孤獨(dú)癥譜系障礙兒童共患焦慮機(jī)制研究進(jìn)展

李燕燕，董獻(xiàn)文，李恩耀，關(guān)麗君

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧沈陽 110000；2.沈陽市兒童醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科二病房，遼寧沈陽 110000

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）簡(jiǎn)稱自閉癥，與孤獨(dú)癥同義，是一種起病于兒童早期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其特征是社交互動(dòng)障礙、重復(fù)刻板行為及興趣受限。中國(guó)最新研究表明ASD 患病率可能為0.70%[1]，由于特異性臨床療法的缺乏、較高的終生致殘率、發(fā)病率的快速增長(zhǎng)及巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使ASD 成為一個(gè)日益矚目的公共衛(wèi)生問題。越來越多研究表明，早篩查、早診斷、早干預(yù)可顯著改善ASD患兒的不良預(yù)后[2]。

焦慮障礙是以焦慮情緒體驗(yàn)為主要特征，由于所處環(huán)境不適而產(chǎn)生的陣發(fā)性或持續(xù)性的過度緊張、擔(dān)憂、害怕等情緒，同時(shí)伴有自主神經(jīng)功能紊亂、運(yùn)動(dòng)性不安、認(rèn)知及行為障礙等癥狀。焦慮障礙表現(xiàn)為精神癥狀和軀體癥狀，精神癥狀是指提心吊膽、煩躁、恐懼、絕望、痛苦和憂慮的內(nèi)心體驗(yàn)，伴有緊張不安；軀體癥狀則是一系列如心悸、氣短、胸悶、口干、出汗、惡心、食欲不振、窒息感、無法深度睡眠、肌緊張性震顫、顫抖或顏面潮紅、蒼白等的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)癥狀[3]。

1 自閉癥和焦慮之間的關(guān)系

由美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-V)將焦慮癥分為以下幾類[4]：社交焦慮、廣泛性恐懼癥、廣泛性焦慮癥、分離焦慮癥、選擇性緘默癥、特定恐懼癥、恐慌癥、物質(zhì)/藥物引起的焦慮癥。自閉癥患者常見的焦慮障礙類型包括廣泛性焦慮癥、分離焦慮癥、社交恐懼癥和特定恐懼癥[5]。自閉癥與焦慮癥都是比較復(fù)雜的神經(jīng)綜合征，對(duì)于兩者的發(fā)病機(jī)制都不十分明確，因此無法區(qū)分二者究竟是獨(dú)立存在還是其他關(guān)系。有研究提出：①焦慮癥可能是孤獨(dú)癥在一系列相關(guān)應(yīng)激源刺激下產(chǎn)生的結(jié)果；②焦慮和孤獨(dú)癥之間相互影響，即孤獨(dú)癥相關(guān)的應(yīng)激源導(dǎo)致焦慮，焦慮又使孤獨(dú)癥癥狀加重；③焦慮可能是孤獨(dú)癥的特征癥狀之一。有研究支持以上說法，孤獨(dú)癥與焦慮之間可能存在雙向關(guān)系，也就是說孤獨(dú)癥有可能引起焦慮，焦慮也有可能引起孤獨(dú)癥癥狀的加重[6-8]。有學(xué)者將焦慮癥與孤獨(dú)癥的關(guān)系進(jìn)行典型與非典型的區(qū)分，典型焦慮癥與孤獨(dú)癥沒有顯著相關(guān)性，非典型焦慮與孤獨(dú)癥之間存在中等相關(guān)性，因此得出結(jié)論：非典型焦慮可能是孤獨(dú)癥的特征表現(xiàn)之一，并且孤獨(dú)癥的焦慮癥狀可能與非孤獨(dú)癥的焦慮癥狀不同。有研究表明孤獨(dú)癥的非典型焦慮更傾向于是由核心特征導(dǎo)致，這些復(fù)雜的因素意味著需要對(duì)自閉癥焦慮的潛在機(jī)制和現(xiàn)象學(xué)的準(zhǔn)確理解，以便更好地診斷和治療。

