環(huán)境內(nèi)分泌干擾物雙酚A對雌性生殖的影響

吳雨珂，陸 祥，任艷萍，孫少琛

(1.南京農(nóng)業(yè)大學(xué) 動物科技學(xué)院，江蘇 南京 21009；2.遵義醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099)

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EEDs)是一種廣泛存在于人類生活中的環(huán)境污染物，通過環(huán)境暴露或飲食攝入等途徑對人體內(nèi)分泌系統(tǒng)造成影響[1-2],干擾機(jī)體用于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)所需的內(nèi)分泌激素的合成、分泌乃至最終代謝消除的一種物質(zhì)[3]。有研究證實(shí)，長期的EED暴露對于人和動物的健康可能存在危害，一些環(huán)境內(nèi)分泌干擾物還可能通過模擬或抵抗類固醇激素合成酶的作用，干擾受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而擾亂雌激素、雄激素等關(guān)鍵生殖激素的正常生理作用，最終對機(jī)體的生殖系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)生不利影響[4-5]。其中，雙酚A(BPA)是較為常見且毒性較大的一種EED。

雙酚A屬于合成樹脂類的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，是一種被廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)聚碳酸酯塑料和環(huán)氧樹脂的人造高分子聚合物，是很多食品包裝內(nèi)襯,甚至是牙齒密封劑的組成成分[6-7]。這類聚合物經(jīng)高溫或酸堿分解后產(chǎn)生的BPA單體極易擴(kuò)散至周圍環(huán)境，因此現(xiàn)代人受BPA影響是十分普遍的[8]。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，BPA具有弱的類雌激素作用，BPA暴露會通過非經(jīng)典的雌激素觸發(fā)途徑產(chǎn)生雌激素作用，具有擬雌激素和抗雄激素的作用。一定劑量的BPA暴露可能會影響生殖內(nèi)分泌甚至引發(fā)幼兒性早熟，對人和動物的生殖系統(tǒng)產(chǎn)生永久性的傷害。近年來，相關(guān)報(bào)道稱BPA對于哺乳動物兩性生殖系統(tǒng)均會產(chǎn)生不利影響，因此，BPA暴露對于機(jī)體健康的影響受到各界的廣泛關(guān)注。諸多研究證實(shí)，BPA具有致子宮、卵巢、卵泡等異常的毒性[1]，其對于卵母細(xì)胞發(fā)育的影響更是目前研究的熱點(diǎn)問題。

本文將從BPA的生殖毒性入手，簡述BPA暴露對哺乳動物生殖系統(tǒng)的影響，針對其對卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響及相關(guān)預(yù)防措施做出綜述，以期為未來相關(guān)研究提供參考。

1 雙酚A暴露對子宮的影響

子宮肌收縮對胎兒的娩出有重要意義，但妊娠期間，為了防止胎兒流產(chǎn)或早產(chǎn)，子宮肌的收縮會受到抑制[10]，因此不正常的子宮肌收縮可能導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生[11]。Liliana等[12]研究家豬的子宮內(nèi)壁發(fā)現(xiàn)，即便是低劑量的BPA暴露，也可能會導(dǎo)致子宮內(nèi)壁平滑肌收縮異常，這可能是由于BPA激活了子宮肌細(xì)胞中鉀離子通道和鳥苷酸環(huán)化酶信號通路所致；而Kabakci等[13]在研究中用不同濃度BPA對貓的子宮組織進(jìn)行體外處理，首次證明BPA對于貓子宮組織自發(fā)收縮的頻率和強(qiáng)度均存在抑制作用，這種抑制作用可能會導(dǎo)致雌性哺乳動物不育癥的發(fā)生。此外，BPA體外處理大鼠子宮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣表明，BPA顯著抑制細(xì)胞收縮，這可能是由于BPA激活了后葉垂體素相關(guān)信號通路，轉(zhuǎn)而抑制了前列腺素相關(guān)的信號通路的表達(dá)造成的[14]。由于BPA和雌二醇的分子結(jié)構(gòu)相似，都可以和子宮內(nèi)膜中的雌激素受體結(jié)合，競爭性抑制子宮內(nèi)膜中雌激素與受體的結(jié)合，影響子宮的發(fā)育，對子宮造成不可逆的損害[15]。研究表明，BPA暴露會導(dǎo)致嚙齒類動物子宮雌激素受體α(ESR1)降低，進(jìn)而影響子宮上皮增殖[16]。此外，BPA處理還會導(dǎo)致大鼠子宮上皮細(xì)胞凋亡，對子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖造成不利影響[17]。另外，BPA還會導(dǎo)致孕鼠子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)組織異常分布在脂肪組織中，這可能是由于BPA誘導(dǎo)了ER和Hoxa10基因的表達(dá)所致[18]。

