中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)介入術(shù)后冠心病的循證研究進(jìn)展與展望

柴 華，王培利，張國強，金惠玲，王飛燕，王 欣，王電燁，楊麗敏，龐 菁，史大卓，胡志耕

介入術(shù)后冠心病是慢性冠脈綜合征中的一種常見類型。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療極大地改善了該類病人的預(yù)后，但仍面臨圍術(shù)期心肌損傷、支架內(nèi)再狹窄、抗血小板藥物抵抗、遠(yuǎn)期預(yù)后有待進(jìn)一步改善等挑戰(zhàn)。近年來，按照國際臨床試驗研究規(guī)范，中醫(yī)藥領(lǐng)域也涌現(xiàn)出很多較高質(zhì)量的臨床研究，通過中醫(yī)藥療法的應(yīng)用為介入術(shù)后病人的預(yù)后提供了較為可靠的循證醫(yī)學(xué)理論支持，對提高中醫(yī)藥干預(yù)介入后病人的療效和制定相關(guān)臨床共識、促進(jìn)轉(zhuǎn)化應(yīng)用具有重要的意義。

1 介入術(shù)后冠心病影響預(yù)后的病理機制

介入術(shù)后冠心病病人是否有良好的預(yù)后效果是亟須關(guān)注的問題。在經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后48 h內(nèi)心肌梗死發(fā)生率為7%左右，心肌損傷發(fā)生率為21%左右，圍術(shù)期發(fā)生心肌梗死和心肌損傷病人30 d內(nèi)心血管事件發(fā)生率是未發(fā)生心肌梗死和心肌損傷病人的5倍[1]。盡管術(shù)后常規(guī)使用抗血小板藥物和合理應(yīng)用藥物洗脫支架等方式使得再狹窄率一定程度上有所降低，但術(shù)后6個月的再狹窄發(fā)生率仍在9%左右[2]。5%～45%的病人存在阿司匹林抵抗，這部分病人發(fā)生近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險更高[3]。即使是在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指南推薦的最佳藥物治療基礎(chǔ)上、血流儲備分?jǐn)?shù)(fractionalflow reserve，F(xiàn)FR)指導(dǎo)下開展介入手術(shù)的冠心病病人，其5年發(fā)生死亡或心肌梗死的概率仍高達(dá)13.9%[4]。

2 中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)介入術(shù)后冠心病的循證研究

2.1 降低支架術(shù)后再狹窄率 20世紀(jì)90年代，中國中醫(yī)科學(xué)院陳可冀院士課題組針對PCI術(shù)后再狹窄，從傳統(tǒng)活血化瘀名方血府逐瘀湯的用藥及組方思路研發(fā)的活血化瘀中藥制劑芎芍膠囊，經(jīng)實驗研究證明其可增加實驗兔基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)mRNA在損傷部位血管壁的表達(dá)，提高膠原蛋白的降解，使在血管壁的膠原蛋白沉積減少，抑制血管內(nèi)膜增生，抑制病理性血管重構(gòu)，預(yù)防管腔狹窄[5]；亦有實驗研究表明，芎芍膠囊可抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)，從蛋白質(zhì)分子水平調(diào)節(jié)增生相關(guān)基因及蛋白質(zhì)表達(dá)，誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞凋亡[6]；在豬冠狀動脈球囊損傷后再狹窄模型中發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊可抑制豬冠狀動脈球囊損傷后的病理性血管重塑，從而減少術(shù)后血管腔丟失，預(yù)防再狹窄的形成[7]。一項前瞻性、隨機雙盲、模擬藥物對照的芎芍膠囊預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的多中心臨床試驗，納入335例成功行PCI的病人，隨機分為兩組，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，試驗組服用芎芍膠囊，對照組服用安慰劑，6個月后復(fù)查冠狀動脈造影，結(jié)果顯示，芎芍膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可降低病人半年內(nèi)PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄率(26.0%與47.2%，P<0.05)以及主要心血管病事件(10.4%與22.7%，P<0.05)的發(fā)生率，包括心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死，且無明顯不良反應(yīng)，為預(yù)防冠狀動脈PCI術(shù)后再狹窄提供了一個有效的中醫(yī)藥途徑。

