穴位埋線治療早發(fā)性卵巢功能不全作用機(jī)制研究進(jìn)展

石家秀，王克華

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250011； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，濟(jì)南 250011)

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是一種卵母細(xì)胞加速凋亡、卵巢逐漸衰老的慢性疾病。卵巢功能衰退不僅影響女性生殖激素的分泌，還可導(dǎo)致女性不孕[1]，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量和心理健康。因此，POI女性常會選擇輔助生殖技術(shù)保存生育能力或應(yīng)用激素替代療法緩解圍絕經(jīng)期癥狀[2]。目前POI的病因病機(jī)尚未明確，且卵巢衰退不可逆轉(zhuǎn)，因此尚無有效根治方法。中醫(yī)針灸、耳穴壓豆、穴位埋線等輔助療法在治療POI方面已取得一定進(jìn)展，其中穴位埋線因操作簡便、療效持久、患者依從性高而受到學(xué)界認(rèn)可。穴位埋線療法是祖國醫(yī)學(xué)十大特色療法之一，其施治原理與針灸治療體系一脈相承，兩者均是在中醫(yī)整體觀念的基礎(chǔ)上根據(jù)患者經(jīng)絡(luò)、證候以及體質(zhì)的差異進(jìn)行辨證施治。《靈樞終始篇》中記載“久病者，邪氣入深，刺此病者，深內(nèi)而久留之”[3]。穴位埋線的特色在于可將一條能被組織吸收的蛋白細(xì)線通過一次性針管埋入致病穴位，并通過長期、可持續(xù)性埋線刺激調(diào)整機(jī)體臟腑間的氣血陰陽平衡，從而發(fā)揮一定療效?，F(xiàn)就穴位埋線治療POI的作用機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1 調(diào)整機(jī)體臟腑陰陽平衡

1.1補(bǔ)腎填精 腎精匱乏是導(dǎo)致POI患者月經(jīng)異常和不孕的根本原因。腎為五臟之主，藏真精、主生殖，月經(jīng)得以來潮的重要物質(zhì)“天癸”以及胚胎得以成形的基礎(chǔ)物質(zhì)精子和卵子均依賴于先天之本——腎的化源，因此腎氣充盛、先天之精得以化源，陰陽和合而受孕[4]。天癸之氣得以充分滋養(yǎng)，使月經(jīng)周期規(guī)律而按時來潮。邊心會等[5]應(yīng)用穴位埋線法治療30例卵巢早衰(premature overian failure，POF)患者，其中腎虛型患者加用太沖穴，治療后發(fā)現(xiàn)，與單純口服西藥相比，穴位埋線在改善患者腎虛癥狀方面療效顯著，同時POI患者子宮內(nèi)膜厚度增加、卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平降低、雌激素水平升高。由此可見，穴位埋線可通過刺激某些穴位達(dá)到補(bǔ)腎填精、滋養(yǎng)天癸分泌生殖相關(guān)物質(zhì)的目的，進(jìn)而使精、血化生有源，使女性卵子得以順利排出而受孕。

1.2疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀行滯 “瘀”“滯”是造成POI患者月經(jīng)異常和不孕的重要因素。氣血瘀滯則脈道受阻、沖任失司，故經(jīng)血瘀滯于胞宮，未能按時來潮，阻滯陰陽和合的通道，導(dǎo)致精卵不能結(jié)合而受孕，因此營血的充盈和血道的暢通是保證月事規(guī)律來潮和正常生育功能的重要先決條件[4]。吳姝雯和金慧芳[6]應(yīng)用穴位埋線法治療40例月經(jīng)過少患者，埋線次髎、子宮等穴位，氣滯血瘀者加用氣海穴，治療后發(fā)現(xiàn)，患者月經(jīng)量顯著增多。金慧芳和金亞蓓[7]根據(jù)穴位埋線療程的長短將46例腎虛血瘀型卵巢功能減退患者分為埋線長療程組和短療程組，埋線氣海、腎俞、子宮等穴位，結(jié)果顯示患者月經(jīng)量增多，中醫(yī)證候積分下調(diào)，且長療程組的療效優(yōu)于短療程組。以上研究均證實，穴位埋線可疏肝解郁、補(bǔ)腎活血、改善POI患者月經(jīng)情況。因此，采用穴位埋線法可改善女性經(jīng)期生活質(zhì)量，對腰膝酸痛、頭暈、耳鳴等腎虛血瘀患者的整體療效較好。