由于子宮是胎兒發(fā)育的最主要場所，體內(nèi)BPA暴露會導(dǎo)致子宮不能正常發(fā)揮生理功能，對胎兒生殖系統(tǒng)發(fā)育造成很大影響。圍產(chǎn)期暴露于BPA環(huán)境下會導(dǎo)致子宮緊密連接蛋白表達(dá)的減少，影響胚胎附殖。Watkins等[19]在臨床樣本中，首先測定了受試母親妊娠前、中、后期孕尿中的BPA水平，并于8～14年后測定其對應(yīng)男性后代血清中的性激素水平及性器官成熟度等指標(biāo)，比對結(jié)果顯示妊娠不同階段的子宮內(nèi)BPA暴露與青春期前后男性生殖發(fā)育呈負(fù)相關(guān)。此外，還有研究表明[20-21]，子宮內(nèi)BPA暴露會干擾哺乳動物的乳腺發(fā)育，增加乳腺腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

上述實(shí)驗(yàn)研究證明了子宮內(nèi)外的BPA暴露都可能對母體健康，甚至是后代發(fā)育造成不利影響，然而確切的干擾機(jī)制仍需更多研究加以探求。未來的研究可以從妊娠階段BPA暴露的潛在窗口期等方面著手進(jìn)行。

2 雙酚A暴露對卵泡的影響

卵巢中卵泡的正常發(fā)生以及性腺激素的產(chǎn)生對于雌性動物獲得受孕的能力有至關(guān)重要的意義[22]。因此,BPA對于卵泡發(fā)育的影響是當(dāng)下研究熱點(diǎn)之一。雌性哺乳動物在出生前后形成原始卵泡庫，其中有限的原始卵泡數(shù)決定了其一生的排卵次數(shù)是有限的。Rodríguez等[23]研究表明，初生小鼠皮下注射20 mg/kg bw BPA會促進(jìn)其原始卵泡過度激活，導(dǎo)致原始卵泡數(shù)減少。王喜艷等[22]將小鼠的腔前卵泡與不同劑量BPA進(jìn)行體外共培養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)45 μmol/L的BPA暴露對于腔前卵泡的發(fā)育具有明顯抑制作用。

此外，卵泡的發(fā)生過程是由各種激素共同參與調(diào)節(jié)的，其中如雌激素等生殖激素對卵泡和卵母細(xì)胞發(fā)育的影響尤為重要，激素分泌異?？赡軙β雅菁奥涯讣?xì)胞成熟造成阻礙[24]。王喜艷等[25]在體外培養(yǎng)小鼠腔前卵泡的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，45 μmol/L的BPA暴露可以抑制卵泡合成雌激素，阻礙卵母細(xì)胞的成熟；而Rodríguez等[23]研究發(fā)現(xiàn)BPA暴露會導(dǎo)致招募卵泡過程中雌激素受體數(shù)增加的現(xiàn)象，這也可能是導(dǎo)致原始卵泡數(shù)減少的原因之一。研究表明，圍產(chǎn)期暴露于BPA可引起后代大鼠卵巢發(fā)育異常，具體表現(xiàn)為雌激素受體ERβ改變，血清雌激素升高，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢中閉鎖卵泡增多[26]。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了BPA會對卵泡發(fā)生及原始卵泡數(shù)造成影響，這對于雌性動物的生殖能力存在很大的影響。今后的研究方向可以更加著眼于BPA劑量和卵泡數(shù)目減少之間關(guān)系；此外，暴露于BPA可誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞凋亡[27]，導(dǎo)致卵巢DNA損傷，BPA也可通過抑制HDAC7的蛋白表達(dá)影響卵巢功能和卵泡發(fā)育[28]。而BPA介導(dǎo)的生殖激素水平的變化對于卵泡發(fā)生的影響也有待進(jìn)一步研究。