自閉癥兒童青少年共患焦慮率為1.6%～84.0%，而正常兒童為3.0%～28.8%。臨床常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為《國(guó)際疾病分類（第11版）》（international classification of diseases，eleventh edition，ICD-11）和DSM-5中焦慮障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，篩查量表：兒童焦慮性情緒障礙篩査表（SCARED）、Spence 兒童焦慮量表（SCAS）、狀態(tài)特質(zhì)焦慮問卷、自閉癥兒童焦慮量表（父母和兒童版）（anxiety scale for children-ASD，parent and child versions，ASC-ASD），焦慮障礙訪談表-自閉癥附錄（父母版）（anxiety disorders interview schedule-autism）等。越來越多的證據(jù)表明，一些最常用的焦慮問卷測(cè)量方法，在典型發(fā)育中的兒童身上可靠，在孤獨(dú)癥兒童身上使用時(shí)敏感性和特異性有限。由于認(rèn)知和語言障礙、情緒情感障礙、焦慮和自閉癥癥狀重疊以及自閉癥人群中焦慮的特有行為表現(xiàn)，診斷自閉癥患兒的焦慮比正常群體更具挑戰(zhàn)性。

2 自閉癥兒童焦慮影響因素

自閉癥患者認(rèn)知缺陷引起的社交能力的缺乏，增加自閉癥兒童在處理社交關(guān)系時(shí)的焦慮，出現(xiàn)對(duì)特定刺激或情境的回避、身體僵直，過度依賴帶養(yǎng)者、重復(fù)行為或重復(fù)發(fā)聲、情緒爆發(fā)、破壞性行為，攻擊行為，自傷行為、睡眠問題加劇[8]。ASD 癥狀嚴(yán)重程度也是重要的影響因素，研究表明近一半的焦慮是自閉癥核心癥狀導(dǎo)致的（感覺超敏、特殊的恐懼癥以及對(duì)變化和不可預(yù)測(cè)性事物的擔(dān)憂）、焦慮引發(fā)兒童自閉癥強(qiáng)烈的內(nèi)部緊張感，例如心跳加速、肌肉緊張和胃腸道問題等，會(huì)導(dǎo)致自我刺激、重復(fù)（如拍打、搖擺、旋轉(zhuǎn)等）和破壞性行為（如撕碎衣物、敲打頭部等）的增加，又反過來導(dǎo)致了自閉癥癥狀的加重。其他共?。ㄈ缱⒁馊毕荻鄤?dòng)障礙）、身體不適（睡眠不佳、喂養(yǎng)障礙、胃腸道問題、濕疹、軀體癥狀）、心理問題（攻擊/違抗、情感問題、強(qiáng)迫癥狀、精神病癥狀）、認(rèn)知能力（社會(huì)功能、語言水平和年齡、適應(yīng)行為、視覺搜索能力）、家庭原因（家庭收入、母親教育水平、母親焦慮抑郁）、自身原因（種族/民族、兒童性別、ASD 診斷年齡）也是自閉癥兒童焦慮障礙發(fā)生增加的重要影響因素。

3 自閉癥與焦慮的腦功能

3.1 自閉癥焦慮神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

杏仁核（amygdala，AMY）又稱杏仁體，位于大腦前顳葉背內(nèi)側(cè)部，海馬旁回溝深部，側(cè)腦室下角尖部。杏仁核是腦內(nèi)多種相互連接的核組成的腦組織，與海馬、皮層、下丘腦等有廣泛的聯(lián)系，有對(duì)情感信息感知、編碼和提取的作用，是調(diào)節(jié)情緒、動(dòng)機(jī)、學(xué)習(xí)、記憶和社會(huì)行為等活動(dòng)的關(guān)鍵情感處理腦區(qū)[9]。該區(qū)域位于哺乳動(dòng)物大腦半球顳極附近，根據(jù)神經(jīng)解剖學(xué)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征，杏仁核由20 多個(gè)不同的亞核組成，亞核通常分為3 組：基底外側(cè)復(fù)合體（basolateral amygdala，BLA），包括外側(cè)核、基底核和輔助基底核；外周區(qū)，包括皮質(zhì)核和側(cè)嗅束核；由內(nèi)側(cè)（medial amygdaioid nucleus，MeA）和中 央（central amygdala，CeA）核組成的中央內(nèi)側(cè)區(qū)?；淄鈧?cè)杏仁核復(fù)合體（BLA）和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）是調(diào)節(jié)焦慮、情緒行為及社交行為的重要神經(jīng)中樞[12]。自閉癥焦慮患者杏仁核腦區(qū)的過度活躍，杏仁核體積減小，并向外側(cè)延伸至基地外側(cè)核和中央核。BLA與影響認(rèn)知、動(dòng)機(jī)和應(yīng)激反應(yīng)的腦區(qū)（包括前額葉皮質(zhì)、海馬、伏隔核和引發(fā)去甲腎上腺素介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)的后腦區(qū)）雙向溝通。杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)可能是通過協(xié)同其他邊緣結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)焦慮。自閉癥患者和焦慮癥患者的共同病因可能為杏仁核、海馬、前額葉腹內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和腦島等大腦結(jié)構(gòu)存在結(jié)構(gòu)和功能異常。

