從瘀論治特發(fā)性肺纖維化研究進展

姜夢筆，趙夢雅，黃高，劉楊，陳蕾蕾

(貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550002)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是以進行性、致命性為特征的炎癥間質(zhì)性肺疾病[1]。凝血異常是特發(fā)性肺纖維化(IPF)重要發(fā)病機制之一，在特發(fā)性肺纖維化急性加重期表現(xiàn)尤為明顯，因炎癥誘導肺泡內(nèi)皮細胞損傷而大量分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞因子，促使血管內(nèi)皮細胞腫脹，換氣功能發(fā)生障礙；在凝血級聯(lián)反應中組織因子還會被激活并誘導纖維蛋白凝塊的永久性形成，使病情發(fā)展加重[2-3]。治療中控制凝血反應，可以有效預防IPF發(fā)生發(fā)展[4]。大量臨床與實驗研究表明中醫(yī)從瘀論治IPF進展顯著，故本文從中醫(yī)血瘀證角度對IPF治療進行整理論述。

1 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)古籍中缺乏與IPF有關(guān)病名記載，楊淦[5]依據(jù)臨床表現(xiàn)將早期、急性發(fā)作期IPF歸為肺痹，晚期和緩解期歸為肺痿。IPF病因多為外邪侵襲、七情內(nèi)傷、房勞傷腎或久病失治，病位涉及肺、脾、腎等臟[6]。王佳豪[7]從肺主氣、朝百脈等角度闡發(fā)肺為多氣多血之臟，解釋間質(zhì)性肺疾病病機，氣為血之帥，若肺氣失常則血行不暢，易停而為瘀；又肺朝百脈主治節(jié)，朝百脈不及，主治節(jié)失司，也會造成瘀阻肺絡(luò)，誘導間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生。故本病以正虛日久、邪氣入里導致肺絡(luò)瘀阻為基本病機[8-9]。HRCT影像學分析發(fā)現(xiàn)IPF以“氣虛夾瘀”為主要中醫(yī)證型，血瘀貫穿于病程的始末[10]。綜上可知本病由肺感六淫之邪，或七情久傷，導致肺失治節(jié)，氣血津液久虧，失卻滋潤濡養(yǎng)而發(fā)。肺位于上焦，乃水之上源，肺氣虛而輸布不及，霧露之溉凝為水濕之邪，日損正氣，久聚成痰，阻礙氣血運行，致使肺絡(luò)不暢，瘀閉于中。肺氣虛則助心行血無權(quán)，一是肺循環(huán)不能進行有效的物質(zhì)交換，血液中營養(yǎng)含量降低；二是血行于肺，肺氣虛不能推動血液運行，血運受阻，瘀塞肺絡(luò)，使肺臟功能受損。

2 凝血異常治療IPF進展

現(xiàn)代醫(yī)學在臨床中多采用重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(rhsTM)療法進行治療，加入rhsTM通過降低HMGB1表達控制凝血級聯(lián)反應和抑制炎癥反應而改善AE-IPF的癥狀和預后，使AE-IPF患者的生存率提高[11]。但有臨床試驗表明血栓調(diào)節(jié)素(ART-123)并沒有提高AE-IPF患者的90日生存率，臨床抗凝血治療仍有不足[12]。可見現(xiàn)代醫(yī)學從凝血異常對IPF進行治療存在局限。

高含量纖維蛋白原(FIB)常引發(fā)紅細胞聚集而促使血小板活化，加快血栓形成，因此FIB常用作血栓前狀態(tài)、氣道進行性炎癥及肺組織損傷的檢測指標[13]。臨床試驗表明用肺痿沖劑方治療IPF，能降低纖維蛋白原含量，有效提升凝血功能，利于IPF預后[14]。益氣活血固本方可改善IPF 患者的用力肺活量、FVC/占預計值的百分比及第1秒用力呼出容積等肺功能指標[15]。運用含藥血清進行細胞實驗表明該法可改變TGF-β1誘導的EMT過程[16]。動物實驗表明中醫(yī)活血化瘀療法在調(diào)控TGF-β1/smads信號轉(zhuǎn)導通路方面作用顯著，可有效延緩疾病進程[17]。中醫(yī)從瘀論治IPF在臨床運用與基礎(chǔ)研究中均有突出療效。

