PET在腦動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及缺血性腦血管病病情評估中的應用進展

毛亞冬，石磊

鄭州大學第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內三科，鄭州 450052

隨著我國人口老齡化的到來，缺血性腦血管病的發(fā)病率不斷上升，缺血性腦血管病具有較高的病死率、致殘率和復發(fā)率，因此對人類的健康生活造成了極大的威脅。缺血性腦血管病主要是由于腦組織血液供應顯著減少或中斷引起的一系列生化病理改變，最終導致腦功能障礙和腦結構形態(tài)學改變。放射性示蹤劑具有與腦組織內特定的細胞成分或分子受體特異性結合的能力［1］，正電子發(fā)射斷層顯像術（PET）通過放射性示蹤劑在腦組織內的分布情況，對組織的生化和病理改變進行示蹤顯像，進而反映出生物體在某些方面的功能狀態(tài)［2］。PET具有腦血流灌注成像、腦代謝顯像、腦受體顯像等多種功能顯像技術，可以在腦組織形態(tài)學改變之前發(fā)現(xiàn)其相關的生化和病理改變，從而為缺血性腦血管疾病病情評估提供早期的影像證據(jù)。近年有關PET在腦動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及缺血性腦血管病病情評估中的應用研究取得一些成果，現(xiàn)綜述如下。

1 PET在腦動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性評估中的應用

缺血性腦血管病的病因包括血管壁的損害、血流動力學改變及血液流變學改變等，其中動脈粥樣硬化造成的血管壁損害是缺血性腦血管病最主要的病因［3］。動脈粥樣硬化主要是由脂質代謝紊亂和血管內皮功能障礙共同導致的慢性炎癥性病變，腦血管內皮細胞損傷后，低密度脂蛋白顆粒穿過血管內皮層，并積聚在內膜下，同時免疫細胞也向血管內膜浸潤引起炎癥反應，巨噬細胞吞噬越來越多的低密度脂蛋白顆粒演變成泡沫，泡沫細胞最終發(fā)生凋亡、壞死形成脂質壞死核心，同時平滑肌細胞能合成細胞外基質成分，構成斑塊內的支撐結構和斑塊外的纖維帽。在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，斑塊內炎癥反應消耗了大量氧氣，斑塊外的纖維帽又阻斷了斑塊獲取氧氣的通道，這兩種因素相互作用導致了斑塊處于一個相對缺氧狀態(tài)，缺氧又促成斑塊內新生血管的形成，但是新生血管不成熟，容易發(fā)生破裂出血，斑塊脫落和斑塊內出血均可導致急性腦缺血事件的發(fā)生［4］。因此，早期監(jiān)測斑塊的穩(wěn)定性從而識別出易損斑塊，這對預防斑塊脫落和斑塊破裂導致急性腦缺血事件的發(fā)生非常有價值。

