血清尿酸在心血管疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

譚玥綜述 畢亞艷審校

心血管疾病一直是危害人類健康的世界衛(wèi)生難題。最新的流行病學(xué)顯示，心血管疾病被確定為我國(guó)人群過(guò)早死亡的主要原因，占我國(guó)人口死因的40%[1]。研究表明，血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平的升高與心血管疾病具有很強(qiáng)的相關(guān)性，包括冠心病、高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)等[2]。其中的病理機(jī)制也在不斷探索中，目前主要認(rèn)為與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等分子信號(hào)機(jī)制相關(guān)[3]。現(xiàn)就SUA與心血管疾病研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尿酸的生物學(xué)特性

尿酸是人體內(nèi)源性和外源性來(lái)源的嘌呤核苷酸分解代謝的最終產(chǎn)物。嘌呤的代謝主要在肝臟進(jìn)行，腺嘌呤和鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸的過(guò)程中涉及許多酶，而黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是該過(guò)程的關(guān)鍵限速酶，在嘌呤代謝中所產(chǎn)生的次黃嘌呤可被XO氧化為黃嘌呤，而黃嘌呤再次被XO氧化生成尿酸。尿酸是一種雜環(huán)有機(jī)化合物，主要以尿酸鹽的形式存在；隨著SUA濃度的增加，尿酸鹽晶體的形成也會(huì)增加。正常人體SUA水平:女性為89～357 μmol/L(1.5～6.0 mg/dl)，男性為149～417 μmol/L(2.5～7.0 mg/dl)；人體SUA的平均濃度接近其溶解度限值405 μmol/L(6.8 mg/dl)，當(dāng)濃度高于405 μmol/L時(shí)，形成尿酸鹽結(jié)晶；由于缺乏尿酸酶，人類不能將尿酸轉(zhuǎn)化成更易溶的尿囊素，因此，人體的嘌呤分解代謝在尿酸階段終止。通常情況下，腎臟消除了大約2/3尿酸負(fù)荷，而胃腸道則消除1/3尿酸負(fù)荷[4]。

正常情況下，人體內(nèi)產(chǎn)生及攝入的尿酸與排出的尿酸保持平衡狀態(tài)，當(dāng)存在嘌呤代謝紊亂等原因引起尿酸生成增多和/或排泄減少達(dá)到一定程度時(shí)，會(huì)導(dǎo)致SUA水平升高。而高尿酸血癥通常是指：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性及絕經(jīng)后女性的SUA水平≥417 μmol/L，或絕經(jīng)前女性SUA水平≥357 μmol/L。

2 SUA與心血管疾病

2.1 SUA與心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常，近期一項(xiàng)納入123 238例受試者的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，隨著SUA水平升高，發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而長(zhǎng)期SUA升高可使發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍[5]。同時(shí)有研究指出，女性SUA水平升高與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性可能比男性更強(qiáng)[6]。最新研究表明，高尿酸血癥與導(dǎo)管消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。然而，在最近一項(xiàng)涉及1 298例心房顫動(dòng)患者的薈萃分析中，尿酸升高與導(dǎo)管消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[8]。

除了與心房顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)，SUA也是非瓣膜性心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的有效預(yù)測(cè)因子[9]。同時(shí)，Song等[10]納入了233例心房顫動(dòng)合并左心耳血栓或左心房自發(fā)顯影的心源性卒中高?；颊吆?33例年齡、性別、心房顫動(dòng)類型相匹配的對(duì)照人群進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者SUA的升高與高卒中風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。由此表明，SUA在心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展、血栓形成、心源性卒中等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有重要價(jià)值。

既往研究指出，SUA水平升高可能通過(guò)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)兩大途徑參與心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展[11]。高水平SUA會(huì)顯著增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，使心肌細(xì)胞內(nèi)磷酸激酶濃度降低，從而阻礙了心房肌纖維的能量供應(yīng)；同時(shí)，SUA參與炎性反應(yīng)過(guò)程，SUA水平升高，可引起氧自由基生成增加，進(jìn)而對(duì)心房肌纖維產(chǎn)生氧化修飾作用，這兩種途徑都會(huì)引起心房重構(gòu)，最終導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[12]。而Ono等[13]提出，SUA可能同時(shí)通過(guò)一種鮮被認(rèn)知的非炎性反應(yīng)途徑參與心房顫動(dòng)的發(fā)生，即SUA通過(guò)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入心房細(xì)胞，促進(jìn)了蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)和HSF1的磷酸化，從而增加了Hsp70的轉(zhuǎn)錄和翻譯，誘導(dǎo)鉀電壓門控Kv1.5(也稱KCNA5)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致Kv1.5離子活性和通道/IKur電流增加，進(jìn)而縮短心房肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程，最終高SUA者心房發(fā)生顫動(dòng)而不依賴于UA的炎性反應(yīng)作用，然而這一途徑所涉及的具體機(jī)制，仍未完全明確。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷在心房顫動(dòng)血栓形成中發(fā)揮著重要作用，這與磷脂酰絲氨酸暴露有著密不可分的關(guān)系,而高水平SUA主要通過(guò)TMEM16F調(diào)節(jié)磷脂酰絲氨酸暴露和微粒子釋放增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞促凝血活性[14]。最新研究顯示，尿酸單鈉晶體可通過(guò)獨(dú)特的分子途徑產(chǎn)生抗核酸酶的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(nuclease-resistant neutrophil extracellular traps，NETs),已知NETs在心房顫動(dòng)血栓形成中發(fā)揮著重要作用[15]。

