腸道菌群與性激素影響高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

程靜茹，陶俊綜述 李艷審校

高尿酸血癥(hyperuricemia ,HUA)是由于體內(nèi)尿酸生成增加和/或排泄減少所導(dǎo)致[1]。持續(xù)的高尿酸水平不僅是引發(fā)痛風(fēng)的基礎(chǔ)，而且與高血壓、高血糖、高血脂、動脈粥樣硬化、肥胖等發(fā)生密切相關(guān)[2]。男性高尿酸血癥患病率高于女性，絕經(jīng)后女性患病率明顯增加，提示性激素與高尿酸血癥的發(fā)病密切相關(guān)[3]。文獻(xiàn)報道分枝桿菌屬等細(xì)菌表達(dá)17β-脫氫酶，可分解睪酮為雄烯二酮，表明腸道菌群可影響性激素合成代謝[4]。近年來有文獻(xiàn)報道，尿酸水平與睪酮水平、雌二醇水平呈負(fù)相關(guān)[5-6]。本文主要探討腸道菌群與性激素的相互作用及對高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展的影響。

1 腸道菌群與高尿酸血癥

1.1 腸道菌群特征與性別差異 腸道微生物群落由人體腸道內(nèi)存在的約 1×1014CFU的微生物群落組成，其中包括細(xì)菌、真菌、原生動物、病毒和古細(xì)菌等[7]。新生兒腸道菌群在出生后迅速定植，由出生早期的兼性和耐氧微生物占主導(dǎo)的腸道生態(tài)向由厭氧菌占主導(dǎo)的復(fù)雜微生態(tài)過渡。隨著時間的推移，新生兒腸道菌群變得更加復(fù)雜，通常在2.5～3歲，形成與成人相似的穩(wěn)定的腸道微生物群結(jié)構(gòu)[8]。健康成年人腸道以擬桿菌、硬壁桿菌為主;65歲以后主要定植變形桿菌、擬桿菌、產(chǎn)堿桿菌等[9]。動物研究清楚地表明腸道微生物群的組成存在性別差異[10]。Org等[11]分析 89 種不同近交小鼠品系的腸道微生物群時發(fā)現(xiàn)，在每個品系內(nèi)的性別之間腸道微生物組成和多樣性存在明顯差異。在整個隊(duì)列中，雄性小鼠腸道中放線菌門和厚壁菌門數(shù)量比雌性小鼠更多。研究報道，人類腸道菌群存在女性α-多樣性高于男性的現(xiàn)象，特別是在青中年時期[12]。在青春期之前，腸道菌群的組成并未表現(xiàn)出明顯的性別差異，這種明顯的兩性差異出現(xiàn)在性成熟時[13]。

1.2 腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的作用方式 與人體共生的腸道微生物種類豐富、數(shù)量龐大, 它們對人體的健康至關(guān)重要。腸道菌群與宿主相互作用發(fā)揮多種功能，如調(diào)控營養(yǎng)代謝、調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障、防御病原體入侵等[14]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過多種途徑對機(jī)體產(chǎn)生影響。腸道菌群產(chǎn)生的由膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨、酚類、內(nèi)毒素等組成的生物活性代謝物是微生物與宿主交流的媒介，對于維持宿主生理功能至關(guān)重要。腸道微生物通過信號傳遞與遠(yuǎn)處器官交流以保持與腸道黏膜免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)關(guān)系。這些信號分子通過腸道上皮傳輸。脂多糖 (LPS)、肽聚糖、鞭毛蛋白或其他結(jié)構(gòu)成分等微生物相關(guān)分子模式 (MAMP)可被模式識別受體 (PRR) 識別，對上皮屏障功能產(chǎn)生影響[15]。而源自飲食或失調(diào)菌群的異常腸道信號可轉(zhuǎn)換為局部免疫反應(yīng)導(dǎo)致屏障破壞。這種屏障破壞可能會導(dǎo)致全身慢性炎性反應(yīng)和終末器官功能障礙，從而導(dǎo)致代謝疾病[16]。