常規(guī)的影像技術主要是通過斑塊內纖維帽厚度、斑塊鈣化程度及斑塊內有無出血等形態(tài)學特征分析斑塊穩(wěn)定性，PET可以結合動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程，利用相關放射性示蹤劑從炎癥、乏氧、微鈣化及新生血管生成多個方面評估動脈粥樣硬化斑塊破裂的風險。在監(jiān)測動脈粥樣硬化斑塊內炎癥方面，氟18-氟代脫氧葡萄糖是最常用的放射性示蹤劑。SCHERER等［5］用氟18-氟代脫氧葡萄糖PET對動脈粥樣硬化斑塊體外標本進行研究，結果顯示氟18-氟代脫氧葡萄糖攝取量與斑塊內巨噬細胞的密度具有強相關性，因此氟18-氟代脫氧葡萄糖攝取量能夠很好地反映動脈粥樣硬化斑塊內的炎癥情況。在監(jiān)測動脈粥樣硬化斑塊內微鈣化方面，氟18-氟化鈉是最常用的放射性示蹤劑。DERLIN等［6］用氟18-氟化鈉PET對動脈粥樣硬化斑塊內的鈣沉積情況進行研究，結果顯示斑塊內的微鈣化病灶可見氟18-氟化鈉的濃聚。此外，IRKLE等［7］對頸動脈斑塊內膜切除術的患者用電子顯微鏡和氟18-氟化鈉PET對動脈粥樣硬化斑塊攝取位點進行研究，結果顯示氟18-氟化鈉的攝取與斑塊內的鈣化位點相同，但與斑塊內的炎癥位點不完全一致，這表明氟18-氟化鈉可以選擇性地結合微鈣化區(qū)，與炎癥關系不大。在監(jiān)測動脈粥樣硬化斑塊內乏氧方面，氟18-氟硝基咪唑是最常用的放射性示蹤劑。MATEO等［8］用氟18-氟硝基咪唑PET對高脂血癥的兔模型進行研究，發(fā)現(xiàn)在高脂血癥兔模型的動脈粥樣硬化區(qū)域內氟18-氟硝基咪唑攝取量明顯增高，表明氟18-氟硝基咪唑PET能夠對動脈粥樣硬化的乏氧區(qū)域進行測定。新生血管的生成是斑塊內出血的主要原因，在監(jiān)測動脈粥樣硬化斑塊內新生血管生成方面，鎵68-新生血管生成肽是常用的放射性示蹤劑，鎵68-新生血管生成肽主要是針對新生血管內巨噬細胞和內皮細胞上的整合素αvβ3配體的示蹤劑，可以用來評估動脈粥樣硬化斑塊內新生血管的生成情況，但其相關臨床應用有待于進一步的研究［9］。PET可以從斑塊相關的多個生化和病理方面評估斑塊破裂的風險，因此，在明確動脈粥樣硬化斑塊易損性方面具有獨特優(yōu)勢。

2 PET在急性缺血性腦血管病情評估中的應用

2.1 PET在急性腦梗死患者缺血半暗帶界定中的應用腦血流中斷后腦組織由于缺血缺氧發(fā)生梗死，梗死灶周圍存在一些功能異常但尚未死亡的組織，恢復血流后這部分組織結構和功能都可以恢復到正常狀態(tài)，這部分腦組織被稱為缺血半暗帶。對于急性腦梗死患者來說，明確缺血半暗帶非常重要，因為只有缺血半暗帶存在的情況下，溶栓或血管再通治療才有意義。若發(fā)病時間較長或側支循環(huán)較差，早期缺血半暗帶已經(jīng)進展成梗死區(qū)，即使溶栓或血管再通也不能挽救壞死的腦組織，反而會增加了腦出血、腦水腫的風險，因此，明確缺血半暗帶對于指導臨床治療和評估預后具有非常重要的意義。CT和MRI的功能成像在缺血半暗帶界定中較為常用，但PET對于缺血半暗帶界定更加準確，可以利用不同放射性示蹤劑從多個方面來界定缺血半暗帶。PET可以利用放射性示蹤劑從腦缺血流量閾值、缺血區(qū)域乏氧狀態(tài)、葡萄糖代謝情況等方面評估急性腦梗死患者的缺血半暗帶和梗死核心。在急性腦梗死后局部腦血流量閾值方面有較多的研究，ASTRUP等［10］的研究表明腦組織存在兩個腦血流灌注臨界水平，一個是可逆的功能閾值，另一個是不可逆的形態(tài)學閾值，缺血半暗帶的腦血流灌注處于兩臨界水平之間。常用氧15標記的水和氧氣作為放射性示蹤劑來研究急性腦梗死的腦血流灌注閾值，雖然不同的研究得到的腦缺血流量閾值不同，但差異不大。POWERS等［11］在腦缺血組織分區(qū)的研究中，發(fā)現(xiàn)局部腦血流量（rCBF）＜12 mL/（100 g·min）或局部腦組織耗氧量（rCMRO2）＜65 μmoL/（100 g·min）的腦組織在晚期CT圖像上表現(xiàn)為梗死區(qū)，局部腦血流量介于12～22 mL/（100 g·min）的腦組織相對保留了組織耗氧量，對于這部分腦組織在急性腦梗死早期及時再通恢復腦血流灌注，可使其位于CT圖像上最終梗死范圍之外的區(qū)域。在BARON等［12］對腦缺血流量閾值的研究中，發(fā)現(xiàn)維持腦組織功能的形態(tài)學閾值為局部腦血流量＜11 mL/（100 g·min）或局部腦組織耗氧量＜67 μmoL/（100 g·min）。

