維生素D、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值與不同年齡糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性研究

朱海偉， 梁琳瑯， 于 浩， 王 宇， 林 淼

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110016

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一，通常表現(xiàn)為遠(yuǎn)端、對稱、感覺運(yùn)動神經(jīng)病變[1-3]。超過一半的糖尿病患者會出現(xiàn)DPN[4]，而DPN是糖尿病晚期致殘的主要因素，不僅會降低患者的生活質(zhì)量，還會給患者的家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，DPN的防治具有重要意義。DPN的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，其中以微循環(huán)障礙為主[5-6]，各種引起神經(jīng)微血管結(jié)構(gòu)及功能改變的因素均可能與DPN的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(monocytes/high-density lipoprotein ratio，MHR)被假設(shè)為炎性指標(biāo)與抗炎和氧化應(yīng)激指標(biāo)之比。隨著對MHR認(rèn)識的深入，其在糖尿病、冠心病等疾病中的作用也逐漸受到重視。對于MHR與2型糖尿病微血管病變之間的關(guān)系，國內(nèi)外已有相關(guān)研究[7-8]，但關(guān)于MHR與DPN關(guān)系的報(bào)道較少。維生素D具有促進(jìn)鈣和磷的吸收，以及調(diào)節(jié)骨骼和葡萄糖代謝的作用[9-11]，其受體不只存在于小腸、骨骼、腎、甲狀旁腺，也存在于大腦的組織和細(xì)胞中[12]。有研究表明，低水平維生素D可能增加DPN風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。一項(xiàng)大規(guī)模的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，81%的糖尿病患者有維生素D缺乏癥，其與患者的周圍神經(jīng)病變癥狀(如刺痛感、麻木或手足感喪失)有關(guān)[14]?；谀挲g分層來調(diào)查維生素D與DPN之間關(guān)系的研究較少見。本研究旨在探討維生素D、MHR與不同年齡DPN的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2019年10月至2021年10月收治的1 153例2型糖尿病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；可配合完善相關(guān)化驗(yàn)及檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：非糖尿病所致神經(jīng)病變；合并嚴(yán)重肝腎功能或心功能不全；合并甲狀旁腺疾??；合并骨質(zhì)疏松；合并惡性腫瘤；應(yīng)用抗癲癇藥、抗精神藥、糖皮質(zhì)激素；近期應(yīng)用鈣劑及維生素D。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括血液生化數(shù)據(jù)、肌電圖、身高、體質(zhì)量、既往史、用藥情況等。根據(jù)空腹甘油三酯和空腹血糖水平，計(jì)算甘油三酯葡萄糖指數(shù)(TyG指數(shù))。TyG指數(shù)=ln[空腹甘油三酯(mg/dl)×空腹血糖(mg/dl)]/2。通過TyG指數(shù)評估患者的胰島素抵抗水平及心血管風(fēng)險(xiǎn)[16]。根據(jù)年齡，將患者分為青年組(24～44歲，n=281)、中年組(45～64歲，n=565)及老年組(年齡≥65歲，n=307)。根據(jù)25羥基維生素D3[25(OH)D3]表達(dá)水平，將患者分為25(OH)D3缺乏組[25(OH)D3<20 ng/ml]和非25(OH)D3缺乏組[25(OH)D3≥20 ng/ml]。根據(jù)是否存在DPN[17]，將患者分為DPN組和無DPN組(NDPN組)。