3 從瘀論治IPF療法

凝血異常在中醫(yī)術(shù)語中用“瘀”來表達。“瘀”包含“血瘀”和“瘀血”兩方面，血瘀是指由氣虛、陰虛、陽虛、寒凝、氣滯等因素引起血行遲緩、血流不暢的狀態(tài)；瘀血是由血瘀日久導致血凝成塊、滯于臟器而引起病變，二者在病理上?；橐蚬鸞18]。有研究人員[19]以“肺失治節(jié)、因虛致瘀”為IPF病機所在，指出肺失治氣、治水、治血，氣水血三者互相影響，終致瘀血阻滯肺絡(luò)而發(fā)為本病，并提出養(yǎng)陰、補氣、活血的治療方法。黃煌教授論治肺纖維化以瘀為基本病機，可兼氣虛、痰凝、陰虛、氣滯之證，故治療以活血化瘀為主，并配伍補氣、祛痰、滋陰、理氣之法[20]。郭思佳[21]等通過分析IPF不同分期中醫(yī)證素的變化，發(fā)現(xiàn)氣虛、血瘀在三期病性證素中均可見到，“氣虛血瘀”見于疾病全程，因此治療主張以益氣活血化瘀為基本療法，兼以祛痰、滋陰、補陽。綜上所述，中醫(yī)治療IPF方法可歸納為益氣化瘀法、養(yǎng)陰化瘀法、祛痰化瘀法。

3.1 益氣活血法治療IPF

氣為血之帥，氣的推動作用有助于血的運行；血能載氣，血不僅滋養(yǎng)氣，還是氣的有形依附?！夺t(yī)林改錯》載：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而為瘀?！睔庋P(guān)系紊亂會加重肺功能損傷，促進IPF發(fā)生發(fā)展[22]。IPF病機以氣虛血瘀為主，應運用益氣化瘀法進行治療，既針對發(fā)病之因氣虛治療，又利于瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物消散，減少有形實邪蓄積，延緩肺纖維化組織病變進程[23]。中醫(yī)益氣活血法治療IPF效果顯著，在以西藥為對照組的臨床研究中取得滿意的療效[24]。通過對 107 首治療 IPF 的中藥復方以數(shù)據(jù)挖掘形式進行聚類及關(guān)聯(lián)分析，得出益氣活血通絡(luò)類中藥是治療IPF復方的主要成分[25]。

理論研究表明氣化與自噬關(guān)系密切，肺氣虛損影響自噬調(diào)節(jié)，導致生理功能障礙，對疾病表現(xiàn)為易感性[26-27]。IPF的主要生物過程表現(xiàn)為自噬，益氣活血療法可以補益肺氣，改善自噬微環(huán)境，提升機體御邪能力[28-29]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)運用益氣活血中藥(桃仁，丹參，赤芍，烏藥，延胡索，甘草，當歸，川芎，紅花，枳殼，香附，人參)或益氣活血散(人參，丹參，川芎，三七)配合無創(chuàng)呼吸機[30]、二甲消癥湯[31]可有效補充肺氣，使血液瘀滯疏通，促進氣血運行，對于改善IPF患者呼吸功能，增強活動耐量，減少臨床癥狀等效果顯著?；跉庋P(guān)系提出的益氣活血法是中醫(yī)針對主要病機治療IPF的基本療法，能有效改善氣血關(guān)系，使氣血調(diào)和，有助于IPF患者肺功能恢復。

基礎(chǔ)研究證實TGF-β1是由上皮細胞和巨噬細胞等分泌產(chǎn)生，參與免疫調(diào)節(jié)、細胞外基質(zhì)(ECM) 合成及損傷修復等過程[32]。TGF-β1以Smad蛋白為信號傳導通路誘導上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)發(fā)生，從而加快IPF進程[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)補氣活血方如益氣活血通絡(luò)方[35]、補陽還五湯[36]、芪歸方[37]均可通過TGF-β1/Smads信號通路影響TGF-β1、Smad2、Smad3和Smad7蛋白表達，進而干預特發(fā)性肺纖維化進程。

