肝移植術(shù)后耶氏肺孢子菌肺炎的預防和治療

王華光，孫熙木，趙昕，呂少誠，劉麗宏，賀強

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 a.藥事部，b.肝膽胰脾外科，北京 100020；2.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院藥事部，北京 100026)

耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia,PJP)舊稱卡氏肺孢子蟲肺炎，是由耶氏肺孢子菌引起的間質(zhì)性漿細胞性肺炎。耶氏肺孢子菌是一種機會致病性真菌，廣泛存在于人和其他哺乳動物的肺組織內(nèi)。PJP多發(fā)生于免疫功能受損者如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者，也可發(fā)生于免疫長期受抑制者，如需要使用免疫抑制劑的造血干細胞移植和實體器官移植患者、癌癥(尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤)患者等。耶氏肺孢子菌可通過空氣在人際間傳播，從而引起器官移植患者晚期感染甚至暴發(fā)，也可以再次激活先前的感染，從而對患者造成嚴重影響[1]。未進行預防的肝移植患者PJP發(fā)生率為3%～11%[2]，病死率為7%～88%[3]，PJP是導致肝移植患者死亡的重要原因之一。

目前國外關(guān)于PJP在腎移植[4-5]、造血干細胞移植[6-7]中的預防和治療均有明確的指南，預防和治療均以復方磺胺甲唑(trimethoprim-sulfamethoxazole,TMP-SMX)為首選，氨苯砜、阿托伐醌、噴他脒、克林霉素、伯氨喹以及卡泊芬凈等藥物可用于替代治療。流行病學研究表明，臨床需要有效的預防和治療PJP的策略，以提高肝移植患者的生存質(zhì)量，減輕患者術(shù)后負擔[8]。目前國內(nèi)還沒有關(guān)于PJP預防和治療的相關(guān)指南，現(xiàn)就PJP的預防和治療相關(guān)用藥信息及國外的預防和治療指南共識予以綜述，以期為臨床肝移植患者PJP的用藥方案提供參考。

1 應用藥物

TMP-SMX是預防和治療PJP的主要藥物，但近年來PJP對TMP-SMX耐藥性增加。隨著研究的深入，學者們開發(fā)出了許多替代方案，包括林可霉素類抗生素、抗瘧疾藥以及抗真菌藥等[9]。

1.1TMP-SMX TMP-SMX是PJP治療的一線藥物，是由磺胺甲唑(sulfamethoxazole,SMX)和甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)組成的復合制劑。SMX通過與二氫葉酸合成酶競爭抑制葉酸合成，而TMP則是一種選擇性抑制二氫葉酸還原酶的抗生素，兩者合用可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷。由于TMP的效力是SMX的20～100倍，為使藥物發(fā)揮最大藥效學作用，SMX的濃度應是TMP的20倍[10]。國內(nèi)TMP-SMX制劑規(guī)格多為80 mg TMP和400 mg SMX，國外分為單強度片(80 mg TMP+400 mg SMX)和雙強度片(160 mg TMP+800 mg SMX)[1]。TMP-SMX使用期間需要注意監(jiān)測患者的腎功能、肝功能、血常規(guī)、血鉀等指標。近年來，TMP-SMX的耐藥性呈增高趨勢，如何避免藥品濫用，并保證患者最大受益是每位臨床醫(yī)師應該權(quán)衡的問題。對于肝移植患者是否需要采用TMP-SMX預防以及具體療程和方案亟須得到指導。除耐藥問題外，磺胺類藥物的過敏問題也不容忽視。除史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解、嗜酸粒細胞增多、藥物皮疹、血清疾病以及有其他嚴重遲發(fā)性超敏反應史的患者外，磺胺類藥物過敏者首先考慮脫敏治療[11-12]。有研究比較了脫敏和再激發(fā)兩種治療磺胺類藥物過敏的方案，其中采用脫敏治療的患者在預防過程中發(fā)生治療中斷或不良反應的情況較再激發(fā)少[13]。目前脫敏方案有多種，可根據(jù)患者自身情況及醫(yī)療水平選擇。一項關(guān)于非HIV感染患者脫敏治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，1 d脫敏方案和超過1 d(10 d)脫敏方案均顯示出良好的安全性和耐受性，其中1 d方案(包括6步法和14步法)成功率為98%，超過1 d方案的成功率為76%[11]。此外，其他文獻也推薦了3 d方案[14]。綜合考慮，1 d方案成功率更高、操作更簡便、患者依從性更高。