2.2 抗血小板療效與阿司匹林相似 張伯禮院士課題組進(jìn)行了一項關(guān)于芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的臨床研究，該研究采用多中心、隨機雙盲、安慰劑對照設(shè)計，涉及88個中心，入選3 505例心肌梗死病人，隨機分為治療組和對照組，治療組(1 746例)給予芪參益氣滴丸，對照組(1 759例)給予阿司匹林，治療12個月，隨訪至試驗藥物停服后6個月。治療組12個月和18個月時主要結(jié)局(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)發(fā)生率分別為2.98%和3.67%，對照組12個月和18個月時主要結(jié)局發(fā)生率分別為2.96%和3.81%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，由此可以證實芪參益氣滴丸與腸溶阿司匹林對心肌梗死的二級預(yù)防具有相似的療效[9]。實驗研究也證實，高劑量芪參益氣滴丸(2.0 g/kg)可明顯抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和膠原蛋白(collagen，COLL)誘導(dǎo)的血小板聚集，機制與降低β-血小板球蛋白(β-thromboglobulin，β-TG)水平、降低血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)比值、升高環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平有關(guān)[10]。在血運重建成為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要治療目的的今天，證明其效果與抗血小板的主要藥物阿司匹林相似，在中醫(yī)藥方面，為心肌梗死的臨床前期預(yù)防提供了高級別循證醫(yī)學(xué)理論支持，特別是對于阿司匹林治療不能耐受的心肌梗死病人。

2.3 改善心肌組織灌注和左心功能 史大卓教授等觀察了益氣養(yǎng)陰活血中藥對AMI病人血運重建后組織水平灌注的影響，采用隨機雙盲、模擬對照設(shè)計，納入80例病人，以超聲學(xué)心肌組織顯影為主要觀察指標(biāo)，觀察益氣活血中藥(具有益氣養(yǎng)陰功效的心悅膠囊和具有活血功效的復(fù)方丹參片相配伍)治療14 d及3個月時在血運重建后心肌再灌注水平方面對AMI病人的影響，結(jié)果證明西洋參莖葉總皂苷聯(lián)合復(fù)方丹參片在西醫(yī)血運重建的基礎(chǔ)上可使AMI病人的心肌組織血流灌注水平和左室功能明顯改善，且隨治療時間延長效應(yīng)增加[11]。實驗研究還證實，心悅膠囊可使大鼠心肌缺血再灌注損傷明顯減輕，其機制與降低缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的鈣網(wǎng)蛋白(CRT)過表達(dá)，抑制C/EBP同源蛋白(CHOP)、Caspase-12等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路激活，從而抑制過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[12]。復(fù)方丹參片可減小梗死面積，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌缺血再灌注損傷，機制可能與激活蛋白激酶B(Akt)-內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號通路有關(guān)[13]。

尤士杰等[14]采用隨機對照臨床研究，納入112例ST段抬高的AMI并成功實施PCI或溶栓治療的病人，隨機分為對照組(52例)和治療組(60例)，對照組采用常規(guī)藥物治療，治療組加用通心絡(luò)膠囊，隨訪觀察6個月，臨床研究證實了在心肌組織灌注方面，通心絡(luò)對成功實施PCI或溶栓治療的ST段抬高AMI病人有一定的改善作用；治療組在縮小心肌梗死面積、室壁運動異常節(jié)段恢復(fù)時間和總恢復(fù)率、改善左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)時間和程度等方面明顯優(yōu)于對照組。實驗研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注損傷小型豬模型中，在缺血前1 h給予單次低負(fù)荷劑量通心絡(luò)預(yù)處理，可通過上調(diào)Ser(1 179)和Ser(635)處eNOS的磷酸化，減少心肌無復(fù)流和缺血再灌注損傷，這種作用部分由活蛋白激酶A(PKA)途徑介導(dǎo)[15]。

上述兩項研究證實了益氣活血中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療AMI，在心肌組織灌注水平方面具有一定的優(yōu)勢。