2 調(diào)節(jié)激素水平

2.1FSH FSH是由垂體分泌的一種激素，可正負(fù)反饋作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，調(diào)控卵泡數(shù)量和卵子質(zhì)量。牟菁和陳淑濤[8]給予30例卵巢功能衰退患者穴位埋線治療，埋線于天樞、子宮、關(guān)元等穴位，結(jié)果顯示患者血清FSH水平降低，圍絕經(jīng)期綜合征癥狀也得到相應(yīng)改善。李曉彤[9]通過穴位埋線刺激卵巢功能衰退患者的腎俞、子宮等穴位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血清FSH水平降低、雌二醇水平升高，患者雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)目增多。以上研究均表明，穴位埋線可通過下調(diào)卵巢儲備功能降低患者的血清FSH水平，進(jìn)而改善卵巢功能。

2.2雌激素 雌激素是由卵巢分泌的一種生殖激素，可正負(fù)反饋作用于丘腦-垂體-卵巢軸，雙向調(diào)節(jié)FSH、黃體生成素水平，影響卵巢功能和卵子質(zhì)量。當(dāng)卵巢功能衰退時，機(jī)體處于低雌激素水平狀態(tài)。楊福霞和楊卓欣[10]選取32例卵巢功能衰退患者給予穴位干預(yù)治療，選取腎俞、次髎等穴位行持續(xù)性刺激，治療1個療程后患者圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀均顯著改善，雌激素水平較治療前顯著提高。董文博[11]將40例卵巢功能減退患者隨機(jī)分為兩組，分別運用穴位埋線治療(20例)和口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療(20例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穴位埋線治療組在升高雌激素水平方面優(yōu)于口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療，表明持續(xù)刺激腎俞、次髎等穴位可有效提高機(jī)體雌激素水平，改善卵巢功能。

2.3抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH) AMH是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，由卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，主要來源于竇前卵泡，且月經(jīng)周期的任何一天均可檢測到，臨床上以AMH<1.1 ng/ml作為卵巢儲備功能減退的標(biāo)志[12]。王冰[13]通過建立POI大鼠模型觀察穴位貼敷對大鼠生殖激素的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未行穴位貼敷的大鼠相比，行穴位貼敷的大鼠血清AMH水平升高，同時雌激素、抑制素B水平也顯著升高，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)增多，表明穴位刺激可通過增加AMH分泌改善卵巢功能。

2.4抑制素B 抑制素B是一種可抑制FSH合成和分泌的異二聚糖蛋白，可調(diào)控卵巢儲備功能。一般情況下，卵巢功能較差的患者抑制素B水平相對較低[12]。羅小光等[14]建立POF大鼠實驗?zāi)Ｐ?，?jīng)皮刺激大鼠特定穴位，通過經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)系統(tǒng)觀察穴位刺激對大鼠子宮內(nèi)膜及生殖激素的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠抑制素B水平顯著升高，雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)目明顯增多，表明穴位刺激可顯著改善早期POF大鼠激素水平，穴位埋線或可通過增高抑制素B水平降低血清FSH水平，從而改善卵巢儲備功能。綜上，穴位埋線療法可調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌水平，且這一作用通過長期強(qiáng)烈刺激特殊穴位實現(xiàn)。穴位埋線對激素水平的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在可促進(jìn)卵巢組織分泌雌激素和孕酮，并通過穴位刺激進(jìn)行信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致垂體分泌的FSH減少，從而提高抑制素B、雌激素、AMH水平，刺激卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)量增加。

3 免疫調(diào)節(jié)作用

免疫因素是導(dǎo)致POI患者不孕的主要因素之一，但目前尚無關(guān)于自身免疫性POI的預(yù)測和診斷標(biāo)準(zhǔn)。陳麗姝等[15]認(rèn)為，可吸收蛋白線被機(jī)體組織液化吸收后會激活人體固有免疫炎癥反應(yīng)，在增強(qiáng)信號傳導(dǎo)的同時，調(diào)動機(jī)體免疫應(yīng)答能力，從而達(dá)到調(diào)節(jié)“抗炎-促炎”平衡的目的，進(jìn)而改善卵巢功能及機(jī)體的代謝紊亂。