1.2氨苯砜 隨著對TMP-SMX耐藥性的升高，人們迫切需要尋找其他有效替代藥物。氨苯砜的作用機制與TMP-SMX相似，通過與對氨基苯甲酸鹽競爭二氫葉酸合成酶的活性位點抑制葉酸合成[15-16]。氨苯砜為二線預防方案，除了作為二線預防單藥使用外，還可聯(lián)合乙胺嘧啶、亞葉酸鈣進行預防。且氨苯砜與TMP聯(lián)用也適用于輕到中度患者的治療。氨苯砜與TMP-SMX存在交叉過敏反應，說明書中禁止磺胺類藥物過敏者使用。有研究報道，在有磺胺類藥物過敏史的HIV感染患者中使用氨苯砜并未見不良反應，但仍建議磺胺類藥物嚴重過敏者避免使用氨苯砜[17]。葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者也禁止使用氨苯砜[8]。在造血干細胞移植患者中，氨苯砜的預防效果尚不確定。早期的一項回顧性研究顯示，與TMP-SMX組相比，氨苯砜組患者的PJP發(fā)病率更高[18]。但有回顧性研究顯示，無論是在造血干細胞移植患者還是腎移植和肝移植患者中，兩者療效比較差異均無統(tǒng)計學意義[19-20]。

1.3阿托伐醌 阿托伐醌是美國食品藥品管理局批準的抗瘧疾藥，目前主要用于免疫功能低下者PJP和(或)弓形蟲病的治療，是輕度PJP患者的優(yōu)選替代方案，國內(nèi)暫未上市。阿托伐醌是泛醌的羥基-1,4-萘醌類似物，也稱為輔酶Q10，其通過抑制線粒體電子傳輸，抑制微生物核酸和ATP的合成[21]。阿托伐醌的使用劑型為混懸液，耐受性好，但價格昂貴，需與餐同服。移植物抗宿主病患者慎用[8]。葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者應用安全，在葡萄糖-6-磷酸氫酶活性正常的腎移植受者中，阿托伐醌較氨苯砜的血紅蛋白降低率和停藥率更低[22]。

1.4噴他脒 噴他脒用于PJP預防和治療時的給藥途徑不同，預防時可以霧化使用，患者耐受性較好，但療效不如其他藥物，為預防PJP的三線藥物[8]；治療時推薦靜脈用藥，適用于重度患者。噴他脒是通過阻斷氧化磷酸化和抑制核酸結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)和磷脂合成，抑制微生物生長[23]。噴他脒靜脈用藥毒性較大，包括腎毒性、肝毒性和胰島β細胞毒性等，由于對胰腺有損害，不應在胰腺移植患者中應用。盡管在早期試驗中，吸入性噴他脒在造血干細胞移植患者中顯示出良好療效和耐受性[24]，但其療效和生存率仍較TMP-SMX、氨苯砜、阿托伐醌等藥物稍差[25-26]。

1.5克林霉素 克林霉素是林可霉素類抗生素，對革蘭陽性菌有較高抗菌活性，臨床應用廣泛[27]。作為PJP預防方案時克林霉素可與乙胺嘧啶聯(lián)用，也可與伯氨喹聯(lián)用[1]。克林霉素通過與細菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止細菌蛋白質(zhì)合成，從而達到抑菌效果[28]。克林霉素可靜脈滴注、肌內(nèi)注射以及口服，其中口服吸收效果較好，生物利用度高[27]。

