新型透皮給藥系統(tǒng)利多卡因的研究進(jìn)展

張嫦珍 周燕 王衛(wèi)華 施利群

1.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院藥學(xué)部，浙江寧波 315012；2.浙江鼎泰藥業(yè)股份有限公司藥物研發(fā)部，浙江桐鄉(xiāng) 314500；

利多卡因是臨床上常用的酰胺類局部麻醉藥，其具有起效快、擴(kuò)散性強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。臨床上常用于神經(jīng)阻滯、表面麻醉以及抗心率失常等方面。然而，利多卡因口服劑型存在嚴(yán)重的肝臟首過(guò)效應(yīng)，注射劑肝毒性較大，且使患者血流動(dòng)力學(xué)增加[1]，引起血藥濃度升高而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。

透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system，TDDS）又稱為經(jīng)皮吸收制劑，是指藥物以皮膚貼敷方式，按照一定的速率通過(guò)皮膚角質(zhì)層，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮藥效的一類新型給藥系統(tǒng)。近年來(lái)，TDDS 以其無(wú)需針刺、可以避免胃腸道反應(yīng)以及肝臟首過(guò)效應(yīng)、提高生物利用度等優(yōu)勢(shì)被廣泛研究。TDDS 可根據(jù)不同情況控制藥物釋放，有助于該方法的持久性。而且，由于TDDS 是一種無(wú)創(chuàng)給藥方法，對(duì)患者的痛苦和負(fù)擔(dān)最小，可以安全、方便地為兒童或老年人用藥。目前，常采用物理和化學(xué)的方法促進(jìn)藥物吸收，使藥物進(jìn)入人體內(nèi)快速發(fā)揮作用。有關(guān)利多卡因經(jīng)皮給藥制劑主要包括軟膏劑、貼劑、凝膠劑、微乳、脂質(zhì)體、醇質(zhì)體及巴布劑等劑型。本文就利多卡因在新型透皮給藥系統(tǒng)中的研究作一綜述，為其臨床應(yīng)用提供理論參考。

1 利多卡因透皮給藥劑型

1.1 乳膏劑

復(fù)方利多卡因乳膏是由2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因通過(guò)形成低共熔混合物而制成的水包油型乳膏，通過(guò)阻斷皮膚傷害感受器的鈉通道而抑制疼痛等感覺(jué)信號(hào)的傳導(dǎo)，在皮膚局部麻醉以及與疼痛相關(guān)的小型手術(shù)中均有廣泛應(yīng)用。但由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用存在起效慢、作用時(shí)間短等缺陷，且在涂抹過(guò)程中使用不便，不能很好的滿足臨床需要。外用復(fù)方利多卡因乳膏亦有接觸性皮炎的報(bào)道[3]。因此，在使用前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史，告知患者該藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.2 凝膠貼膏

5%利多卡因凝膠貼膏能夠作用于神經(jīng)細(xì)胞膜的鈉離子通道，從而起到穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)的作用，解決了乳膏劑涂抹不便的缺陷。通過(guò)采用獨(dú)特的水凝膠交聯(lián)和促滲技術(shù)制備利多卡因凝膠貼膏（面積14cm×10cm，含利多卡因700mg），能夠使藥物迅速穿過(guò)皮膚角質(zhì)層的屏障作用而發(fā)揮療效[4]。

1.3 貼劑

利多卡因外用貼劑可直接作用于疼痛部位，具有不良反應(yīng)少、耐受性好、適用范圍廣等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在使用3 貼5%利多卡因貼劑12h 后，僅有少量吸收進(jìn)入血液循環(huán)，大部分利多卡因殘留于廢貼中，且吸收緩慢，利多卡因濃度不會(huì)隨著每日使用而增加[5,6]。

1.4 凝膠劑

研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因凝膠劑能夠延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減慢藥物吸收。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠真皮組織液中利多卡因質(zhì)量濃度達(dá)到12mg/L時(shí)產(chǎn)生局部麻醉作用，其起效時(shí)間為50min[7]。通過(guò)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，豚鼠皮膚連續(xù)涂抹利多卡因凝膠30d，其最大耐受量為20g/kg[8]。利多卡因凝膠對(duì)完好皮膚無(wú)明顯刺激性，但對(duì)受損皮膚使用時(shí)存在中度刺激性，故不適用于創(chuàng)傷皮膚[9]。薄荷醇對(duì)多種藥物的經(jīng)皮吸收具有顯著的促進(jìn)作用，選用3%薄荷醇作為促滲劑時(shí)起效快，可作為10%利多卡因凝膠促滲劑的首選[10]。

1.5 微乳

微乳是由水相、油相、表面活性劑以及助表面活性劑形成的澄清透明或半透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體系統(tǒng)，其維持時(shí)間大約為1～2h[11]，具有增加利多卡因藥物溶解度、增加透皮速率、提高藥物穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)。而且微乳的表面張力較低，易于潤(rùn)濕皮膚，使角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，以此促進(jìn)利多卡因經(jīng)皮吸收進(jìn)入體循環(huán)。在微乳劑制備中，油相的選擇對(duì)其透皮速率影響較大，經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：油酸微乳＞油酸乳劑＞飽和水溶液＞膠束溶液[12]。但利多卡因微乳的制備需要大量表面活性劑和醇類助表面活性劑的使用，使其具有潛在的刺激性，引起皮膚干燥、脫水等現(xiàn)象，造成的安全隱患限制了相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)[13]。