PET在急性腦梗死后局部腦代謝方面也有較多的研究，MARKUS等［13］使用氟18-氟硝基咪唑來研究急性腦梗死，結果發(fā)現(xiàn)在急性腦梗死早期，腦梗死核心周圍存在氟硝基咪唑攝取增加區(qū)域、最終氟硝基咪唑攝取增加區(qū)域消失，這一現(xiàn)象既證實了急性腦梗死后梗死核心周圍缺血半暗帶的存在，又表明缺血半暗帶處于一種動態(tài)變化的過程，若腦血流持續(xù)中斷，缺血半暗帶則會發(fā)生梗死，若腦血流灌注及時恢復，則缺血半暗帶功能恢復。ROJAS等［14］也用氟18-氟硝基咪唑來研究缺血性卒中，結果也證實氟18-氟硝基咪唑作為一種可靠的放射性示蹤劑，可以有效地判斷急性腦梗死患者缺血半暗帶是否存在。WALBERER等［15］以大腦中動脈遠端閉塞的大鼠為研究對象，依次在基線、大腦中動脈閉塞后5、30、60 min進行了氧15水-PET掃描成像和大腦中動脈閉塞后75 min氟18-氟代脫氧葡萄糖PET掃描成像。將得到的腦血流動力學參數(shù)和氟代脫氧葡萄糖代謝數(shù)據(jù)與24 h的MRI和腦組織病理學進行比較，結果大腦中動脈閉塞后30 min內局部腦血流量顯著下降，30～60 min無明顯變化，在60 min時，所有大鼠的局部腦血流量與氟代脫氧葡萄糖的單向轉運參數(shù)K1具有很好的相關性，所以低灌注組織可通過氟代脫氧葡萄糖的單向轉運參數(shù)K1降低來識別?？紤]到氟代脫氧葡萄糖的單向轉運參數(shù)K1和凈流入速率常數(shù)Ki之間的換關系，使用K1和Ki可以很好地表示急性腦梗死后缺血半暗帶區(qū)域，從而區(qū)分梗死核心和早期存活的腦組織。因此PET通過放射性示蹤劑可以從局部腦血流量閾值和局部腦代謝兩方面準確預測缺血半暗帶。

2.2 PET在急性腦梗死后神經(jīng)細胞損傷和周圍炎癥反應程度評估中的應用急性腦卒中發(fā)生后不僅存在腦血流的減少或中斷，同時還會導致生化病理的級聯(lián)反應，進而導致神經(jīng)細胞損傷和周圍炎癥反應。PET通過放射性示蹤劑與神經(jīng)元和炎癥細胞相關受體特異性結合的特點，可以從神經(jīng)細胞內線粒體功能狀態(tài)、神經(jīng)元γ氨基丁酸的含量、小膠質細胞的活化情況多個方面評估卒中后神經(jīng)功能損害的嚴重程度及預后，同時對治療方案起到指導性作用。雖然CT和MRI也對急性腦梗死作出診斷，但對于急性腦梗死后神經(jīng)元損傷及炎癥反應的情況不能進行預測，PET可以利用放射性示蹤劑對腦組織損傷及炎癥反應進行測定，從而對臨床診療提供相關指導。