2.2 SUA與冠心病 Kobayashi等[16]研究急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者罪犯病變斑塊的形態(tài)特征與SUA水平升高的關(guān)系，結(jié)果顯示，當(dāng)以357 μmol/L為SUA的分界點(diǎn)時(shí)，高SUA水平與斑塊破裂和紅色血栓的形成有關(guān)，甚至可獨(dú)立預(yù)測(cè)2年內(nèi)心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)SUA的閾值設(shè)置為476 μmol/L時(shí)，對(duì)心源性死亡的影響更顯著，同時(shí)SUA升高也與ACS患者非罪犯斑塊脂質(zhì)含量增高有關(guān)。除此之外，SUA升高與慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心血管事件的發(fā)生相關(guān)，這可能是由于SUA對(duì)冠狀動(dòng)脈和心臟功能具有負(fù)性作用，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化疾病的嚴(yán)重程度和舒張功能障礙的發(fā)生率[17]。最新研究表明，冠心病患者即使在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)治療后，高水平SUA仍與未來(lái)發(fā)生不良心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[18]。

出現(xiàn)上述研究現(xiàn)象，可能與SUA參與改變斑塊表型、影響冠狀動(dòng)脈血流、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、微血管功能障礙、炎性反應(yīng)、血管收縮等途徑有關(guān)[19]，目前研究較深入的主要是內(nèi)皮功能受損、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)理論。NO是重要的內(nèi)皮舒張因子，尿酸水平升高會(huì)引起NO減少，導(dǎo)致血管舒張功能障礙，其具體機(jī)制是：一方面尿酸可以直接與NO結(jié)合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)消耗大量NO；另一方面尿酸可以通過(guò)以下幾種途徑抑制NO的合成：NO通過(guò)細(xì)胞膜上的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，可以激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的抑制位點(diǎn)Thr495發(fā)生磷酸化而失活，致其不能催化L-精氨酸水解產(chǎn)生NO[20]；同時(shí)胰島素能夠通過(guò)磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/Akt/eNOS途徑，促進(jìn)eNOS的磷酸化激活和NO的產(chǎn)生，而尿酸能夠間接抑制胰島素誘導(dǎo)的Akt-eNOS通路，最終引起NO合成減少[21]；尿酸還能直接激活核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)，上調(diào)其靶基因miR-155，引起eNOS的mRNA穩(wěn)定性降低和NO產(chǎn)生減少[20]；Zharikov等[22]認(rèn)為,UA誘導(dǎo)的精氨酸酶激活是內(nèi)皮細(xì)胞NO生成減少的一個(gè)潛在機(jī)制，精氨酸酶可能通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸對(duì)eNOS的可獲得性，與eNOS爭(zhēng)奪一個(gè)共同的底物，從而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中NO的產(chǎn)生。同時(shí)，尿酸還能促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化、脂質(zhì)過(guò)氧化及氧自由基的生成增加，進(jìn)而刺激白細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化；并且尿酸被內(nèi)皮細(xì)胞攝取后能夠快速誘導(dǎo)NF-κB的核轉(zhuǎn)位激活，刺激趨化因子和黏附因子的產(chǎn)生，促進(jìn)單個(gè)核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附[20]；Li等[23]發(fā)現(xiàn)尿酸通過(guò)結(jié)節(jié)樣受體蛋白3(又稱NLRP3)-炎性小體介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。這些都參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變過(guò)程，因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SUA水平，避免其水平過(guò)高有助于改善心血管疾病高危人群和冠心病患者的臨床預(yù)后。