1.6伯氨喹 伯氨喹是美國食品藥品管理局批準的抗瘧疾藥，目前國內(nèi)已有片劑上市。伯氨喹的作用機制尚不明確，可能與干擾DNA合成有關(guān)。伯氨喹可與克林霉素聯(lián)用治療PJP。在日本的一項回顧性研究中，伯氨喹聯(lián)合克林霉素作為二線或補救方案治療PJP時顯示出良好療效[29]。葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者服用伯氨喹可發(fā)生急性溶血性貧血，因此禁用于葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者。用藥期間應定期檢查患者的紅細胞計數(shù)和血紅蛋白情況[30-31]。

1.7卡泊芬凈 卡泊芬凈作為一種棘白菌素，對念珠菌等真菌有抗菌活性。以往認為肺孢子菌是一種原蟲，但對耶氏肺孢子菌RNA和DNA的序列同源性、細胞壁的組成以及關(guān)鍵酶的結(jié)構(gòu)等進行分析發(fā)現(xiàn)，應將其歸類為真菌，命名應由Pneumocystis carinii更改為Pneumocystis jiroveci[18]。由于耶氏肺孢子菌被重新認定為真菌，個案報道或小規(guī)模研究中給予部分TMP-SMX不耐受或治療失敗的患者抗真菌藥卡泊芬凈和TMP-SMX聯(lián)合治療，療效良好[1,32-33]。

2 預防方案

2.1應預防的人群 研究顯示，未采用PJP預防方案的肝移植患者PJP的發(fā)病率為3%～11%，應用TMP-SMX預防的肝移植患者PJP的發(fā)病率顯著降低，為0%～3%[3]。盡管PJP高發(fā)于肝移植術(shù)后6個月內(nèi)，但也并不是所有的肝移植患者術(shù)后均需要預防PJP[1]。PJP的發(fā)生與很多因素有關(guān)，包括患者年齡、CD4+淋巴細胞計數(shù)較低、巨細胞病毒感染、低丙球蛋白血癥、移植排斥反應以及免疫抑制劑的應用等，主要與患者的免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。年齡、伴有其他肺部疾病、實體瘤、巨細胞病毒合并感染、高乳酸脫氫酶、低淋巴細胞計數(shù)、住院期間有創(chuàng)通氣和氣胸是非HIV感染相關(guān)PJP患者死亡的危險因素[34-37]。根據(jù)PJP的再激活理論，PJP可能是由長期處于免疫抑制階段的器官移植患者的潛在感染的再激活或其他機會性感染(如巨細胞病毒感染)引起。CD4+水平較低提示可能發(fā)生病毒感染或外源性免疫抑制等。在HIV感染患者、接受化療的實體瘤患者、血液腫瘤患者、自身免疫性疾病患者和造血干細胞移植患者中，較低的CD4+水平是PJP感染的危險因素[1,6,38]。發(fā)生急性排斥反應并接受強免疫抑制劑治療(如抗淋巴細胞抗體或激素沖擊治療)的患者PJP發(fā)病率更高[39]。西羅莫司與PJP發(fā)病率升高相關(guān)，但與西羅莫司同為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑類藥物的依維莫司未發(fā)現(xiàn)會增加PJP的發(fā)生風險[40]。腎移植使用霉酚酸酯類藥物的患者PJP發(fā)病率較高，但在肝移植患者中未觀察到類似情況[41]。研究顯示，霉酚酸酯類藥物可能具有抗耶氏肺孢子菌的作用[42]，但暫無明確數(shù)據(jù)。肝移植術(shù)后患者應首先根據(jù)免疫狀態(tài)判斷患者是否需要進行PJP預防，若患者未進行免疫抑制治療且未發(fā)生移植排斥、無巨細胞病毒感染等，可以考慮不采用預防方案。目前大部分國外指南對于每日使用等價于20 mg(或更多)潑尼松且至少持續(xù)1個月的實體器官移植或造血干細胞移植患者建議實施預防策略[1,6,43]。

