中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療卵巢儲備功能下降的研究概況

王洋，張斐，徐云浩，朱景茹，李燦東*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建省中醫(yī)健康狀態(tài)辨識重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350122)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是年齡<40歲的女性卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量減少或質(zhì)量低下，出現(xiàn)排卵障礙、月經(jīng)紊亂、生殖內(nèi)分泌異常等表現(xiàn)的疾病，是導(dǎo)致高齡女性不孕的主要因素[1]。隨著二胎政策的推進(jìn)，高齡孕產(chǎn)婦呈“井噴式”增加，但隨之而來的生育潛能下降和流產(chǎn)率的增高使得DOR備受矚目。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為激素替代療法(HRT)是目前DOR的主要治療方式，但長期用藥后副作用大，停藥病情容易反復(fù)，進(jìn)行多次、連續(xù)促排卵治療的育齡女性會進(jìn)一步加重卵巢的低反應(yīng)性。

我國中醫(yī)學(xué)沒有DOR病名記載，但根據(jù)多種相關(guān)病理特征的描述，可將本病納入“閉經(jīng)”“血枯”“不孕”等疾病范疇。中醫(yī)學(xué)有著獨(dú)特的思維模式，運(yùn)用整體觀念和辨證論治的核心思想在治療疾病方面具有多臟腑、多靶點(diǎn)、多層次、多途徑的特點(diǎn)[2]，近年來中醫(yī)藥治療DOR療效確切，但少見對其作用機(jī)制的系統(tǒng)總結(jié)。本文通過對中醫(yī)藥治療卵巢儲備功能下降機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，希冀為臨床及科研提供參考。

1 DOR中醫(yī)藥治療方法

中醫(yī)學(xué)治療DOR沒有采用同質(zhì)化、均一的治療方法，而是以其自身思維特色通過辨析不同病機(jī)采取同病異治的思路，從而達(dá)到治療的多元化和個性化。目前，現(xiàn)代醫(yī)家普遍認(rèn)同DOR病機(jī)以腎虛為主，與心肝脾等臟腑密切相關(guān)。根據(jù)中國知識資源總庫、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析表明，DOR的主要證型包括腎虛證、肝郁腎虛證、腎虛血瘀證、脾腎兩虛證等，相應(yīng)的治療方法有補(bǔ)腎填精法、疏肝補(bǔ)腎法、脾腎雙補(bǔ)法、補(bǔ)腎活血法和周期療法等[3]。

1.1 補(bǔ)腎填精法

中醫(yī)認(rèn)為先天之本在腎，藏精主生殖，為人體生長壯老已的根本，也是女性生殖、生育力的主要決定因素。《素問·上古天真論》云：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子；七七……天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，說明天癸是腎精充盛的產(chǎn)物，也指出了“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸對女性生殖的調(diào)控途徑。《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》也記載：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸以致或先或后，淋瀝無時”，由此可以看出，腎精虧虛是DOR的主要病因，補(bǔ)腎填精法為其基本治法。何嘉琳[4]認(rèn)為，腎精是臟腑功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎氣是臟腑功能的具體體現(xiàn)，對DOR的治療主張采取養(yǎng)血填精的原則，日常多用四物湯加補(bǔ)腎填精之品。此外，注重“陽中求陰”的法則，常佐以溫潤益腎之品，陰陽互濟(jì)，生生不息。

1.2 疏肝補(bǔ)腎法

古有“女子以肝為先天”之說。肝藏血充盈則沖脈盛滿，疏泄條達(dá)則任脈通利，從而月事正常而胎孕有期。情志不暢導(dǎo)致的肝氣郁滯則是閉經(jīng)的最常見原因之一，如《萬氏婦人科》有“經(jīng)閉不行有三：憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而不行”之論述?！陡登嘀髋啤吩唬骸胺蚪?jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣”，肝腎精血同源，藏泄互用，在DOR發(fā)病過程中常相互影響。因此，對于DOR肝郁腎虛證患者，臨床立方當(dāng)以疏肝補(bǔ)腎、活血調(diào)經(jīng)為主要治療法則。金哲[5]治療DOR以補(bǔ)腎填精、涵養(yǎng)癸水貫穿始終，佐養(yǎng)血柔肝之品滋水以涵木，如白芍、郁金、桑葚子、首烏藤等，同時慎用辛燥之品，恐其傷肝血。

1.3 脾腎雙補(bǔ)法

脾胃乃氣血生化之源，脾胃虛弱也是DOR的常見病因，如《萬氏婦人科》云：“婦人女子，經(jīng)閉不行，乃脾胃損，飲食減少，氣耗血枯而不行”，氣血乃經(jīng)血之源，無血則經(jīng)無以下。脾腎互為先后天之本，脾腎病變常相互影響。《婦人規(guī)· 經(jīng)不調(diào)》曰：“調(diào)經(jīng)之要，貴在補(bǔ)脾胃以資血之源，養(yǎng)腎氣以安血之室”，提出治療經(jīng)閉應(yīng)重視脾腎雙補(bǔ)之法，脾胃盛則氣血足，腎精得養(yǎng)，血海得充，經(jīng)血可行。羅頌平[1]治療DOR所出現(xiàn)的不孕證，在補(bǔ)腎健脾基礎(chǔ)上，輔助滋陰養(yǎng)血膏方進(jìn)行整體調(diào)治，使先后天相互滋生，調(diào)養(yǎng)氣血，充盈沖任，順應(yīng)四時，綜合治療以提高受孕率。