急性腦梗死后腦細胞發(fā)生變性壞死造成神經(jīng)細胞損傷，神經(jīng)細胞損傷后內部線粒體功能就會發(fā)生紊亂，因此可將線粒體作為神經(jīng)細胞損傷的標記物來了解急性腦梗死后神經(jīng)細胞損傷情況［16］。氟18-BCPP-EF和氟18-BMS是線粒體復合體Ⅰ受體常 用 的標記配體，TSUKADA等［17］研 究 表明，18F-BCPP-EF是一種適用于活體腦部線粒體復合體Ⅰ功能顯影的放射性示蹤劑。此外，F(xiàn)UKUMOTO等［18］在大鼠缺血后神經(jīng)細胞損害的實驗研究中，應用氟18-BMS作為線粒體復合體-I的配體，結果顯示在評估腦缺血導致神經(jīng)細胞損傷方面，氟18-BMS是非常具有前景的配體。氟馬西尼（FMZ）是一種具有選擇性的中樞苯二氮?受體（cBZR）配體，它是神經(jīng)元γ氨基丁酸受體的組成部分，γ氨基丁酸受體對缺血損傷非常敏感，因此γ氨基丁酸受體也可作為早期神經(jīng)元死亡的標記物，氟馬西尼（FMZ）可與大腦皮層中的γ氨基丁酸受體結合，因此可用碳11-氟馬西尼作為缺血損傷的放射性示蹤劑。HEISS等［19］發(fā)現(xiàn)，在缺血性卒中患者中，氟馬西尼結合降低的腦組織最終可能發(fā)展成梗死區(qū)。HUGHES等［20］以大腦中動脈遠端閉塞45 min后的自發(fā)性高血壓大鼠為研究對象，在閉塞第1小時和第48小時進行兩次動態(tài)碳11-氟馬西尼PET，以繪制氟馬西尼分布體積（VT），在腦組織恢復灌注后第14天獲得神經(jīng)免疫組化指標，并繪制神經(jīng)元損傷圖。結果在神經(jīng)元丟失亞組中，氟馬西尼分布體積在1 h輕度降低，在48 h顯著降低。因此，碳11-氟馬西尼PET可預測早期（48 h）神經(jīng)元損傷。其次，急性腦梗后局部腦組織會發(fā)生級聯(lián)炎癥反應，腦細胞發(fā)生變性壞死后，周圍的小膠質細胞發(fā)生活化，成為具有巨噬細胞功能的炎癥細胞，發(fā)揮吞噬和趨化功能，18 kD轉位蛋白（TSPO）在激活的小膠質細胞線粒體中高度表達，因此18 kD轉位蛋白可作為腦缺血后神經(jīng)炎癥的生物學標記物［21］。18 kD轉位蛋白又稱為外周苯二氮?受體（PBRs），碳11-PK11195具有與PBRs特異性結合的能力，因此可以用于神經(jīng)炎癥的研究。SCHROETER等［22］在永久缺血動物模型上，分別用MRI顯示腦組織的梗死部位、18-氟代脫氧葡萄糖PET顯示腦組織的糖代謝情況，碳11-PK11195PET顯示腦組織炎癥區(qū)域，發(fā)現(xiàn)梗死核心周邊的腦組織碳11-PK11195的攝入量顯著增高，而在腦梗死核心部位則沒有顯著的增高。

3 PET在慢性缺血性腦血管病病情評估中的應用

慢性缺血性腦血管病主要是由于動脈粥樣硬化或煙霧病造成腦血管嚴重狹窄、閉塞，進而導致腦血流灌注不足、腦血管儲備功能（CVR）受損及腦氧代謝異常。相較于其他影像學評估方法，PET才是評估腦血流灌注和腦血管儲備功能的金標準，同時PET還可以檢測出其他影像學檢查無法檢測的腦氧代謝情況。氧15標記的水、氮13標記的氨及氧15標記的一氧化碳或二氧化碳是PET進行腦血流灌注成像的常用的放射性示蹤劑，PET通過以上幾種放射性示蹤劑可以對腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）等多個參數(shù)進行評估，來反映腦血流灌注情況；CVR即腦血管反應性，它是指在生理或病理刺激下，腦小動脈及毛細血管通過代償性收縮或舒張調節(jié)腦血流量，維持腦血流量穩(wěn)定的能力，可以通過給藥刺激前后CBF的變化對CVR進行評估，CVR=（CBF激發(fā)后-CBF激發(fā)前）/CBF激發(fā)前×100%［23］；氧15標記的氧氣是PET進行腦氧代情況常用的放射性示蹤劑，PET通過氧15標記放射性示蹤劑可以對氧氣攝取分數(shù)（OEF）進行評估，再結合CBF和動脈血氧含量（CaO2）可以對腦氧代謝率（CMRO2）進行評估，CMRO2=CBF×（OEF+CaO2）［24］。通過對以上腦血流灌注、腦血管儲備功能及腦氧代謝的參數(shù)的檢測可以很好地評估脈粥樣硬化或煙霧病造成腦血管嚴重狹窄、閉塞時腦損傷的情況。缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展及預后與腦血流的灌注和CVR的高低密切相關，因此，可以從腦血流灌注和CVR情況了解疾病的病理狀態(tài)。