2.4 降低終點事件發(fā)生率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后 益氣活血中藥干預(yù)介入后急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的國際注冊臨床研究[16]涉及國內(nèi)13個中心，入選808例病人，隨機分成兩組，一組接受西醫(yī)常規(guī)治療，另一組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用具有益氣和活血功效的心悅膠囊和復(fù)方川芎膠囊兩種藥6個月，主要終點是心源性死亡、非致命性復(fù)發(fā)性心肌梗死和心肌缺血驅(qū)動的再次血運重建；次要終點是ACS、中風(fēng)或充血性心力衰竭再入院的復(fù)合終點。結(jié)果顯示，益氣活血中藥組的主要終點發(fā)生率為2.7%，西醫(yī)常規(guī)治療組為6.2%[HR=0.43，95%CI(0.21，0.87)，P=0.015]；益氣活血中藥組的次要終點發(fā)生率為3.5%，西醫(yī)常規(guī)治療組次要終點發(fā)生率為8.7%[HR=0.39，95%CI(0.21，0.72)，P=0.002]。該試驗證明了使用具有益氣和活血功效的中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可使PCI術(shù)后ACS病人心血管事件的發(fā)生率進(jìn)一步降低。值得注意的是，在中西藥聯(lián)合應(yīng)用過程中，并沒有增加任何出血風(fēng)險。同時，課題組通過建立馬爾可夫模型，模擬額外使用益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療干預(yù)PCI術(shù)后冠心病病人，觀察動態(tài)變化及轉(zhuǎn)歸，評價額外使用益氣活血中藥干預(yù)PCI術(shù)后ACS病人的遠(yuǎn)期療效，結(jié)果證實使用益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)干預(yù)6個月，可使PCI術(shù)后ACS病人10年內(nèi)全因死亡、AMI、中風(fēng)和不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生的風(fēng)險進(jìn)一步降低，有效改善病人的生存質(zhì)量[17]。

心悅膠囊是一種新藥，該藥用于治療冠心病心絞痛，主要成分是西洋參莖葉總皂苷，具有益氣養(yǎng)陰活血的作用。一項國際注冊、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究[18]涉及25家中心，共納入1 054例介入后穩(wěn)定型心絞痛病人，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為治療組和對照組，治療組給予心悅膠囊，對照組給予安慰劑，服用6個月，隨訪至1年，該項研究的主要終點事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死和緊急血運重建的復(fù)合事件，次要終點事件是包括腦卒中、因ACS再入院、肺栓塞、周圍血管事件和全因死亡的復(fù)合事件。結(jié)果顯示，心悅膠囊在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步降低介入后穩(wěn)定性冠心病的主要復(fù)合終點事件[3.02%與6.49%，HR=0.455，95%CI(0.250，0.825)，P=0.009]和次要復(fù)合終點事件[5.47%與10.31%，HR=0.515，95%CI(0.328，0.809)，P=0.004]，且可改善病人的生活質(zhì)量，為介入后穩(wěn)定型冠心病的二級預(yù)防提供了新的循證證據(jù)。

3 小結(jié)與展望

目前雖然通過多個多中心、隨機對照的臨床研究證明了運用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療PCI術(shù)后冠心病具有一定的優(yōu)勢，但其內(nèi)在機制和遠(yuǎn)期療效需要更多證據(jù)。在內(nèi)在機制探索方面，十多年來相關(guān)研究運用中藥莪術(shù)提取物涂層支架干預(yù)中國小型豬冠狀動脈介入后的系列病理變化，發(fā)現(xiàn)其不但可以使介入后動脈血管內(nèi)膜增生得到一定的抑制，而且可促進(jìn)血管內(nèi)皮化，顯示有良好的應(yīng)用前景[19]。

介入術(shù)后冠心病被稱為全身代謝性疾病，冠狀動脈狹窄的程度與心肌缺血程度、心血管病事件的發(fā)生并沒有必然的相關(guān)性與一致性。冠心病所波及的病理生理變化遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是現(xiàn)代影像學(xué)顯示的局部狹窄程度、血栓形成和斑塊大小所能解釋，因此，即使及時且令人滿意地在罪犯血管中置入支架，同時啟動強化降脂、強化抗血小板、已知危險因素控制等綜合干預(yù)，介入術(shù)后冠心病的長期預(yù)后改善仍面臨挑戰(zhàn)。中醫(yī)學(xué)或天然植物學(xué)蘊藏著極為豐富的生物學(xué)信息和療效機制，如何將其轉(zhuǎn)化為防治介入術(shù)后冠心病的具體措施，仍是今后研究的重要方向。