1.4 補(bǔ)腎活血法

《陳素庵婦科補(bǔ)解·調(diào)經(jīng)門》云：“婦人月水不通，屬瘀血凝滯者，十之七八?！薄鹅`樞·五音五味》曰：“血行不暢而致血脈瘀阻，沖任失調(diào)，胞宮閉阻。”女性經(jīng)帶胎產(chǎn)皆以血為用，血是女子月事的物質(zhì)基礎(chǔ)，瘀血阻滯則月經(jīng)遲滯，甚則閉經(jīng)。久病成瘀，DOR是一個漸進(jìn)性的疾病過程，瘀血既是氣滯、氣虛、腎虛等多因素的病理產(chǎn)物，也是重要的致病因素。李祥云[6]針對腎虛血瘀的基本病機(jī)，從腎陰陽的互根互用出發(fā)，陰中求陽、陽中求陰之法并施。同時，在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上結(jié)合活血化瘀之法，使瘀去血生，氣血通暢，以改善其卵巢儲備功能。

1.5 周期療法

女性月經(jīng)來潮有期，胞宮藏瀉有時，氣血盈虧、陰陽消長亦呈周期性變化。故現(xiàn)代醫(yī)家以傳統(tǒng)理論為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對女性生理周期的認(rèn)識提出中藥調(diào)周序貫療法。既保留了辨證論治的優(yōu)勢，亦遵循了調(diào)理陰陽、順勢而治的原則。夏桂成[7]提出行經(jīng)期調(diào)經(jīng)為主，除舊務(wù)凈；經(jīng)后期滋陰為主，奠定基礎(chǔ)；經(jīng)間期補(bǔ)腎活血，重在轉(zhuǎn)化；經(jīng)前期補(bǔ)腎助陽，兼調(diào)肝脾。

此外，尚有滋養(yǎng)肝腎法、交通心腎法等治療DOR的方法。

2 中醫(yī)藥干預(yù)DOR的作用機(jī)制

中醫(yī)藥在整體觀的思維方法上通過辨證論治在DOR發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢。中藥具備多器官、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的整體調(diào)整作用，其作用機(jī)制主要在于調(diào)節(jié)“下丘腦-垂體-卵巢軸”，增強(qiáng)免疫防御，改善血液循環(huán)，抑制卵巢顆粒細(xì)胞過度凋亡等方面。

2.1 調(diào)節(jié)“下丘腦-垂體-卵巢軸”

中醫(yī)認(rèn)為腎為天癸的本源，卵巢正常生理功能的下降主要是由于“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸功能的紊亂所造成的，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為“下丘腦-垂體-卵巢軸”調(diào)節(jié)功能的異常，是導(dǎo)致DOR的重要分子機(jī)制，這兩者之間有著相似的理論基礎(chǔ)。如李慧芳[8]通過補(bǔ)腎健脾膏方治療脾腎兩虛型卵巢儲備不足研究中發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)換活性增強(qiáng)，進(jìn)一步達(dá)到了調(diào)節(jié)激素水平的目的。如劉迎萍[9]使用安坤種子丸對DOR致月經(jīng)稀發(fā)患者治療3個月經(jīng)周期后，月經(jīng)周期調(diào)節(jié)明顯，同時臨床癥狀和激素水平也有顯著改善，其作用機(jī)制與激素水平的調(diào)節(jié)明顯相關(guān)。如史云[10]治療脾腎虛弱型卵巢儲備功能減退采用滋腎育胎丸進(jìn)行干預(yù)，治療后腰膝酸軟、失眠多夢、頭暈耳鳴、神疲乏力、少氣懶言等癥狀明顯改善，同時內(nèi)分泌激素水平得到調(diào)整，卵泡刺激素(FSH)顯著下降，血清抗苗勒氏管激素(AMH)、血清抑制素B(INHB)顯著上升，從而改善了卵巢儲備功能的減退。

2.2 改善血液循環(huán)