卵巢疾病如多囊卵巢綜合征(PCOS)等不僅會引發(fā)生殖障礙[29]，嚴(yán)重者如卵巢癌等更是具有極高的危險(xiǎn)性，因此卵巢致病因子也是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)之一。Wang等[30]研究表明，PCOS患者卵泡液中BPA濃度較高，抑制了卵泡顆粒細(xì)胞中芳香化酶的表達(dá)以及雌激素的合成，這可能是PCOS患者的發(fā)病機(jī)制之一；而Zhou等[31]研究表明，BPA暴露可能與患者囊狀卵泡減少有關(guān)，這可能會對PCOS患者卵巢功能造成影響。此外，注射BPA顯著導(dǎo)致大鼠在成年后卵巢中出現(xiàn)大量的囊腫，顯著影響大鼠生育能力，這可能是由于BPA暴露干擾了下丘腦-垂體-性腺軸的功能和激素的正常分泌，從而造成成年后多囊卵巢綜合癥[32]。機(jī)制上的研究發(fā)現(xiàn)BPA暴露導(dǎo)致睪酮合成的限速酶基因17β-HSD mRNA和雌二醇合成的限速酶基因芳香化酶mRNA表達(dá)明顯降低，影響了LH、FSH 及 E2 等激素水平，造成腦垂體對性激素的負(fù)反饋?zhàn)饔玫拿舾行韵陆?，干擾了下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)[33]。雖然上述實(shí)驗(yàn)研究表明，BPA暴露可能與當(dāng)下頻發(fā)的卵巢相關(guān)的生殖疾病存在一定聯(lián)系，但是部分疾病比如PCOS的發(fā)病機(jī)制仍不明朗，因此未來還需要更多相關(guān)研究結(jié)果闡明其影響機(jī)理。

3 雙酚A暴露對卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響

卵母細(xì)胞的質(zhì)量可以通過其減數(shù)分裂成熟度、受精能力以及受精后的胚胎發(fā)育狀況進(jìn)行評定，而BPA暴露能夠?qū)β涯讣?xì)胞質(zhì)量造成影響，從而影響到其成熟、受精能力以及后續(xù)的胚胎質(zhì)量。

3.1 干擾卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的進(jìn)行 卵母細(xì)胞的成熟要經(jīng)過減數(shù)分裂，分裂過程中各個(gè)環(huán)節(jié)受到干擾都可能對卵母細(xì)胞質(zhì)量造成影響。Zhang等[34]對實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行了連續(xù)7日，每日100 μg/kg bw的BPA體內(nèi)暴露實(shí)驗(yàn)，之后對卵母細(xì)胞減數(shù)分裂進(jìn)程進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果顯示，BPA會通過擾亂正常減數(shù)分裂過程中紡錘體集合、染色體分布及染色體微管連接，干擾第一極體的排出，進(jìn)而對卵母細(xì)胞的核成熟造成消極影響。此外，Campen等[8]將牛的COCs暴露在不同劑量的BPA環(huán)境中進(jìn)行體外培養(yǎng)，研究證實(shí)了BPA 暴露會通過影響紡錘體形成以及染色體排布，對卵母細(xì)胞成熟產(chǎn)生危害，且這一影響呈現(xiàn)出隨BPA劑量加大而增強(qiáng)的劑量效應(yīng)。其余類似研究[35]也通過不同動物的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證得出了相似結(jié)論，即 BPA可以通過誘發(fā)第二次減數(shù)分裂期間紡錘體畸形導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量和發(fā)育潛能下降。體外實(shí)驗(yàn)顯示BPA會導(dǎo)致GDF-9和BMP-15表達(dá)，破壞卵母細(xì)胞減數(shù)分裂[36]。BPA對卵母細(xì)胞成熟質(zhì)量的影響與其誘導(dǎo)的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生有關(guān)，BPA導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，進(jìn)而誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬，最終影響卵母細(xì)胞減數(shù)分裂進(jìn)程[34-37]。

綜上所述，不同劑量的BPA暴露會造成減數(shù)分裂過程中紡錘體、染色體等活動異常，進(jìn)而干擾減數(shù)分裂的進(jìn)行，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量，而更加詳細(xì)的作用機(jī)制還需要更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以證明。