因此，腸道菌群的平衡是維持宿主健康的基石。腸道穩(wěn)態(tài)失衡與代謝、免疫等系統(tǒng)疾病的發(fā)展密切相關(guān)[17]。

1.3 高尿酸血癥患者腸道菌群的差異 近年來，越來越多的研究和臨床觀察表明，腸道菌群數(shù)量與組成的改變會直接或間接影響高尿酸血癥的發(fā)生與發(fā)展。研究表明，痛風(fēng)和高尿酸血癥患者糞便微生物群組成與正常人存在差異。在痛風(fēng)患者中，一些優(yōu)勢菌如擬桿菌、溶木聚糖擬桿菌等優(yōu)勢菌群被富集，而普拉梭菌和假小鏈雙歧桿菌等菌屬豐度降低[18]。在大鼠高尿酸模型中觀察到，擬桿菌屬、副擬桿菌屬、孿生球菌屬、乳球菌屬等菌屬豐度增加，而羅氏菌屬、柯林斯菌屬、普雷沃菌屬等菌屬豐度減少[19]。任科雨等[20]通過對30例高尿酸血癥患者糞便腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，高尿酸血癥患者存在菌群失調(diào)現(xiàn)象，表現(xiàn)為總需氧菌、擬桿菌、大腸桿菌的數(shù)目增多，雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)目減少。同時發(fā)現(xiàn)腸道菌群處理尿酸的能力與雙歧桿菌及乳酸桿菌含量呈正相關(guān)，而與其他菌屬無關(guān)。

1.4 腸道菌群對高尿酸血癥的影響

1.4.1 腸道菌群參與嘌呤和尿酸的分解代謝：腸道微生物群可在緩解高尿酸血癥發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其作用方式可通過促進(jìn)嘌呤和尿酸的分解并減少腸道中嘌呤和尿酸的吸收。Guo等[18]通過對腸道菌群及代謝物研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者腸道內(nèi)菌群種類與數(shù)量的改變及短鏈脂肪酸丁酸的含量下降與腸道內(nèi)黃嘌呤脫氫酶、尿酸酶、尿囊素酶水平變化存在密切關(guān)聯(lián)。人體腸道中常見的具有合成尿酸代謝酶(尿酸酶、尿囊素酶和尿囊酸酶)能力的菌屬包括乳酸桿菌和假單胞菌等，其可將尿酸降解為5-羥基異尿酸、尿囊素、尿囊酸，并最終降解為尿素[21]。

1.4.2 腸道菌群參與調(diào)節(jié)尿酸排泄：腸道微生物代謝產(chǎn)物可通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖、改善嘌呤代謝紊亂，促進(jìn)尿酸排出。腸上皮細(xì)胞中存在三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ABCG2)、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子可溶性載體蛋白2家族成員9(SLC2A9)及同蛋白家族SLC16A9、SLC17A4等多種尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子，可幫助尿酸在腸道中排泄。腸道菌群的代謝物中，醋酸鹽、琥珀酸鹽和葡萄糖參與能量代謝，可為腸上皮細(xì)胞提供能量，促進(jìn)尿酸排泄，從而緩解高尿酸血癥[22]。

1.4.3 高尿酸血癥腸道慢性炎性反應(yīng)：慢性炎性反應(yīng)是高尿酸血癥的典型病理特征[23]。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在腸道中添加外源性尿酸可促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)，尿酸結(jié)晶可以激活NLRP3炎性小體產(chǎn)生促炎作用[24]。研究表明，當(dāng)革蘭陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁組分LPS大量進(jìn)入血液時，誘導(dǎo)慢性全身性炎性反應(yīng)，通常伴隨著黃嘌呤氧化酶XO(嘌呤氧化代謝中的一種重要酶)活性的上調(diào)，增加高尿酸血癥的風(fēng)險[25]。此外，LPS也可通過對腎功能產(chǎn)生負(fù)面影響，從而在高尿酸血癥的發(fā)生中發(fā)揮作用[26]。

1.4.4 益生菌參與調(diào)節(jié)高尿酸血癥：益生菌因其在調(diào)節(jié)腸道菌群方面的有益作用，在治療高尿酸血癥中的作用也受到了關(guān)注。Wu等[27]發(fā)現(xiàn)從發(fā)酵食物“漿水”中分離得到的發(fā)酵乳桿菌JL-3可通過降解腸道中的尿酸，改善排便和調(diào)節(jié)腸道菌群，從而降低體內(nèi)尿酸水平。在高果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥模型中，短乳桿菌DM9218可以通過降解腸道中嘌呤代謝的中間產(chǎn)物肌苷降低血清尿酸和肝臟黃嘌呤脫氫酶活性[28]。