腎氣充盛，天癸至，氣血通暢則卵巢可發(fā)揮正常的生理功能，久病成瘀是DOR的重要病機(jī)，中藥通過補(bǔ)腎活血法來調(diào)整卵巢功能，其作用機(jī)制與改善血液循環(huán)密切相關(guān)。萬凌屹[11]等采用補(bǔ)腎活血來治療DOR，通過檢測陰道超聲卵巢動脈血流收縮期峰值流速和搏動指數(shù)、阻力指數(shù)得出結(jié)論，補(bǔ)腎活血化瘀能加強(qiáng)卵巢微循環(huán)，進(jìn)一步改善卵巢功能，增強(qiáng)卵巢反應(yīng)。王玉東[12]等在臨床實(shí)驗(yàn)研究中得出結(jié)論，通過補(bǔ)腎活血加強(qiáng)了卵巢和子宮的供血，改變了盆腔血流變學(xué)和血管微循環(huán)，改善了卵巢內(nèi)環(huán)境。李婉靜[13]通過補(bǔ)腎活血方改善DOR大鼠卵巢功能時發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)腎活血法進(jìn)一步改善凝血功能和內(nèi)分泌水平，其作用機(jī)制與調(diào)控TGF-β/smad3和p38MAPK兩條信號通路有密切關(guān)系。田淑霄[14]治療腎虛血瘀型卵巢早衰采用桃紅四物湯合二至丸加減，有較好的治療效果，同時探討了其作用機(jī)制是通過補(bǔ)腎益精活血誘發(fā)卵巢排卵，通過活血化瘀提高卵巢組織的血供狀況。

2.3 增強(qiáng)免疫防御

自身免疫異常進(jìn)一步導(dǎo)致卵巢內(nèi)分泌功能異常，從而使卵巢儲備功能降低。賈維寧[15]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)知柏地黃丸可下調(diào)DOR患者的激素水平，同時改善免疫細(xì)胞的比例，其分子機(jī)制可能是調(diào)節(jié)性激素紊亂、改善卵巢血流動力學(xué)功能、提升細(xì)胞免疫功能。陸星星[16]等在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)資癸益沖方能夠減少大鼠卵巢中閉鎖卵泡，增多顆粒細(xì)胞，提升免疫細(xì)胞活力，改善DOR大鼠的卵巢儲備功能，其作用機(jī)制可能是改善卵巢組織中免疫蛋白表達(dá)。李芳[17]在動物實(shí)驗(yàn)研究補(bǔ)腎活血改善免疫性卵巢早衰小鼠作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)腎活血可在一定程度上抑制自身免疫早衰作用，同時改善卵巢的生殖內(nèi)分泌功能和卵巢內(nèi)各期卵泡和黃體的發(fā)育狀況。劉惠萍[18]在研究中藥補(bǔ)腎活血方調(diào)節(jié)和改善卵巢功能的免疫學(xué)機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制是提高免疫，進(jìn)一步使閉鎖卵泡減少，卵泡細(xì)胞凋亡速度降低，進(jìn)而有效地改善卵巢功能。盧燕[19]在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯的作用機(jī)制是使其卵巢組織中的炎性細(xì)胞減少，卵泡數(shù)量增加，同時改變脾臟中CD4+T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的比例，CD8+T細(xì)胞和Th17細(xì)胞的比例，改變T細(xì)胞亞群的平衡，降低炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)卵巢功能。

2.4 調(diào)控細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是卵泡發(fā)育的一個過程，顆粒細(xì)胞凋亡的紊亂是DOR的一個病理因素，從微觀角度看中藥對細(xì)胞凋亡有著良好的調(diào)控作用。許小鳳[20]通過對DOR大鼠進(jìn)行補(bǔ)腎活血中藥治療后發(fā)現(xiàn)，其分子機(jī)制與Bcl-2、Caspase-3、Bax細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子蛋白表達(dá)的改變有密切的關(guān)系，通過閉鎖卵泡的減少，延長顆粒細(xì)胞壽命，來改善卵巢儲備功能。苗小芳[21]等觀察補(bǔ)腎活血組方對雷公藤誘導(dǎo)的DOR大鼠卵巢顆粒細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因Bcl-2、Bax表達(dá)的影響，結(jié)果提示Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)下降，其分子機(jī)制可能是減少顆粒細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)。胡立娟[22]通過小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明補(bǔ)腎活血方能夠促使卵巢分泌激素功能恢復(fù)與成熟卵泡的增加，作用機(jī)制可能與上調(diào)顆粒細(xì)胞PI3K、Akt、Bcl2的蛋白表達(dá)有關(guān)。張妙[23]治療DOR大鼠采用了補(bǔ)腎益沖抗衰湯，結(jié)果顯示其作用機(jī)制通過改善卵巢顆粒細(xì)胞凋亡、減少卵泡閉鎖，從而改善卵巢儲備功能的作用。

3 展望

隨著生活節(jié)奏、工作壓力的增大，飲食習(xí)慣的改變及二胎政策的開放，女性生育年齡的推遲，近年來DOR發(fā)病率逐年增加[24]。中藥具備多臟腑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)整體干預(yù)的作用，在治療DOR有著獨(dú)特的優(yōu)勢及顯著的療效，但仍存在著一些問題：(1)對DOR的療效評價并未十分明確；(2)中醫(yī)藥對DOR治療分子機(jī)制研究深入性不夠；(3)中醫(yī)藥對DOR療效缺乏臨床大數(shù)據(jù)分析調(diào)查。希冀隨著對DOR病因病機(jī)以及辨證梳理研究的進(jìn)一步系統(tǒng)規(guī)范，對中醫(yī)藥干預(yù)DOR的作用靶點(diǎn)及機(jī)制更深層次的研究和驗(yàn)證，中醫(yī)藥治療DOR的作用機(jī)制可以進(jìn)一步明確。