2.3 SUA與心力衰竭 心力衰竭是一個(gè)重大的全球性健康問(wèn)題，最近一項(xiàng)納入了21 386例受試者的研究表明，SUA升高是所有心力衰竭和致命性心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并確定了預(yù)后臨界值[24]。對(duì)于急性心力衰竭的患者而言，治療過(guò)程中SUA水平的升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)其全因病死率及死亡或再入院的聯(lián)合終點(diǎn)[25]。在慢性心力衰竭患者中，Mantovani等[26]對(duì)6 683例受試者進(jìn)行平均3.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，SUA水平的升高與患者的全因病死率、心源性病死率及心血管住院風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。SUA可能通過(guò)氧化應(yīng)激途徑參與心力衰竭的發(fā)病過(guò)程，在嘌呤代謝生成尿酸的過(guò)程中，XO是其中的關(guān)鍵限速酶，同時(shí)也是上調(diào)心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，即XO通過(guò)干擾心臟的一氧化氮信號(hào)通路來(lái)阻礙心臟的機(jī)械—能量解偶聯(lián)，從而使心力衰竭病情惡化。另外，心力衰竭會(huì)反過(guò)來(lái)促進(jìn)SUA水平升高，最終導(dǎo)致心功能的進(jìn)一步下降[27]。

同時(shí)Fujihashi等[28]提出，對(duì)于慢性心力衰竭的患者，SUA向高水平或低水平的異常轉(zhuǎn)變均提示預(yù)后不良，雖然低水平SUA是否參與慢性心力衰竭患者不良預(yù)后并不明確，但這至少進(jìn)一步提示了SUA水平對(duì)于心力衰竭的發(fā)生及預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而對(duì)心力衰竭患者SUA需要控制在何種水平最佳，未來(lái)則需要更多研究。

2.4 SUA與高血壓 高血壓是臨床常見的心血管病，在一項(xiàng)納入7 639例健康受試者的縱向研究中，即使調(diào)整了混雜因素，SUA濃度的增加與收縮壓和舒張壓的升高仍呈正比[29]。最新一項(xiàng)納入33 785例中國(guó)成人高血壓患者的研究表明，SUA水平每增加59.5 μmol/L，患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)就增加13%，這種趨勢(shì)在女性和年輕人中更為明顯，同時(shí)研究進(jìn)一步提出，早期高血壓可通過(guò)降低尿酸逆轉(zhuǎn)，但長(zhǎng)期的高尿酸血癥會(huì)導(dǎo)致不可逆的鈉敏感型高血壓，將不再依賴于尿酸水平[30]。這意味著，在面對(duì)SUA升高的高血壓患者時(shí)，需要采取更加積極的干預(yù)措施。

關(guān)于SUA在高血壓中的作用機(jī)制、病理生理機(jī)制仍未研究明確，目前有幾種主流觀點(diǎn)，包括SUA介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞增殖、胰島素抵抗、RAAS系統(tǒng)激活和腎微循環(huán)病變等機(jī)制[31]。

2.5 SUA與血栓相關(guān)性疾病 靜脈血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)是心血管系統(tǒng)中常見的血栓相關(guān)性疾病，其中包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。在ARIC研究中，首次報(bào)告了SUA水平升高與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)[32]。最新的前瞻性研究表明，對(duì)于VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，在調(diào)整相關(guān)因素后，SUA每增加59.5 μmol/L(1 mg/dl)，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加30%[33]，因此，SUA水平升高與VTE發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加均相關(guān)，并且SUA水平也可用于VTE患者的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分層。

眾多實(shí)驗(yàn)研究將SUA水平升高與內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)和血栓前狀態(tài)聯(lián)系起來(lái)。在生成SUA時(shí)產(chǎn)生的活性氧誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)激活，可以觸發(fā)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這是凝血形成的初始觸發(fā)因素之一。由此可見，SUA在血栓相關(guān)性疾病的預(yù)測(cè)及診療中具有重要價(jià)值。

2.6 SUA與肺動(dòng)脈高壓 在成人和兒童的肺動(dòng)脈高壓橫斷面研究中，已證實(shí)基線SUA值與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，在針對(duì)肺動(dòng)脈高壓患兒的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)病程中，SUA水平升高與肺動(dòng)脈高壓患兒的病情嚴(yán)重程度和病死率也有關(guān)[34]。因此，監(jiān)測(cè)SUA及其變化可提供有價(jià)值的信息，有助于指導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的治療決策，但因相關(guān)研究尚少，SUA在肺動(dòng)脈高壓中發(fā)揮的具體機(jī)制尚不明確，因此SUA可能是未來(lái)對(duì)于肺動(dòng)脈高壓診療的新靶點(diǎn)。

3 小結(jié)和展望

SUA在心血管疾病中的重要作用仍是熱議的話題。雖然SUA升高與上述疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性已得到初步驗(yàn)證，但目前尚不能確定SUA是否是致病因子，即SUA與心血管疾病之間的因果關(guān)系尚無(wú)定論。因此，需要進(jìn)一步探索SUA在心血管疾病中所發(fā)揮的具體作用及相關(guān)機(jī)制。而對(duì)于降低SUA能否成為改善心血管功能狀態(tài)和延緩心血管疾病進(jìn)展的重要手段，還需依賴于更多的臨床和基礎(chǔ)研究。未來(lái)仍需深入研究SUA，以期為臨床心血管疾病的預(yù)防、診斷及治療提供新的可靠靶點(diǎn)。