3.2 養(yǎng)陰化瘀法治療IPF

津液可以生血，血也可化為津液，二者的關(guān)系被概括為津血同源。陰液具有滋養(yǎng)濡潤的作用，陰虛則脈中津血虧虛，血行遲滯演變?yōu)轲鲎?，促使肺臟陰虛發(fā)熱而痿，研究認為陰虛證是IPF病情發(fā)展的轉(zhuǎn)折點[38-39]。劉曉等[40]以伏氣致病為論分析肺纖維化的病因病機，指明外邪痹肺、肺絡(luò)瘀阻可見于疾病早期，后期則以氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)為主要表現(xiàn)，提出活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的治療方法。針對陰虛為主的特發(fā)性肺纖維化治療，基于文獻挖掘和臨床探析的方法研究發(fā)現(xiàn)治療以養(yǎng)陰藥、補氣藥與活血化瘀藥為主，養(yǎng)陰藥在方劑內(nèi)主要集中為臣藥和使藥[41]。

藥物研究證實，中藥丹參性微寒、味苦，功效以活血化瘀、清心除煩、涼血消癰為主，其粉霧劑能顯著降低肺組織纖維化程度和Hyp含量，治療作用與陽性對照組接近，說明其可有效抑制博萊霉素誘導的大鼠肺纖維化表現(xiàn)[42]。丹參-川芎嗪組合用藥可以通過調(diào)節(jié)TNF-α和TGF-β的表達，減輕博來霉素誘導的大鼠肺纖維化[43]。以參麥注射液聯(lián)合參芎葡萄糖注射液對40例IPF患者治療，臨床有效率高達90.0%[44]。

臨床復方研究中，朱啟勇教授自擬養(yǎng)陰活血方[45]、百合固金湯合益肺化纖方加減[46]用于治療肺間質(zhì)纖維化，對改善患者動脈血氣、肺功能、癥狀積分等效果明顯。廖鋼等[47]以養(yǎng)陰益氣類中藥組方治療肺纖維化，臨床顯示在改善患者的肺功能指標、6MWD、Sp O2等方面療效顯著。左振素治療干燥綜合征合并肺間質(zhì)纖維化者，以清熱滋陰潤肺、活血化瘀通絡(luò)為原則，方中用玄參、五味子、白芍、丹參、生地黃等滋陰養(yǎng)血生津，臨床也表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢[48]。

3.3 祛痰化瘀法治療IPF

痰是由于多種因素導致臟腑氣化功能失常, 在體內(nèi)逐漸生成和蓄積的黏膩性、穢濁性和致病性的代謝產(chǎn)物，既阻滯氣機、妨礙血運, 也易與食積、瘀血等病邪膠結(jié), 形成多種病證[49]。李時珍《瀕湖脈學》有“痰生百病食生災”之說。祛痰法作為中醫(yī)治療疾病的重要治法，也被廣泛應用于臨床治療。

痰濁與氧化應激聯(lián)系密切，痰濁蓄積于肺部，促使具有氧化作用的自由基如活性氧(ROS)類物質(zhì)大量產(chǎn)生，過量ROS可導致肺上皮細胞的DNA損傷和凋亡，并通過觸發(fā)TGF-β1的激活和釋放驅(qū)動IPF進程[50-51]。李瑩瑩[52]通過動物實驗研究指出化痰類中藥通過糾正氧化與抗氧化失衡的方式，實現(xiàn)對肺纖維化治療。轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細胞2(Nrf2)是驅(qū)動抗氧化反應元件(ARE-)細胞保護蛋白表達的主要調(diào)節(jié)因子，Nrf2的激活在對抗ROS和抑制纖維化組織損傷方面具有關(guān)鍵作用，氧化應激的主要調(diào)節(jié)因子Nrf2的失調(diào)在很大程度上促進了肺纖維化[53-54]。劉曉明[55]實驗研究發(fā)現(xiàn)部分化痰類中藥能提升模型大鼠肺組織中Nrf2的含量, 從而表現(xiàn)出較強的細胞修復及機體解毒能力,證實化痰類中藥是通過干預機體的氧化-抗氧化機制對肺纖維化起到干預作用。其他學者[56]指出化痰藥還能從抑制纖維生成途徑發(fā)揮其抗肺纖維化作用，化痰藥不僅作用于抗纖維化和致纖維化之間的平衡關(guān)系，使促纖維化因子的釋放減少，還可減輕肺血管內(nèi)皮細胞損傷，抑制成纖維細胞形成并向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，使肺間質(zhì)的膠原沉積減少，減緩氣道重塑。