3.2 自閉癥焦慮腦神經(jīng)生理機(jī)制

3.2.1 神經(jīng)電生理研究?jī)蓚€(gè)已確定的腦電圖（electroencephalography，EEG）指標(biāo)與自閉癥焦慮癥狀有關(guān)：①錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)電位（the error-related negativity ERN），反映內(nèi)源性威脅敏感性；②靜息狀態(tài)腦電圖相對(duì)右額葉活動(dòng)（resting-state EEG relative right frontal activity rRFA），與接近/逃避動(dòng)機(jī)有關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)，在自閉癥青少年中，錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)電位ERN與社交恐懼有關(guān)。ERN檢查更加客觀地反映患者所經(jīng)歷的內(nèi)源威脅信息。

3.2.2 近紅外光譜的神經(jīng)反饋機(jī)制功能近紅外光譜的神經(jīng)反饋（functional near-infrared spectroscopybased，fNIRS）一種基于腦血流動(dòng)力學(xué)的功能性神經(jīng)成像技術(shù)，具有使用方便、攜帶方便、價(jià)格低廉、對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影敏感性低等優(yōu)點(diǎn)[14]。焦慮和焦慮障礙之間不同皮質(zhì)區(qū)域內(nèi)部和之間的共同連接模式，包括額頂控制網(wǎng)絡(luò)（FPN）、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（DAN）、腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)，顯著網(wǎng)絡(luò)（SN）和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。提示內(nèi)在皮層組織在焦慮評(píng)估中的預(yù)測(cè)作用。

4 自閉癥焦慮的干預(yù)

4.1 認(rèn)知行為療法

認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)是治療自閉癥兒童焦慮癥的主要手段，CBT 更適合于高功能自閉癥兒童和青少年[15]。因?yàn)镃BT 治療需要一定的語言技能。智力功能、語言技能中等到較低的青年以及有攻擊性和/或自殘行為的青年，需要更多的父母管理策略，以家庭為中心的改良版認(rèn)知行為療法在這些人群中使用較廣。

4.2 西醫(yī)藥物治療

在對(duì)自閉癥/焦慮癥兒童和青少年治療方法的研究中，藥物干預(yù)措施尚未得到很好的使用。雖然選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs)血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑焦慮的常用藥物，但ASD 焦慮共病會(huì)導(dǎo)致復(fù)雜性增加。使得藥物治療方面的文獻(xiàn)缺乏這方面的研究，目前沒有FDA 批準(zhǔn)的治療自閉癥焦慮藥物。

4.3 中醫(yī)治療

中醫(yī)雖無自閉癥的說法，但與之癥狀相似的有“童昏”“無慧”“胎弱”等，是由于先天稟賦不足和肝腎虧損導(dǎo)致患兒出現(xiàn)竅閉神匿、無法主宰精神思想和語言行為等。焦慮癥根據(jù)其臨床表現(xiàn)與百合病、郁證、臟躁和不寐等相關(guān)，應(yīng)歸屬于中醫(yī)情志病范疇[16]。該病病因多為臟腑虛弱，加之情志不舒、氣機(jī)郁滯，責(zé)之心、肝二臟，涉及脾、胃、膽、腎等臟腑，臨床多見氣郁、痰熱、肝失疏泄以及陰血虧虛等證等，辨證使用柴胡加龍骨牡蠣湯、《傷寒論》半夏瀉心湯、柴胡疏肝散加減等方治療[17]。針刺和推拿同樣是治療焦慮癥的有效方法，且無明顯不良反應(yīng)。百會(huì)、神庭、神門、內(nèi)關(guān)等督脈和腦部穴位是最為常見的重要穴位，在治療焦慮癥的過程中需從穴位的特殊作用、從腦論治、從心論治的特點(diǎn)出發(fā)，合理應(yīng)用針灸治療法進(jìn)行辯證論治，有益于為臨床治療焦慮癥提供重要依據(jù)。

5 總結(jié)

ASD 是一個(gè)癥狀學(xué)疾患，臨床上主要依賴醫(yī)師對(duì)患兒ASD 特征行為觀察和家長(zhǎng)對(duì)行為的描述進(jìn)行診斷，這使診斷存在一定的主觀性和困難。ASD與焦慮的重疊癥狀和焦慮的典型表現(xiàn)不一致可能影響了流行率估計(jì)，特別是可能大多數(shù)研究所用的并非是針對(duì)自閉癥設(shè)計(jì)的焦慮測(cè)試方法。未來的患病率研究應(yīng)使用明確定義和有效的診斷評(píng)估，可提高患病確診率及有效干預(yù)。