，HP中不同程度成熟階段的膠原組織還可改變斑塊的力學特性，導致支架植入后的反應存在差異。據(jù)報道ACS患者罪犯病變的HP在植入支架后支架膨脹率和支架偏心指數(shù)均低于非HP[32]。還有研究者提出愈合的罪犯病變在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后組織脫垂發(fā)生率更高[21]，存在潛在的支架失敗風險，罪犯病變處的HP是支架術(shù)后兩年再次血運重建的獨立預測因素[32-33]。

7 HP的預后意義

OCT識別的HP與患者的臨床預后密切相關(guān)，Wang等[3]報道SAP及ACS患者中有和無HP組的1年主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)風險無統(tǒng)計學差異。而2年隨訪研究結(jié)果顯示HP組的患者血運重建率更高[33]。在再入院率方面，F(xiàn)racassi等[16]研究ACS患者中HP組比非HP組顯著增高(33% vs 17%，P=0.013)。與之相反的是，Vergallo等[2]隨訪36個月的結(jié)果顯示HP與患者更好的臨床預后相關(guān)。對非罪犯病變的HP中位隨訪2.2年研究表明，MACE風險較非HP顯著增加(HR=3.72，P=0.01)[34]，因此HP可能延緩急性事件的發(fā)生但同時會進一步增加慢性冠狀動脈綜合征風險[1]，而無HP的患者則更易于出現(xiàn)ACS復發(fā)[2]?，F(xiàn)有的研究證據(jù)表明，通過OCT識別的易損斑塊在預測 MACE風險上仍存在陰性預測值高/陽性預測值較低的挑戰(zhàn)。HP具有潛在的臨床事件預測價值，尤其在指導非罪犯病變的介入策略方面，尚需足夠的臨床證據(jù)。

8 小結(jié)與展望

既往病理學中發(fā)現(xiàn)HP在動脈粥樣硬化演變的自然進展中的作用，近年再次成為研究熱點，得益于OCT能在體水平精確識別HP。HP存在于ACS和SAP患者中，以SAP多見，在罪犯病變和非罪犯病變中，罪犯病變明顯升高，同時伴有明顯的斑塊易損特征(TCFA和巨噬細胞、微通道常見)。冠狀動脈狹窄程度是HP的獨立預測因素，同時伴有HP的罪犯病變支架術(shù)后再次冠狀動脈血運重建發(fā)生風險增加。強化降脂和抗栓治療能促進斑塊愈合。期待未來冠狀動脈多模態(tài)影像融合技術(shù)獲取HP的解剖學、功能學和生物力學等信息，在此基礎(chǔ)上進一步完善和優(yōu)化個體化的HP識別及治療策略，從而減少MACE的發(fā)生，改善患者的預后。