復方研究益氣化痰通絡(luò)法[57](中藥制劑主要由黃芪、白術(shù)、半夏、川芎、丹參組成)抑制博萊霉素誘導的肺纖維化治療作用，發(fā)現(xiàn)益氣化痰通絡(luò)法通過影響TGF-β1和MMP-2的下調(diào)，肺組織Cav-1表達的上調(diào)實現(xiàn)治療作用。旋覆花湯化裁辨治痰瘀痹阻型特發(fā)性肺纖維化，檢測發(fā)現(xiàn)對照組與治療組的肺活量和一氧化碳彌散量存在統(tǒng)計差異，說明旋覆花湯化裁用于治療痰瘀痹阻型特發(fā)性肺纖維化療效突出[58]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學均從凝血方面討論IPF的病理機制，但中醫(yī)學理論研究則表明“瘀”貫穿于間質(zhì)性肺疾病發(fā)展的始終[59]。中醫(yī)治療瘀證的理論論述詳備，針對IPF瘀為核心病機，以活血化瘀作為基礎(chǔ)療法，結(jié)合益氣、養(yǎng)陰、化痰并用。還有溫陽通絡(luò)等方法[60]。表明中醫(yī)治療IPF方法多樣。

依據(jù)中醫(yī)辨證論治的特點，辨別屬氣虛致瘀者則益氣活血化瘀，該法在理論探討、實驗研究與臨床應用方面論述較為詳細，可作為主要治療思維進行拓廣。證屬陰虛致瘀者以滋陰養(yǎng)陰之法配合活血化瘀，基于實驗與臨床驗證，養(yǎng)陰滋陰類單味藥或復方療效顯著，但陰虛理論與現(xiàn)代醫(yī)學理論聯(lián)系不足，有待進一步深入研究以闡明機理。因痰凝瘀阻者運用化痰通絡(luò)化瘀之法治之，痰凝與氧化和纖維化病理反應機制聯(lián)系密切，化痰通絡(luò)化瘀法可有效改變病理反應，緩解病情，是醫(yī)治IPF重要療法。

以現(xiàn)代醫(yī)學治療IPF結(jié)果為參照，證明中醫(yī)療法確有實效。古代名方研究多以基礎(chǔ)實驗為主解釋防治機制。而自擬方以臨床療效為關(guān)注點，在癥狀緩解，功能改善等方面評價存在主觀影響，還需進行基礎(chǔ)實驗闡明機理。故對于IPF從瘀論治仍需充分挖掘古籍文獻相關(guān)理論，并與現(xiàn)代生理學、病理學和藥理學研究進展聯(lián)系。將中醫(yī)氣、血、陰陽等學說與生理學相聯(lián)系，完善理論研究；以病理學研究為證據(jù)，詳細闡發(fā)IPF凝血異常發(fā)病機制；并深入進行藥理研究，分析復方藥物調(diào)控機理。從而對益氣、祛痰和養(yǎng)陰療法進行補充，使中、西醫(yī)的結(jié)合在“理、法、方、藥”達到新層次的統(tǒng)一，不僅為中醫(yī)從瘀論治IPF提供新方法，也為臨床高效制方，防治疾病指明方向，同時便于將中醫(yī)治瘀方法進行臨床推廣。