3.1 PET在動脈粥樣硬化性腦血管狹窄閉塞后腦血流灌注、CVR及腦氧代謝評估中應用動脈粥樣硬化會使腦血管發(fā)生狹窄閉塞，使得狹窄閉塞遠端腦灌注壓（MAP）降低，進而導致腦血流灌注不足，長期腦灌注不足將會損害CVR和腦氧代謝異常進而造成腦損害，支架置入術可以解除血管狹窄閉塞，改善腦血流腦灌注、CVR及腦氧代謝情況，但部分患者在支架置入后可能會引起高灌注綜合征。PET對腦血管狹窄閉塞和支架置入后的腦血流灌注、CVR及腦氧代謝的評估可以很好地反映動脈粥樣硬化性狹窄閉塞對腦損害的嚴重程度和支架治療后病情變化。蘇玉盛等［23］用醋甲唑胺作為檢測CVR的刺激物，氮13標記的氨作為示蹤劑，先后對單側大腦中動脈或頸內動脈重度狹窄患者行基態(tài)和激發(fā)態(tài)腦血流灌注顯像，測定激發(fā)前后的CBF，進而評估CVR，發(fā)現(xiàn)CVR下降患者發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作的比例較CVR正?；颊呙黠@升高，CVR下降患者發(fā)生缺血性腦卒中的比例較CVR正?；颊呗杂猩?。LEBLANC等［25］用氧15標記的水和氧15標記的一氧化碳、二氧化碳及氧氣對15例進展性顱外段頸動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞患者進行PET檢查，發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者狹窄側皮質前分水嶺區(qū)CBF和CBF/CBV比值顯著降低，伴隨著氧氣攝取分數(shù)（OEF）升高和腦氧代謝率（CMRO2）下降；頸動脈閉塞患者同側皮質前分水嶺區(qū)和大腦中動脈（MCA）供血區(qū)的CBF顯著降低，CBF/CBV顯著降低，CMRO2顯著降低。雙側頸動脈病變患者的對側半球也有類似的變化。認為頸動脈狹窄與皮質前分水嶺區(qū)低灌注、血流動力學儲備能力降低有關，而頸動脈閉塞患者可導致更廣泛的腦血流低灌注和腦氧代謝抑制。MATSUBARA等［26］對16例頸內動脈狹窄（＞70%）患者在頸動脈支架植入前、頸動脈支架植入后1～7 d、頸動脈支架植入后3～4個月進行基態(tài)和激發(fā)態(tài)的PET掃描，以評估腦灌注和腦氧代謝相關的各種參數(shù)，結果顯示CBF在術后即刻顯著增加，之后逐漸恢復到正常水平，對側的CBF也呈現(xiàn)這種變化趨勢；CVR逐漸恢復達到正常狀態(tài)；腦灌注壓（MAP）在支架植入早期迅速升高，之后逐漸降低到正常水平；腦氧攝取分數(shù)（OEF）在支架植入早期略有下降，之后逐漸恢復正常水平；支架置入術后CMRO2一直處于略有升高的狀態(tài)。后期，同側與對側的CBF、CVR、CBV、OEF及腦耗氧量比值隨時間推移逐漸趨于穩(wěn)定狀態(tài)。在頸動脈支架置入后早期，由于CBF、MAP迅速升高，而CVR增加幅度較小，兩者之間存在較大差異，這差異可能是導致高灌注綜合征的主要原因。PET通過放射性示蹤劑對腦動脈粥樣硬化性狹窄閉塞和支架置入后的血流灌注、CVR和腦氧代謝的評估，可以明確狹窄閉塞對腦組織造成的損害的程度，支架置入對腦損害的改善情況及支架術后高灌注綜合征發(fā)生的可能性。