2 結(jié)果

2.1 患者25(OH)D3表達(dá)水平和DPN發(fā)病情況 25(OH)D3缺乏組989例，非25(OH)D3缺乏組164例。DPN組551例，NDPN組602例。25(OH)D3缺乏組DPN患病率為50.46%(499/989)，高于非25(OH)D3缺乏組的31.71%(52/164)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 各組25(OH)D3表達(dá)水平比較 DPN組25(OH)D3表達(dá)水平為(13.28±4.36)ng/ml，低于NDPN組的(15.22±4.68)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。老年NDPN組25(OH)D3表達(dá)水平為(15.01±4.41)ng/ml，高于老年DPN組的(11.87±3.03)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；青年DPN組和NDPN組的25(OH)D3表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中年DPN組和NDPN組的25(OH)D3表達(dá)水平比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 各組MHR水平比較 DPN組MHR水平為(0.41±0.14)，高于NDPN組的(0.34±0.12)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。青年DPN組MHR水平為(0.39±0.14)，中年DPN組為(0.40±0.13)，老年DPN組為(0.43±0.13)。中年DPN組MHR水平高于NDPN組的(0.33±0.11)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；老年DPN組MHR水平高于NDPN組的(0.33±0.10)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 DPN相關(guān)影響因素分析及ROC曲線 (1)MHR(比值比84.642，95%可信區(qū)間24.540～291.963)、TyG指數(shù)(比值比1.285，95%可信區(qū)間1.128～1.464)是所有患者DPN的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，25(OH)D3是保護(hù)因素(比值比0.936，95%可信區(qū)間0.911～0.963)。(2)TyG指數(shù)(比值比1.453，95%可信區(qū)間1.116～1.893)是青年組DPN的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，25(OH)D3是保護(hù)因素(比值比0.909，95%可信區(qū)間0.860～0.962)。(3)MHR(比值比85.031，95%可信區(qū)間19.482～371.124)、TyG指數(shù)(比值比1.259，95%可信區(qū)間1.047～1.893)是中年組DPN的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，25(OH)D3是保護(hù)因素(比值比0.962，95%可信區(qū)間0.926～0.999)。(4)MHR(比值比4 157.461，95%可信區(qū)間298.302～57 942.829)是老年組DPN的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，25(OH)D3是保護(hù)因素(比值比0.962，95%可信區(qū)間0.926～0.999)。在青年組、中年組及老年組中，僅老年DPN組和NDPN組的25(OH)D3表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線進(jìn)一步分析顯示：25(OH)D3是老年組DPN的保護(hù)因素，切點(diǎn)值為14.270 nmol/L，約登指數(shù)為0.34，敏感度為84%，特異度為50%，曲線下面積為0.718(P<0.05)，95%可信區(qū)間為0.661～0.775(P<0.05)；MHR是老年組DPN的危險(xiǎn)因素，切點(diǎn)值為0.375 nmol/L，約登指數(shù)為0.44，敏感度為73%，特異度為70%，曲線下面積為0.747(P<0.05)，95%可信區(qū)間為0.692～0.802(P<0.05)。25(OH)D3+MHR的切點(diǎn)值為0.296 nmol/L，約登指數(shù)為0.52，敏感度為75%，特異度為77%，曲線下面積為0.817(P<0.05)，95%可信區(qū)間為0.770～0.865(P<0.05)。25(OH)D3+MHR聯(lián)合檢測對老年2型糖尿病患者DPN發(fā)生的預(yù)測價(jià)值高于25(OH)D3、MHR單獨(dú)檢測(P<0.05)。見表1。

表1 老年組多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究中：25(OH)D3缺乏組989例(85.78%)，非25(OH)D3缺乏組164例(14.22%)；DPN組25(OH)D3表達(dá)水平低于NDPN組(P<0.05)；老年NDPN組25(OH)D3表達(dá)水平高于老年DPN組(P<0.05)。本研究中25(OH)D3缺乏率高于國外的可能原因?yàn)閇18]：我國公眾對曬太陽的益處普遍缺乏認(rèn)識，造成25(OH)D3的主要合成途徑被抑制；我國鈣劑補(bǔ)充意識差，鈣攝入嚴(yán)重不足；部分地區(qū)空氣污染較為嚴(yán)重，冬季供暖期間燃煤釋放了大量粉塵顆粒，減少了日照水平，進(jìn)一步加劇25(OH)D3缺乏。