3.2 干擾卵丘細(xì)胞功能 卵丘細(xì)胞是由顆粒細(xì)胞分化而來的一種功能細(xì)胞，其在卵母細(xì)胞發(fā)育過程中不僅起到保護(hù)作用，也可以促進(jìn)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的進(jìn)程[38-39]。先前研究證據(jù)顯示[40]，卵丘細(xì)胞的凋亡會影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。Mansur等[41]在人顆粒細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果中表明，高濃度的BPA暴露會減少CDC20，BUB1B和HAS2的基因表達(dá)，而增加TRIB3和LUM基因表達(dá)，導(dǎo)致卵丘細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而對卵母細(xì)胞成熟造成影響。

此外，卵丘細(xì)胞會與卵母細(xì)胞建立細(xì)胞間縫隙連接通訊(GJIC)，形成卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體(COCs)，進(jìn)而調(diào)控卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂和分化[42]。有研究證實(shí)[39,43-44]，不同劑量的BPA在不同動物體內(nèi)和體外多個(gè)系統(tǒng)中都會以GJIC作為作用位點(diǎn)，這會導(dǎo)致排卵的過程受到擾亂，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞成熟。Acua-Hernández等[35]通過分離小鼠排卵前的COCs與不同濃度的BPA進(jìn)行體外共培養(yǎng)，研究表明，BPA可能會通過阻礙COC的胞間交流，加快減速分裂進(jìn)程，導(dǎo)致卵母細(xì)胞由減數(shù)第一次分裂前期過渡到減數(shù)第二次分裂中期時(shí)轉(zhuǎn)化受損，最終影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了BPA存在卵丘細(xì)胞毒性，會影響卵丘擴(kuò)張及GJIC影響卵母細(xì)胞的成熟，為進(jìn)一步研究BPA對雌性生殖系統(tǒng)的影響具有一定參考價(jià)值。

3.3 影響卵母細(xì)胞表觀遺傳學(xué)修飾 表觀遺傳學(xué)是基因和環(huán)境互作導(dǎo)致的表型效應(yīng)。研究表明，卵母細(xì)胞發(fā)育過程受到組蛋白修飾、DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)修飾的影響[45]。Wang等[46]收集經(jīng)BPA處理體外成熟至MⅠ期的卵母細(xì)胞，對其進(jìn)行免疫熒光染色后對組蛋白賴氨酸甲基化水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示H3K4me2和5mC均與DNA存在共定位現(xiàn)象，其表達(dá)水平的降低可能會通過擾亂卵母細(xì)胞的DNA甲基化水平，進(jìn)而抑制卵母細(xì)胞成熟。Zhang等[47]對雌性鰷魚分別進(jìn)行連續(xù)7天和14天，每天15μg/L的BPA處理后對卵巢進(jìn)行性腺指數(shù)測定，研究表明，不同劑量的BPA處理會對CpG島不同遺傳位點(diǎn)造成甲基化修飾，抑制相關(guān)基因表達(dá)，導(dǎo)致雌激素合成元件對雌激素受體募集減少，降低機(jī)體雌激素水平，最終影響卵巢機(jī)能，阻礙卵母細(xì)胞成熟。Santangeli等[48]基于BPA對斑馬魚生殖相關(guān)基因表達(dá)影響的研究結(jié)果表明，BPA暴露會導(dǎo)致促卵母細(xì)胞成熟信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制，這一現(xiàn)象可能與組蛋白修飾導(dǎo)致的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。此外，Yu等[49]進(jìn)行的雞胚內(nèi)BPA暴露實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Dazl和Stra8基因發(fā)生了低甲基化修飾，會對原始卵泡庫的形成造成影響。

經(jīng)上述研究初步證實(shí)，BPA可以通過影響部分基因的表觀遺傳學(xué)修飾抑制其表達(dá)，進(jìn)而阻礙卵母細(xì)胞的成熟，這對研究BPA的分子作用機(jī)理提供了一定的理論支持。然而，表觀遺傳學(xué)修飾對于抑制生殖相關(guān)基因表達(dá)的詳細(xì)作用機(jī)理還需要進(jìn)一步研究加以探究。