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與尿酸的代謝關(guān)系近年來受到廣泛關(guān)注，基于目前研究，可以認(rèn)為腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)，為從腸道菌群角度防治高尿酸血癥提供了新的思路和方法，但由于腸道菌群數(shù)量種類龐雜且容易受到各種環(huán)境因素影響，臨床研究還處于基礎(chǔ)階段，腸道菌群影響高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展的具體作用機(jī)制在分子水平上尚未闡明。

2 性激素與高尿酸血癥

2.1 性激素與高尿酸血癥的關(guān)系 高尿酸血癥的患病率呈現(xiàn)明顯的性別差異，薈萃分析表明，20～30歲的男性高尿酸血癥患病率(21.5%)是女性(8.9%)的2倍，并且女性患病率從50歲左右開始急劇上升[29]，提示性激素可能參與尿酸水平的調(diào)節(jié)。Han等[30]分析2011—2016年美國7 796例成年男性血清尿酸與睪酮相關(guān)性研究結(jié)果表明，男性血清尿酸水平可能與血清睪酮呈負(fù)相關(guān)，排除異常值或極值的參與者后，這種負(fù)相關(guān)仍然顯著。Park等[31]關(guān)于雄激素剝奪療法 (ADT) 對血清尿酸鹽水平影響的研究結(jié)果提示，在接受雄激素剝奪療法治療的男性中，血清尿酸水平顯著降低，此項(xiàng)研究可為男性性激素對調(diào)節(jié)尿酸鹽穩(wěn)態(tài)的生理作用提供證據(jù)。流行病學(xué)研究顯示，女性高尿酸血癥通常發(fā)生于絕經(jīng)期之后[32]。Ioannou等[33]研究證實(shí)了性別和血清尿酸水平之間存在具有統(tǒng)計學(xué)意義的線性交互作用，激素替代療法(HRT)與血清尿酸之間存在顯著的相互作用，在絕經(jīng)后婦女中使用激素替代療法可改善血清高尿酸水平。在研究不同性別年齡段高尿酸血癥患病率的分析中發(fā)現(xiàn)，尿酸與雌激素之間存在一定的負(fù)相關(guān)，在絕經(jīng)期后由于雌激素水平的下降可導(dǎo)致血清尿酸水平快速上升, 使得絕經(jīng)期后女性的高尿酸血癥患病率大大增加[32]。

2.2 性激素參與高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

2.2.1 雄激素對高尿酸血癥的可能作用機(jī)制：睪酮作為主要的雄激素，不僅可以維持男性性功能和副性特征，而且還可以刺激組織攝取氨基酸，促進(jìn)核酸與蛋白質(zhì)的合成，增強(qiáng)免疫功能。國外報道肥胖男性內(nèi)臟脂肪與游離睪酮及總睪酮呈負(fù)相關(guān)，睪酮的降低與肥胖及腹型肥胖的發(fā)生關(guān)系密切。Tsushima等[34]研究結(jié)果表明，脂肪組織中的嘌呤分解代謝可在肥胖中得到增強(qiáng)，導(dǎo)致尿酸水平增加。此外，睪酮水平可影響RNA與蛋白質(zhì)的合成。血清低睪酮水平, 可能影響RNA與蛋白質(zhì)的合成速度與數(shù)量, 使氨基酸的分解加快, 增加內(nèi)源性嘌呤水平，從而導(dǎo)致尿酸水平增加[35]。

另一方面，血清高尿酸水平可通過線粒體氧化應(yīng)激和抑制AMP活化蛋白激酶導(dǎo)致代謝綜合征[36]。高尿酸血癥可介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、一氧化氮生物利用度降低導(dǎo)致胰島素釋放減少和胰島素抵抗[37]。代謝綜合征和胰島素抵抗已被研究證明與睪酮向雌二醇的轉(zhuǎn)化增加及Leydig細(xì)胞產(chǎn)生的睪酮減少有關(guān)[38]。此外。胰島素抵抗會增加肝臟中脂肪的合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，從而導(dǎo)致尿酸水平升高；尿酸水平過高超過溶解度析出尿酸鹽晶體，可在睪丸組織中沉積引起氧化損傷，直接影響睪酮的分泌[39]。

2.2.2 雌激素對高尿酸血癥的可能作用機(jī)制：雌激素是機(jī)體的重要調(diào)控因素，除生殖系統(tǒng)外，在脂肪間葉細(xì)胞、心血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等組織中均有產(chǎn)生和分布。既往關(guān)于雌激素與尿酸代謝相關(guān)性的研究較少，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過調(diào)節(jié)腎臟尿酸鹽分泌蛋白的表達(dá)，調(diào)控血清尿酸水平。

