酪氨酸激酶抑制劑治療皮膚病新進展

宋洪彬 劉躍華

北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京，100730

激酶(kinases)是一組參與細胞磷酸化的酶。酪氨酸激酶(tyrosine kinases, TKs)是激酶的一個亞類，分為受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)和非受體酪氨酸激酶(non-receptor tyrosine kinases, nRTK)[1]。RTK包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(Platelet-derived growth factor receptor, PDGF)等19個亞家族[2]。

作為信號級聯(lián)反應(yīng)的重要介質(zhì)，TKs通過控制細胞分裂、代謝、遷移、細胞-細胞和細胞-基質(zhì)黏附、細胞存活和凋亡等發(fā)揮生物學(xué)功能[3]。盡管TKs活性在正常細胞中受到嚴格調(diào)控，但由于基因突變、過表達和自分泌、旁分泌刺激而活性異常升高，觸發(fā)RAS-ERK、PI3K-AKT、IP3-Ca2+和DAG-PKC等信號通路，誘發(fā)腫瘤[4，5]。因此，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinases inhibitors, TKIs)是潛在的抗癌藥物。TKIs是以RTK為靶點的小分子藥物，可與三磷酸腺苷競爭性結(jié)合激酶域結(jié)合位點，以阻止或減少TKs磷酸化，抑制腫瘤生長。由于TKs具有多種免疫調(diào)節(jié)途徑，TKIs還可調(diào)節(jié)機體免疫功能[6]。甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate, IM)是第一個開發(fā)并投放市場的TKI，于2001年獲得美國食品和藥品管理局和歐洲藥品管理局批準。自IM問世以來，TKIs藥品種類不斷增加，并出現(xiàn)第二代TKI，如達沙替尼(Dasatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)，以及多靶點TKIs，如舒尼替尼(sunitinib)、米多司他林(Midostaurin)等。

本文綜述TKIs治療隆突性皮膚纖維肉瘤、黑素瘤、肥大細胞增生癥、嗜酸性粒細胞增多綜合征等皮膚腫瘤及增生性皮膚病的療效、不良反應(yīng)。

1 TKIs在皮膚科的應(yīng)用

1.1 隆突性皮膚纖維肉瘤 隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP)是一種罕見的軟組織腫瘤，占所有惡性腫瘤的0.1%[7]。90%以上DFSP具有特征性t(17；22)(q22；q13)[8]，可導(dǎo)致膠原1α1(COL1α1)和PDGFβ基因融合，激活Ras-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路，導(dǎo)致細胞生長失控[9]。

IM可用于術(shù)前縮小腫瘤。部分不可切除或腫瘤已轉(zhuǎn)移或損毀手術(shù)的DFSP患者經(jīng)IM治療后，擁有了手術(shù)機會，能夠完全切除腫瘤[10]。臨床顯示，IM治療DFSP客觀緩解率約50%[11]。Ugurel等[12]應(yīng)用IM治療14例晚期原發(fā)性或局部復(fù)發(fā)性DFSP，結(jié)果1例(7.1%)完全緩解(complete response, CR)、7例(50.0%)部分緩解(partial response, PR)、5例(35.7%)穩(wěn)定(stable disease, SD)，1例(7.1%)進展(progressive diseases, PD)。Navarrete-Dechent等[13]綜述2002年9月至2017年10月期間應(yīng)用IM治療的152例DFSP患者，發(fā)現(xiàn)8例(5.2%)CR，84例(55.2%)PR，42例(27.6%)SD，14例(9.2%)PD。且400 mg/d與800 mg/d治療IM療效相當。

然而，約10%DFSP對IM治療無效[13]。部分對IM治療有反應(yīng)的患者可產(chǎn)生耐藥。IM耐藥時，可考慮舒尼替尼等多靶點TKIs。

舒尼替尼對IM抵抗的DFSP患者有效，其結(jié)合能力是IM的10倍，可作為IM耐藥的二線治療藥物[12]。研究顯示，舒尼替尼不僅可抑制PDFGR，還可靶向VEGF1-3、KIT、集落刺激因子-1受體和FMS樣酪氨酸激酶-3(FLT3)[14]。Fu等[15]應(yīng)用IM治療95例DFSP患者，其中30例患者出現(xiàn)耐藥，改用舒尼替尼，疾病控制率為80%(包括CR、PR和SD)。

IM對DFSP療效顯著，可用于術(shù)前縮小腫瘤，以及部分不可切除或腫瘤已轉(zhuǎn)移或損毀手術(shù)的DFSP；對IM耐藥者，可考慮應(yīng)用舒尼替尼這一多靶點TKIs。