2.2預防起止時間 肝移植患者作為PJP的高危人群，指南建議在移植后應接受至少6～12個月的預防[44]。預防可以在移植后的第1周內(nèi)或患者可以口服用藥時開始[45]。盡管多數(shù)指南對預防時間有說明，但仍需根據(jù)患者的免疫狀態(tài)制訂個體化方案。有研究建議血液或?qū)嶓w腫瘤患者應將預防時間延長到CD4+淋巴細胞計數(shù)>200/μl后[6-7]。腎移植受者管理指南建議，發(fā)生急性排斥反應并進行相應治療的患者應再接受至少6周的PJP預防[5]。以上研究對于肝移植患者預防PJP有重要參考意義。發(fā)生PJP并治愈的患者應該在治療后接受二次預防，具體停止時間應根據(jù)患者免疫系統(tǒng)恢復情況決定。

耶氏肺孢子菌可通過環(huán)境或人際傳播，采用聚合酶鏈反應檢測PJP患者周圍空氣中的DNA發(fā)現(xiàn)，耶氏肺孢子菌可能通過氣溶膠傳播，從而導致器官移植患者PJP暴發(fā)[8]。若住院患者中出現(xiàn)PJP感染，應將患者隔離，以避免耶氏肺孢子菌在個體間傳播，并對密切接觸者采取預防措施。

2.3預防藥物的選擇 TMP-SMX為PJP的一線預防方案，使用TMP-SMX預防的患者較未進行預防的患者PJP發(fā)病率降低85%，PJP相關(guān)病死率也顯著降低，不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[45]。每日給予單強度片和雙強度片的患者PJP發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學意義[46]。此外，每日給藥和每周3次給藥方式在有效性和安全性方面差異無統(tǒng)計學意義[45]。

3 治療方案

3.1治療啟動的時機 延遲對PJP的治療會導致患者機械通氣以及病死率升高，所以啟動治療的時機至關(guān)重要。一旦懷疑患者是PJP就應啟動治療，不能等到確診才開始。早期3～5 d出現(xiàn)病情惡化較為常見，若使用全劑量治療方案，應該在治療8 d后通過動脈血氧分壓重新評估患者通氣功能，若通氣功能未好轉(zhuǎn)和(或)出現(xiàn)惡化，考慮治療失敗，可行支氣管肺泡灌洗明確是否存在合并感染[38]。只有排除合并感染以及其他臨床可解釋的惡化時，才考慮換用二線治療。一線治療和二線治療的療程通常都為21 d。

3.2治療藥物的選擇 治療方案與預防方案用藥大致相同，主要增加了伯氨喹、卡泊芬凈等藥物，給藥途徑從口服、霧化吸入轉(zhuǎn)為靜脈用藥。根據(jù)患者病情嚴重程度(按照患者癥狀體征、動脈血氧分壓及血氧飽和度、影像學檢查結(jié)果)推薦的治療方案不同。由于治療劑量較大，應用過程中需要注意藥物的不良反應，觀察患者的血常規(guī)、生化指標等的變化。糖皮質(zhì)激素作為急性危重病例[動脈血氧分壓<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或肺泡-動脈氧梯度>35 mmHg]的輔助治療，可以減少肺部感染和感染后的纖維化[43]，建議在抗菌治療開始后72 h內(nèi)給藥[5]。目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素具體使用時長尚存在爭議[47-48]，大部分指南建議使用 40～60 mg，每日2次，5～7 d后在至少7～14 d內(nèi)逐漸減量至停藥[1,49]。

4 小 結(jié)

肝移植患者因為術(shù)后需要長期使用免疫抑制劑而增加了PJP的發(fā)生風險，因此臨床護理人員不僅要在患者住院期間識別危險因素，選擇適當?shù)念A防策略，也應在長期護理中記錄每例患者動態(tài)變化的危險因素，如免疫抑制方案的增強或免疫能力的下降，考慮是否需要重新啟動PJP預防。如果懷疑患者為PJP，應立即開展治療。TMP-SMX是預防和治療PJP的首選藥物。對于不能耐受的患者或治療失敗的患者需根據(jù)病情嚴重程度選擇替代方案。在使用藥物預防或治療PJP期間，應注意觀察患者是否發(fā)生不良反應。盡管目前對PJP的危險因素有廣泛了解，但不同免疫抑制方案下的風險評估仍需要進行更深入的臨床研究。