有研究報(bào)道，年齡、疾病持續(xù)時(shí)間、血糖控制不良均為DPN的危險(xiǎn)因素[12，19]。Shehab等[13]研究報(bào)道，210例2型糖尿病患者的DPN發(fā)生率為41.4%，DPN患者的25(OH)D3水平(36.90 nmol/L)低于非DPN患者(58.32 nmol/L)。本研究結(jié)果中，老年NDPN組25(OH)D3表達(dá)水平高于老年DPN組(P<0.05)，25(OH)D3缺乏組DPN患病率高于非25(OH)D3缺乏組(P<0.05)。但Brewer等[20]研究報(bào)道，在557例2型糖尿病患者中，25(OH)D3缺乏與DPN無顯著相關(guān)性(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示：在青年組、中年組及老年組中，僅老年DPN組和NDPN組的25(OH)D3表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；25(OH)D3是老年組DPN的保護(hù)因素，切點(diǎn)值為14.270 nmol/L，約登指數(shù)為0.34，敏感度為84%，特異度為50%，曲線下面積為0.718(P<0.05)，95%可信區(qū)間為0.661～0.775(P<0.05)。本研究的25(OH)D3切點(diǎn)值為14.270 nmol/L，低于Rui等[12]報(bào)道的40.020 nmol/L，可能與年齡、地域不同，以及樣本大小有關(guān)。

韓嘯等[21]指出，MHR與2型糖尿病患者穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)，MHR越大，2型糖尿病患者胰島素抵抗越嚴(yán)重。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了MHR與2型糖尿病微血管病變之間具有相關(guān)性[5-6]。本研究結(jié)果顯示：老年DPN組MHR水平高于NDPN組的(0.33±0.10)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MHR是老年組DPN的危險(xiǎn)因素，切點(diǎn)值為0.375 nmol/L，約登指數(shù)為0.44，敏感度為73%，特異度為70%，曲線下面積為0.747(P<0.05)，95%可信區(qū)間為0.692～0.802(P<0.05)。

維生素D水平、MHR與DPN相關(guān)的可能機(jī)制有：(1)維生素D缺乏癥可通過損害胰島細(xì)胞功能影響葡萄糖代謝，減少神經(jīng)營養(yǎng)因子引起的神經(jīng)功能障礙，減弱抗炎作用導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而促進(jìn)DPN的發(fā)生和發(fā)展[22-24]。(2)1，25(OH)2D3是一種能誘導(dǎo)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)維生素D受體表達(dá)的神經(jīng)類固醇，影響運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性傳導(dǎo)速度，并調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子合成[25]。維生素D缺乏會降低神經(jīng)生長因子水平，使神經(jīng)纖維易受到毒性因素的影響，維生素D類似物的補(bǔ)充可有效誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子表達(dá)[26-28]。有研究發(fā)現(xiàn)，DPN大鼠神經(jīng)生長因子減少，補(bǔ)充神經(jīng)生長因子可能預(yù)防糖尿病大鼠的病理性神經(jīng)病變[29]。由于長期的高血糖刺激和生理衰老，糖尿病持續(xù)時(shí)間較長和年齡較大患者的雪旺細(xì)胞表現(xiàn)出分泌神經(jīng)生長因子的能力降低，進(jìn)一步促進(jìn)DPN發(fā)展，而維生素D在神經(jīng)損傷修復(fù)中作用突出[30]，這可能部分解釋了本研究中維生素D僅與老年患者DPN相關(guān)。(3)微血管障礙在DPN的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用[4]，而MHR與2型糖尿病微血管病變之間的關(guān)系已被證實(shí)[5-6]。

綜上所述，老年DPN患者存在25(OH)D3缺乏的現(xiàn)象較為普遍，25(OH)D3、MHR與老年糖尿病患者DPN相關(guān)，二者聯(lián)合檢測或可作為預(yù)測老年2型糖尿病患者DPN發(fā)生的有效生物學(xué)標(biāo)志物，適當(dāng)補(bǔ)充25(OH)D3可能改善患者自身免疫狀態(tài)，起到防治DPN的積極作用。