1.2 肥大細胞增生癥 肥大細胞增生癥(mastocytosis，MC)是以肥大細胞在皮膚或其他組織器官異常增生為特征的一組疾病。根據(jù)2016年WHO對MC的分型和診斷標準[16]，分為:皮膚型肥大細胞增生癥(cutaneous mastocytosis，CM)、系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(systemic mastocytosis，SM)、肥大細胞肉瘤。CM又分為色素性蕁麻疹、彌漫性皮膚肥大細胞增生癥和皮膚肥大細胞瘤三種主要類型；SM又分為：惰性SM、隱匿性SM、SM伴血液系統(tǒng)腫瘤、侵襲性SM、肥大細胞白血病。

目前認為，MC與KIT突變密切相關(guān)。KIT(CD117)是一種III型RTK(受體酪氨酸激酶)，KIT酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的功能獲得性體細胞突變，特別是D816V KIT突變，發(fā)生在超過90%的成人SM中，可異常激活KIT結(jié)構(gòu)域并自磷酸化[17]，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

米多司他林(Midostaurin)是第一代KIT酪氨酸激酶抑制劑，可靶向FLT3, KIT, KIT D816V, PDGFRα/β, VEGFR2, PKC。DeAngelo等[18]應(yīng)用米多司他林治療26例晚期SM患者，結(jié)果總緩解率和主要緩解率分別為69%和50%，68%的患者骨髓中肥大細胞浸潤減少≥50%，且療效持久，2例患者在長期隨訪中獲得CR，包括1例肥大細胞白血病患者和攜帶KIT D816V和FLT3突變骨髓增生異常綜合征患者，中位總生存期(overall survival, OS)和無進展生存期(progression-free survival, PFS)分別為40個月和41個月。Gotlib等[19]進行了一項全球、單臂、開放臨床試驗，應(yīng)用米多司他林治療89例晚期SM患者，結(jié)果總緩解率和主要緩解率分別為60%和45%。無論KIT D816V是否突變，均觀察到臨床療效，OS中位數(shù)和PFS中位數(shù)分別為28.7個月和14.1個月。

IM被批準用于治療KIT D816V陰性突變或未知KIT突變的成人SM。因為KIT D816V陽性突變將導(dǎo)致該蛋白的酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象變化，阻止與IM結(jié)合，對IM產(chǎn)生耐藥[20]。Jia等[21]報道1例KIT K509I突變SM，行子宮肥大細胞瘤切除術(shù)，并應(yīng)用IM治療6個月，全身皮損消退，子宮肥大細胞瘤無復(fù)發(fā)。Lim等[22]應(yīng)用IM 400 mg/d治療27例SM患者，最終評價22例，結(jié)果總緩解率為18%(D816V突變17%，無D816V突變33%)，中位緩解持續(xù)時間19.6個月，6例SM合并嗜酸性粒細胞增多癥患者(均為KIT D816V+)對IM治療無反應(yīng)。Pagano等[23]應(yīng)用IM治療17例SM患者，結(jié)果總緩解率為29%(1例CR，4例PR，均為KIT D816V陰性患者)。另有研究者應(yīng)用IM 100 mg/d先后成功治療3例D816V陰性突變CM兒童患者，所有患兒瘙癢和皮疹完全消退，且停藥后無復(fù)發(fā)[24,25]。

米多司他林對于KIT突變，尤其是含KIT D816V突變的SM患者療效顯著，而IM用于治療KIT D816V陰性突變或未知KIT突變的SM患者。

1.3 惡性黑素瘤 惡性黑素瘤(malignant melanoma, MM)是最具侵襲性、最致命的皮膚癌[26]，盡管僅占皮膚癌的5%，但它卻是皮膚癌死亡的主要原因[27]。MM最常見的是BRAF突變，約占MM 35%～40%[28]。KIT突變型MM是一種罕見亞型，最常見于肢端、黏膜和長期日曬損傷皮膚。目前，MM臨床試驗研究的KIT抑制劑包括伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼和舒尼替尼[29]。

體內(nèi)外研究均顯示，IM可導(dǎo)致MM細胞凋亡[30]。Guo等[31]應(yīng)用IM治療43例KIT突變轉(zhuǎn)移性MM患者，結(jié)果所有患者中位PFS為3.5個月，6個月PFS為36.6%；疾病控制率為53.5%，其中PR 10例(23.3%)，SD 13例(30.2%)。Wei等[32]回顧分析應(yīng)用400 mg/d IM治療78例KIT突變轉(zhuǎn)移性MM患者，結(jié)果所有患者的中位OS和中位PFS分別為13.1和4.2個月；客觀緩解率和疾病控制率分別為21.8%和60.3%。