3.4 降低卵母細(xì)胞的受精能力 受精是一個(gè)由多個(gè)步驟組成，具有特異性的生命活動，是有性繁殖動物發(fā)育的起始[50]。受精能力也被視作評定卵母細(xì)胞質(zhì)量高低的指標(biāo)之一。哺乳動物的受精過程包括精子的獲能、獲能精子結(jié)合并穿過透明帶、與卵黃膜融合，最終形成受精卵。研究證實(shí)，小鼠卵母細(xì)胞ZP2蛋白堿基末端是精子在透明帶上的結(jié)合位點(diǎn)，而皮質(zhì)層釋放的ovastacin蛋白可以促使受精后卵母細(xì)胞ZP2蛋白裂解，以防多精子入卵的情況發(fā)生[51-52]。Zhang等[34]在小鼠的BPA體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BPA處理的卵母細(xì)胞精子結(jié)合率較低，隨后研究證實(shí)BPA暴露會導(dǎo)致小鼠未受精的卵母細(xì)胞中ovastacin的定位錯(cuò)誤以及過早釋放，加速ZP2蛋白的裂解，導(dǎo)致精子因失去結(jié)合位點(diǎn)而無法穿越透明帶；此外，卵黃膜上存在的Juno蛋白是精卵結(jié)合過程中卵黃膜融合的關(guān)鍵蛋白[53]；Zhang等[34]在研究中還發(fā)現(xiàn)BPA暴露會破壞小鼠Juno蛋白在卵黃膜上的定位，導(dǎo)致其數(shù)量減少，影響卵黃膜融合反應(yīng)的進(jìn)行，最終導(dǎo)致了卵母細(xì)胞受精能力的下降。

由此可知，BPA可以通過影響卵母細(xì)胞外層結(jié)構(gòu)上的精卵結(jié)合位點(diǎn)，對卵母細(xì)胞受精能力產(chǎn)生不利影響；而是否存在其他由BPA導(dǎo)致的基于卵母細(xì)胞的損傷導(dǎo)致其受精能力下降的情況，以及BPA劑量對卵母細(xì)胞受損程度的影響，還有待后續(xù)進(jìn)一步探索。

4 卵母細(xì)胞BPA暴露對胚胎和后代發(fā)育的影響

受精后的卵母細(xì)胞在子宮附植之前還要經(jīng)歷一系列生理過程，一般稱為早期胚胎的發(fā)育。早期胚胎發(fā)育的成功與否很大程度上取決于其發(fā)育環(huán)境以及應(yīng)對環(huán)境變化的能力，因此囊胚發(fā)育率可以作為評定體外成熟卵母細(xì)胞質(zhì)量的指標(biāo)。Ferris等[54]將BPA處理的牛卵母細(xì)胞進(jìn)行體外成熟培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示受精前卵母細(xì)胞暴露在30 ng/mL的BPA下會導(dǎo)致后期囊胚率顯著降低，細(xì)胞凋亡增加以及性別比例失調(diào)等問題。相似的研究也表明，BPA會導(dǎo)致小鼠非整倍性受精卵和胚胎的增加，進(jìn)而影響了早期胚胎發(fā)育并導(dǎo)致流產(chǎn)，這可能是由于BPA降解了中心體蛋白從而擾亂了紡錘體微管組織和染色體分離造成的[55]。孕鼠皮下注射40 mg/kg/day的BPA導(dǎo)致小鼠胚胎植入延遲和圍產(chǎn)期死亡率的增加，40 mg/kg/day的BPA暴露則導(dǎo)致小鼠胚胎胚胎在輸卵管內(nèi)滯留和胚胎發(fā)育延遲[56]。此外，研究發(fā)現(xiàn)雙酚類物質(zhì)能夠影響HOX和APO家族基因表達(dá)，進(jìn)而破壞人類分化早期胚胎的脂質(zhì)代謝過程[57]。研究證實(shí)，BPA可以通過胎盤在胎兒體內(nèi)積累，影響胎兒發(fā)育和內(nèi)分泌功能[58]，此外，母體圍產(chǎn)期暴露于BPA導(dǎo)致胚胎附植減少。孕期暴露BPA可降低子代雌鼠卵巢甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，導(dǎo)致子代DNA過度甲基化，損害生殖發(fā)育[59]。

上述結(jié)果表明受BPA干擾的卵母細(xì)胞形成的胚胎質(zhì)量及發(fā)育潛能也受到影響，這為BPA暴露對卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響提供了又一個(gè)研究方向。但類似的實(shí)驗(yàn)較少，因此，胚胎質(zhì)量減少是否存在其他因素干擾，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 雙酚A對雌性生殖系統(tǒng)侵害的保護(hù)措施