3.1減少機(jī)體炎癥反應(yīng)、保護(hù)卵巢組織 沈素娥等[16]研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線刺激可導(dǎo)致外周血T細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活性升高、白細(xì)胞介素-4水平顯著降低，從而增強(qiáng)機(jī)體的自身免疫功能。李鵬利等[17]將60例痛經(jīng)患者隨機(jī)分為試驗組(30例)和對照組(30例)，其中對照組給予口服孕三烯酮治療，試驗組在口服孕三烯酮的基礎(chǔ)上增加穴位埋線治療，結(jié)果顯示，試驗組患者腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和前列腺素F2α水平均較對照組顯著降低，同時兩組患者的痛經(jīng)癥狀也均顯著改善，表明穴位埋線在調(diào)節(jié)患者炎癥因子水平方面療效顯著。由此可見，穴位埋線可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制下調(diào)炎癥因子的表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)，從而減少卵巢組織損傷，改善卵巢功能。

3.2降低抗卵巢抗體(antiovary antibody，AoAb)水平 AoAb是卵巢功能減退的重要標(biāo)志之一，可誘導(dǎo)卵泡提前閉鎖，進(jìn)而導(dǎo)致排卵障礙[18]。邢紅梅等[19]應(yīng)用口服補(bǔ)腎中藥+持續(xù)穴位刺激足三里、三陰交治療33例POF患者，治療3個月后，28例患者AoAb轉(zhuǎn)陰，且患者成熟卵泡數(shù)量增多，由此認(rèn)為，AoAb陽性可影響卵巢功能，穴位持續(xù)刺激可能通過改善機(jī)體自身免疫狀態(tài)影響卵巢功能。

3.3改善卵巢局部血流 當(dāng)機(jī)體發(fā)生自身免疫時，局部處于炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致卵巢內(nèi)部血供不足，外周血流阻力增大。卵巢血流動力學(xué)指標(biāo)是反映卵巢功能的參考指標(biāo)之一，研究顯示，POF患者的收縮期峰值流速、動脈舒張末期流速均低于正常人，而搏動指數(shù)、血管阻力指數(shù)均高于正常人[20]。魏冬梅等[21]采用中藥聯(lián)合針灸刺激POF患者的多個穴位，3個療程后，POF患者的收縮期峰值流速升高，血管阻力指數(shù)和搏動指數(shù)均降低；同時患者圍絕經(jīng)期癥狀改善，血清FSH水平降低。因此，持續(xù)刺激特定穴位可增加卵巢局部血液供應(yīng)、降低外周血管阻力、減輕局部炎癥環(huán)境，從而改善卵巢功能。

4 調(diào)節(jié)心理狀況

4.1改善焦慮抑郁癥狀 研究顯示，長期處于焦慮抑郁狀態(tài)的女性卵巢儲備功能普遍較差，心理因素是影響卵巢功能的重要因素之一[22]。崔星等[23]將150例圍絕經(jīng)期女性隨機(jī)分為針刺治療組(50例)、藥物治療組(50例)和針刺結(jié)合穴位埋線治療組(50例)，治療4、8、12周后發(fā)現(xiàn)，三組患者焦慮抑郁癥狀均得到改善，且針刺結(jié)合穴位埋線治療改善患者焦慮抑郁狀況的總有效率[92.0%(46/50)]優(yōu)于藥物治療[40.0%(20/50)]和針刺治療[72.0%(36/50)]。吳家滿等[24]使用房氏調(diào)經(jīng)促孕針法治療60例POI 患者，結(jié)果顯示，患者焦慮自評量表評分與Kupperman評分均降低，表明穴位刺激可通過改善卵巢功能緩解患者焦慮抑郁情緒，從而改善患者圍絕經(jīng)前期癥狀。以上研究提示，穴位埋線療法具有多重效應(yīng)，且較針刺作用時間持久、療效鞏固，同時不良反應(yīng)少，更易被POI抑郁患者接受。