尼洛替尼可結(jié)合并抑制ABL/BCR-ABL、DDR、KIT、PDGF和幾種EPH受體激酶的激酶結(jié)構(gòu)域，其效力比IM強[33]，并對外顯子9、11和13 KIT突變保持活性。Delyon等[34]應(yīng)用尼洛替尼治療25例不可手術(shù)的KIT突變MM患者，6個月后最佳總緩解率20%，疾病控制率56%，但僅限于外顯子11或13突變的患者，其中2例IIIC期患者分別緩解3.6年和2.8年，1例IV M1b患者緩解2.5年。Guo等[35]應(yīng)用尼洛替尼治療42例KIT突變晚期MM患者，結(jié)果總緩解率為26.2%(11例，均為PR)，20例(47.6%)SD，10例(23.8%)PD，1例(2.4%)療效不明，中位PFS和OS分別為4.2個月和18.0個月；11例有反應(yīng)的患者中10例外顯子11突變，4例L576P突變。故Guo等認為在治療晚期KIT突變MM時，尼洛替尼表現(xiàn)出與IM相似的活性，但在治療外顯子11突變(包括L576P)MM時尼洛替尼表現(xiàn)出更高活性。

舒尼替尼是幾乎所有外顯子9細胞外段和外顯子11 JM段突變的KIT抑制劑，還可抑制PDGF、VEGFR及FLT3[36]。Minor等[37]應(yīng)用舒尼替尼治療12例MM患者，最終評價10例(4例KIT突變)，1例CR 15個月，2例PR(1個月和7個月)，僅有KIT擴增或過表達的6例患者中有1例PR。Decoster等[38]應(yīng)用舒尼替尼治療39例晚期MM患者，共4例(13%)PR，8例(26%)SD。雖然少數(shù)患者獲得長期的疾病控制，但舒尼替尼在難治性晚期MM患者中表現(xiàn)的活性有限。

達沙替尼也是一種KIT抑制劑，且同時靶向Src家族激酶(c-Src，YES，LCK和FYN)、BCR-ABL、PDGFR-β和EPHA2。Kalinsky等[39]應(yīng)用達沙替尼Ⅰ期治療51例KIT+和野生型KIT(KIT-)黏膜、肢端和慢性日光損傷型MM，結(jié)果3例(5.9%)PR(全部為KIT-)；Ⅱ期治療22例KIT+ MM，4例(18.2%)PR。因此，KIT+ MM對達沙替尼應(yīng)答率較低[39]。

IM用于治療KIT突變MM患者；尼洛替尼在治療外顯子11突變(包括L576P)MM時，療效優(yōu)于IM；而舒尼替尼和達沙替尼治療KIT突變MM方面療效欠佳。

1.4 嗜酸性粒細胞增多綜合征 嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome, HES)是一組異質(zhì)性疾病，主要特征是血嗜酸性粒細胞增多(計數(shù)>1.5×109/L)及器官受累。原發(fā)性HES與PDGFRα/β易位，或成纖維細胞生長因子受體1有關(guān)。

Cools等[40]應(yīng)用IM治療11例HES，9例出現(xiàn)持續(xù)3個月以上緩解，嗜酸性粒細胞計數(shù)恢復(fù)正常。隨后16例HES患者中9例檢測到FIP1L1-PDGFRα融合基因，應(yīng)用IM治療后5例可持續(xù)3個月以上緩解。

IM還可治療伴有PDGFRα重排、FIP1L1-PDGFRα融合基因的骨髓增生性HES合并淋巴瘤樣丘疹病[41,42]。

1.5 其他皮膚病 此外，部分研究顯示IM對嗜酸性筋膜炎、系統(tǒng)性硬化癥、皮質(zhì)類固醇難治性慢性移植物抗宿主病具有治療效果[43,44]。

2 不良反應(yīng)

文獻報道，IM的不良反應(yīng)包括胃腸道不適、水腫、乏力、貧血、白細胞減少和皮疹[10,45,46]。舒尼替尼最常見不良事件是厭食、乏力、血小板和中性粒細胞減少[37,38]。達沙替尼常見不良反應(yīng)包括惡心、疲勞、貧血、呼吸困難、胸腔積液等[47]。尼洛替尼最常見的不良反應(yīng)是惡心、疲勞、皮疹、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高或膽汁淤積[34]。米多司他林一般耐受性良好，大多數(shù)不良事件是惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)[18]。

3 總結(jié)

綜上，本文所述第一、二代TKIs在腫瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛，已應(yīng)用于部分皮膚腫瘤(如隆突性皮膚纖維肉瘤、黑素瘤、肥大細胞增生癥等)，可延長生存期，且耐受性好。IM對DFSP療效顯著，也可用于治療KIT D816V陰性突變或未知KIT突變的SM患者，及KIT突變MM患者；另外，尚可用于治療HES、嗜酸性筋膜炎等。若DFSP對IM耐藥，可考慮應(yīng)用二代TKIs，如舒尼替尼；但舒尼替尼和達沙替尼治療KIT突變MM療效欠佳。尼洛替尼在治療外顯子11突變(包括L576P)MM時，療效優(yōu)于IM。米多司他林對于KIT突變，尤其是含D816V KIT突變的SM患者療效顯著。但亦應(yīng)注意藥物相關(guān)不良反應(yīng)及耐藥性。第三、四代TKIs，如普納替尼(ponatinib，第三代)、瑞普瑞替尼(Ripretinib，第四代)尚未見用于皮膚腫瘤的報道，有望未來用于皮膚腫瘤。