褪黑素又名N-乙?；?5甲氧基色胺，是一種由松果腺釋放的內(nèi)分泌激素，與生命體生物鐘的調(diào)節(jié)以及季節(jié)性繁殖活動等都有很大關(guān)聯(lián)[60-61]。先前研究證實(shí)，褪黑素具有強(qiáng)抗氧化性，可以清除絕大多數(shù)氧自由基[62]。Zhang等[34]在實(shí)驗(yàn)中通過讓小鼠口服BPA和褪黑素發(fā)現(xiàn)，褪黑素可以通過修復(fù)BPA造成的部分損傷，增加第一極體排出率以及抑制細(xì)胞凋亡提升卵母細(xì)胞質(zhì)量，并且可以起到保護(hù)卵母細(xì)胞的作用。此外，Park等[63]用0.1 μM的Mito-TEMPO處理了經(jīng)75 μM的BPA預(yù)處理22 h的體外成熟豬卵母細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明褪黑素處理不僅可以修復(fù)BPA暴露引起的COCs卵丘擴(kuò)張程度降低，還能夠減少BPA引起的線粒體蛋白凋亡。這一研究首次證明了褪黑素可以通過對線粒體機(jī)能的調(diào)控，抑制BPA的超氧化作用，并減少卵母細(xì)胞氧化應(yīng)激，進(jìn)而起到促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟的作用，但對于其具體機(jī)制及劑量效應(yīng)等相關(guān)內(nèi)容還有待進(jìn)一步研究加以探討。

姜黃素(Curcumin,CRC)屬于天然存在的植物化學(xué)物質(zhì)，是姜黃根狀莖的活性成分。作為一種天然的抗氧化劑。BPA暴露后明顯增加了小鼠卵巢的活性氧水平，造成氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致卵巢中有腔卵泡閉鎖比例升高。姜黃素處理后挽救了小鼠卵巢的氧化應(yīng)激和卵巢中有腔卵泡閉鎖情況。這一研究還發(fā)現(xiàn)BPA暴露降低了卵巢超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)以及過氧化氫酶(CAT)的表達(dá)和活性，姜黃素逆轉(zhuǎn)了BPA 誘導(dǎo)的 3 種抗氧化酶表達(dá)和活性的下降。因此，姜黃素可通過逆轉(zhuǎn)BPA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激進(jìn)而緩解卵巢氧化損傷，或許可以作為BPA毒性的重要保護(hù)措施之一[64]。

輔酶Q10是一種有效的抗氧化劑，據(jù)報(bào)道可減輕由多種毒物引起的損傷。輔酶Q10顯著降低BPA誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞凋亡、磷酸化檢查點(diǎn)激酶1(CHK-1)水平、雙鏈斷裂(DSB)和減數(shù)分裂卵母細(xì)胞染色體缺陷水平。輔酶Q10也挽救了雙酚A誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平、線粒體功能障礙和抗氧化酶基因表達(dá)水平。輔酶Q10處理還降低了非整倍體胚胎和BPA誘導(dǎo)的胚胎早期分裂缺陷的水平。因此，輔酶Q10可以通過清除活性氧和自由基來對抗BPA引起的雌性生殖的毒性[65]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)維生素E和人參總甙均對BPA暴露導(dǎo)致的氧化應(yīng)激具有挽救作用，進(jìn)而緩解對雄性小鼠生殖系統(tǒng)的損傷[66-67]。因此，我們推測，緩解BPA致雌性生殖系統(tǒng)的損傷存在多種途徑，天然抗氧化劑或許可以構(gòu)成一種低風(fēng)險(xiǎn)、低成本的策略。

6 展望

近年來，面臨生殖方面問題的人數(shù)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，其中女性卵母細(xì)胞質(zhì)量下降的問題不容忽視。此外，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，胚胎移植等輔助生殖技術(shù)在人類醫(yī)學(xué)和畜牧生產(chǎn)中都得到廣泛應(yīng)用，這也進(jìn)一步引發(fā)了各界對于卵母細(xì)胞質(zhì)量影響因素的廣泛關(guān)注。BPA作為一種廣泛存在日常生活中的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，其具有的生殖毒性對于卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響不可小覷。本文綜合闡述了BPA的生殖毒性，對其致卵母細(xì)胞質(zhì)量下降的因素做出了深入探討，并總結(jié)和討論了近年來對于BPA毒性的預(yù)防及保護(hù)作用的相關(guān)研究。然而關(guān)于BPA對于卵子質(zhì)量是否存在其他影響還有待進(jìn)一步研究證實(shí)，其他預(yù)防及保護(hù)措施也亟需深入探究。