人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子 (human urate transporter, hUAT)是近年來發(fā)現(xiàn)的與尿酸排泄有關(guān)的管道蛋白，可調(diào)節(jié)腎尿酸分泌。盧彥敏等[40]的研究表明，雌激素可直接調(diào)節(jié) hUAT 基因的表達(dá), 雌激素水平越高, hUAT mRNA水平越高。說明雌激素通過上調(diào)hUAT基因的表達(dá)促進(jìn)腎臟尿酸排泄, 從而降低血清尿酸水平維持機(jī)體尿酸水平穩(wěn)定。ABCG2是一種ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與尿酸排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。趙凱霞等[41]通過分析男性痛風(fēng)患者與健康人群血清雌二醇及細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，血清雌二醇水平與尿酸水平存在明顯的負(fù)相關(guān)。通過激活PI3K/Akt通路雌二醇可發(fā)揮上調(diào)人腎小管上皮細(xì)胞ABCG2表達(dá)的作用，增加腎臟尿酸排出,降低血清尿酸水平。

目前,性激素對高尿酸血癥的影響機(jī)制尚未完全清楚,還有待進(jìn)一步探討。

3 腸道菌群與性激素

3.1 腸道微生物及代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)血清性激素水平 Markle等[42]和Yurkovetskiy等[43]發(fā)現(xiàn)血清性激素水平在無菌小鼠和SPF級小鼠間存在差異,而且絲狀細(xì)菌的定植會增加血清睪酮水平。關(guān)于腸道菌群調(diào)節(jié)性激素的作用機(jī)制,目前尚未明確。一些研究人員建議將微生物群視作內(nèi)分泌器官，因?yàn)槟c道微生物可以修飾膽汁酸和性類固醇激素等宿主衍生物分子，腸道菌群可編碼多種性類固醇代謝酶調(diào)節(jié)性激素水平[44-45]。一些腸道微生物通過分泌β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidases)和β-葡萄糖苷酶(β-glucosidases)，將雌激素解偶聯(lián)為其活性形式參與雌激素代謝[46]。共生菌中C.testosteroni參與雄激素代謝是通過兼具有3β-HSD及17β-HSD活性的3α-HSD發(fā)揮作用[47]。Devendran等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，Clostridium scindens、Butyricicoccus desmolans、Clostridium cadaveris及Propionimicrobium lymphophilum有類固醇脫氫酶活性，可將糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化為高活性的雄激素11β-羥基雄烯二酮。這些研究都為腸道菌群調(diào)節(jié)性激素的作用機(jī)制提供了依據(jù)。

3.2 性激素可影響腸道菌群平衡 性激素影響腸道菌群的構(gòu)成并可直接或間接地改變細(xì)菌生理和獨(dú)立基因表達(dá)。在動物實(shí)驗(yàn)中，使用切除性腺和激素替代療法治療小鼠，可觀察到由性激素介導(dǎo)的腸道微生物群的明顯差異[11]。實(shí)驗(yàn)研究以革蘭陰性致病菌銅綠假單胞菌為例，證明性激素可激活產(chǎn)生胞外多糖海藻酸鹽，并增加膜泡的產(chǎn)生。此項(xiàng)研究表明，性類固醇激素與細(xì)菌蛋白質(zhì)結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)菌生理功能[49]?？赏茰y性激素可與腸道共生菌和病原體相互作用。

研究證實(shí),腸道菌群的差異可受宿主性激素的調(diào)節(jié),而菌群的變化又會導(dǎo)致代謝水平的改變[50-51]。高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尚在研究，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群和性激素相互作用影響可在高尿酸血癥的發(fā)病中發(fā)揮重要調(diào)控能力?？傊瑱C(jī)體性激素和腸道菌群可通過相互作用在炎性反應(yīng)、免疫防御等途徑中發(fā)揮對高尿酸血癥的影響作用。

4 小結(jié)與展望

將腸道菌群和性激素作為疾病防治靶標(biāo)的研究近年來得到廣泛關(guān)注，而與高尿酸血癥的相關(guān)性研究和具體分子機(jī)制等方面還待探索。還需進(jìn)一步的機(jī)制研究來明確腸道菌群和性激素在不同生理過程、病理狀態(tài)參與高尿酸血癥的發(fā)生發(fā)展過程；探索腸道菌群、性激素與疾病的關(guān)系，有望為鑒別診斷、病情評估、個性化治療提供理論依據(jù)。