3.2 PET在煙霧病患者腦血流灌注、CVR及腦氧代謝評估中的應用煙霧病是頸內動脈虹吸部及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重的狹窄或閉塞，伴有軟腦膜動脈、穿動脈等小血管代償性增生形成腦底異常血管網(wǎng)為特征的進行性、特發(fā)性腦血管病。在煙霧病導致缺血性腦梗死的發(fā)病機制中，腦血流灌注、CVR及腦氧代謝情況發(fā)揮重要作用，因此，對于腦血流灌注、CVR及腦氧代謝相關參數(shù)的檢測是評估煙霧病患者發(fā)生缺血事件和預后的重要預測指標。目前對于煙霧病沒有特別好的治療方法，血管重建術是其最主要的治療方法。HORN等［27］分別用PET和TCD檢測煙霧病患者CBF和高強度瞬態(tài)信號（HITS）來評估煙霧病患者腦血流動力學損害，結果37/40（92%）患者側大腦半球中可觀察到血流動力學受損，且大多數(shù)煙霧病后期缺血相關癥狀是由血流動力學受損引起的。KUHNF等［28］用乙酰唑胺作為激發(fā)藥物、用氧15標記的水作為放射性示蹤劑對明確診斷為煙霧病的患兒在手術前后行基態(tài)和激發(fā)態(tài)（乙酰唑胺刺激）PET掃描，發(fā)現(xiàn)MCA和大腦前動脈（ACA）供血區(qū)的CBF和CVR缺損最明顯，然后根據(jù)CBF和CVR缺損情況對這些患者進行血管重建術，術后10個月左右再次進行PET掃描，發(fā)現(xiàn)缺血區(qū)CBF明顯增加，CVR雖然無顯著統(tǒng)計學意義，但也表現(xiàn)出改善。KURODA等［29］對42例（69個大腦半球）煙霧病患者行顳淺動脈至大腦中動脈吻合及間接搭橋術，在術前和手術后3至4個月用氧15標記氣體進行PET和MRI檢查，發(fā)現(xiàn)腦血管重建解決了所有手術半球的血流動力學損害，沒有腦實質病變的兒童患者的CMRO2顯著提高，但伴有腦實質病變的兒童患者CMRO2則沒有顯著變化，多變量分析顯示沒有實質病變的年輕成年患者CMRO2顯著提高。PET通過放射性示蹤劑對煙霧病患者和外科血管吻合術后的血流灌注、CVR和腦氧代謝的評估，可以明確煙霧病患者的腦損害程度和外科血管吻合術對腦損害的改善情況。

總之，PET利用放射性核素標記的化合物作為探針，從炎癥、乏氧、微鈣化及新生血管生成多個方面評估了動脈粥硬化斑塊破裂的風險，明確了由于斑塊破裂造成的腦缺血病因；從腦血流量閾值、乏氧狀態(tài)、葡萄糖代謝情況明確了急性腦梗死的缺血半暗帶和梗死核心；從神經(jīng)細胞內線粒體功能、神經(jīng)元γ氨基丁酸的含量、小膠質細胞的活化情況評估了急性梗死后神經(jīng)損傷及炎癥反應情況及預后；從腦血流灌注情況、CVR及腦氧代謝情況評估了腦血管動脈粥樣硬化狹窄閉塞和煙霧病造成的腦損害的嚴重程度及預后。PET是通過放射性示蹤劑標記的化合物來發(fā)揮其強大的成像功能，因此，新型放射性示蹤劑的開發(fā)是PET在缺血性腦血管病方面研究的重點領域。與CT和MRI相比，PET成像在空間分辨率方面也存在不足之處，PET圖像中結構信息較差，導致從PET影像上定位病變結構較困難，這就促使PET/MRI、PET/CT等多模態(tài)融合成像技術的發(fā)展。多模態(tài)成像技術可以實現(xiàn)PET的功能顯像和MRI/CT結構成像之間的優(yōu)勢互補，對相關病變綜合分析，將進一步提升PET成像的應用價值。相信隨著PET/MR、PET/CT等多模態(tài)融合成像技術和新型放射性示蹤劑的不斷開發(fā)，PET對缺血性腦血管疾病的病因診斷和病情評估提供更多有價值的影像信息。