4.2改善睡眠質(zhì)量 睡眠質(zhì)量差也可能是POI發(fā)生的危險因素。張莉[25]運用多因素Logistic回歸分析法探究導(dǎo)致POF的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期睡眠不足、睡眠質(zhì)量差是卵巢功能逐漸衰退的重要因素。俞鑫佳和王松根[26]采用穴位埋線法刺激45例更年期失眠女性的心俞、腎俞、內(nèi)關(guān)、三陰交等穴位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，埋線后患者匹茲堡睡眠質(zhì)量評分降低，表明穴位埋線法對改善卵巢功能減退患者睡眠質(zhì)量有一定療效。周光濤和楊翊[27]采用穴位埋線聯(lián)合心理療法治療43例心腎不交型卵巢衰退患者，結(jié)果總有效率為95.3%(41/43)，同時患者血清雌二醇水平升高，表明穴位刺激可改善POI患者睡眠質(zhì)量，增強(qiáng)卵巢功能。

5 抗氧化作用

研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞凋亡[28]，誘發(fā)卵泡閉鎖，從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量降低，卵巢功能受損。慢性應(yīng)激可促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)元老化，而穴位埋線可保護(hù)神經(jīng)元，緩解衰老相關(guān)癥狀，其機(jī)制可能與穴位埋線通過改善細(xì)胞能量供應(yīng)、輕度提升活性氧水平促進(jìn)自噬小體的降解以保證自噬流的通暢有關(guān)；超氧化物歧化酶和丙二醛水平是反映機(jī)體清除氧自由基能力和機(jī)體受自由基攻擊程度的重要參考[29]。研究顯示，穴位埋線可通過增強(qiáng)大鼠組織中的超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛水平產(chǎn)生對卵巢組織的保護(hù)作用[30]。方晨晨等[31]探討針刺是否可通過調(diào)節(jié)大鼠抗氧化應(yīng)激狀態(tài)及顆粒細(xì)胞凋亡改善卵巢功能減退，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺可導(dǎo)致大鼠丙二醛水平降低、超氧化物歧化酶水平升高，同時上調(diào)心肌組織B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因的表達(dá)，表明穴位刺激可改善卵巢氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少卵泡周圍顆粒細(xì)胞凋亡，從而延緩卵巢功能衰退。

6 調(diào)控基因的表達(dá)

劉征等[32]利用穴位埋線法刺激20只雄性大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雄性大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶B表達(dá)水平均不同程度降低，表明穴位埋線可通過激活大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路減少細(xì)胞凋亡和海馬神經(jīng)元損傷，從而改善其認(rèn)知，達(dá)到延緩卵巢衰老、保護(hù)卵巢的目的。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體自身免疫性反應(yīng)，減少致炎因子對機(jī)體的損害，保護(hù)機(jī)體生殖系統(tǒng)健康[33]。范春等[34]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素在應(yīng)激情況下會快速減少，對卵巢的損害主要表現(xiàn)在損傷海馬神經(jīng)元、加速機(jī)體老化和卵巢衰老。穴位埋線治療可通過上調(diào)衰老模型大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體信使RNA的表達(dá)，有效延緩小鼠卵巢組織的慢性損害，減輕卵巢組織損傷，保護(hù)卵巢正常生理功能[35]。以上研究表明，穴位埋線可通過調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路改善卵巢儲備功能。

7 小 結(jié)

穴位埋線作為祖國醫(yī)學(xué)特色療法之一，可作為POI的輔助療法。但由于中醫(yī)證型具有多樣性，穴位埋線治療POI的作用機(jī)制仍需更多臨床試驗加以驗證。其次，由于埋入的蛋白線的材質(zhì)不同，患者獲得的治療結(jié)果也存在差異，有部分患者會對蛋白線產(chǎn)生過敏反應(yīng)[36-37]，而對于體形偏瘦的患者，埋線手法的不規(guī)范還可能會刺傷內(nèi)臟及血管，存在一定風(fēng)險。因此，臨床選擇時需要綜合考慮，并根據(jù)患者的不同體質(zhì)、不同證型選擇個體化的治療策略，為POI患者提供更多治療選擇。