1.6 納米乳

納米乳是由油、水、乳化劑和助乳化劑組成的一種新型納米載藥系統(tǒng)，具有粒徑小、黏度低，可提高難溶性藥物的溶解度及生物利用度等特點(diǎn)，并可改變難溶性藥物臨床應(yīng)用劑型較少的現(xiàn)狀。通過(guò)Franz 擴(kuò)散池法對(duì)5%利多卡因納米乳、凝膠、酊劑在離體大鼠皮膚的滲透性研究中發(fā)現(xiàn)，納米乳的表觀透皮系數(shù)Kp 值分別是凝膠的2.4 倍及酊劑的3.2 倍，透皮9h 時(shí)5%利多卡因納米乳的累積透皮吸收量也顯著高于凝膠和酊劑，說(shuō)明利多卡因納米乳有較強(qiáng)的透皮能力[14]。

1.7 微乳凝膠劑

微乳劑黏附性差的特點(diǎn)使其難以長(zhǎng)時(shí)間停留在皮膚表面，在微乳中加入適宜的高分子凝膠骨架使之成為微乳凝膠能夠解決微乳黏附性差的問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方利多卡因微乳凝膠的藥物穩(wěn)態(tài)滲透速率優(yōu)于凝膠劑和乳膏劑，其起效時(shí)間更快，麻醉鎮(zhèn)痛效果更好[15]。但由于卡波姆940 的加入使利多卡因微乳凝膠的滲透速率低于微乳[16]。在皮膚刺激試驗(yàn)中，高劑量的微乳凝膠會(huì)對(duì)正常完整皮膚產(chǎn)生輕度刺激，而高劑量的微乳凝膠則對(duì)正常皮膚沒(méi)有刺激性，且鎮(zhèn)痛效果更好[17]。HE 染色發(fā)現(xiàn)復(fù)方利多卡因微乳凝膠使用后皮膚組織各層結(jié)構(gòu)完整，無(wú)明顯炎性病變[15]。

1.8 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是指藥物由一層或多層磷脂雙分子層膜包裹所組成的微型囊泡。研究顯示，相較于鹽酸利多卡因水溶液，利多卡因脂質(zhì)體顯著延長(zhǎng)患者感覺(jué)功能阻滯時(shí)間和運(yùn)動(dòng)功能阻滯時(shí)間（作用時(shí)間12h vs 2h）；且在運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)后仍保持一定程度的感覺(jué)功能阻滯，對(duì)感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)功能的阻滯呈現(xiàn)所謂的“分離現(xiàn)象”[18]。也有研究顯示，殼聚糖涂層彈性脂質(zhì)體實(shí)現(xiàn)了利多卡因的高滲透效果[19]，但脂質(zhì)體經(jīng)皮給藥后只能停留在角質(zhì)層上層而不能進(jìn)入皮膚深層[20]。

1.9 醇質(zhì)體

醇質(zhì)體是含有較高濃度乙醇的脂質(zhì)體，具有單層或多層囊泡結(jié)構(gòu)，可以顯著提高藥物透皮效率，使藥物更有效的經(jīng)角質(zhì)層進(jìn)入皮膚深層，克服了脂質(zhì)體穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。利多卡因醇質(zhì)體具有高包封率，主要是由于醇質(zhì)體的多囊層結(jié)構(gòu)和組方中的乙醇能有效增加藥物的溶解性的原因，這也使其在經(jīng)皮吸收過(guò)程中可以顯著提升利多卡因濃度梯度而增加單位時(shí)間的藥物經(jīng)皮滲透量，有效縮短利多卡因的起效時(shí)間，且對(duì)皮膚無(wú)刺激性[21]。其經(jīng)皮滲透性顯著高于脂質(zhì)體和醇水溶液，具有更快的起效時(shí)間和較長(zhǎng)的作用維持時(shí)間，組方中的乙醇、以及蛋黃卵磷脂和皮膚的協(xié)同作用是影響醇質(zhì)體經(jīng)皮速率的主要因素[22]。

1.10 巴布劑

巴布劑是指將相關(guān)提取物、飲片和化學(xué)藥物混合于適宜的親水性基質(zhì)中，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑，具有透皮效果好、血藥濃度穩(wěn)定及緩釋作用等特點(diǎn)。利多卡因巴布劑能夠穿透完整皮膚，其穿透量足以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但不足以產(chǎn)生完整的神經(jīng)阻滯作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，5%利多卡因巴布劑僅有約3%會(huì)被系統(tǒng)吸收，從而降低了藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)以及潛在的藥物相互作用[24]。

2 利多卡因透皮吸收的影響因素

2.1 化學(xué)促滲

利多卡因作為不溶于水的脂溶性藥物，角質(zhì)層是其經(jīng)皮吸收的重要屏障。目前，利多卡因透皮給藥系統(tǒng)使用促滲劑的目的是破壞皮膚表皮組織以增加皮下的滲透效果。通過(guò)研究各種促滲劑對(duì)利多卡因的促滲作用發(fā)現(xiàn)[25]，10%油酸＞3%油溶性氮酮＞5%油溶性氮酮＞3%水溶性氮酮≈10%普朗尼克F-127≈5%水溶性氮酮＞10%N-甲基-2 吡咯烷酮＞5%尿素。

研究表明，利多卡因在油相和表面活性劑中具有較大的溶解度，可將其溶解在油相（肉豆蔻酸異丙酯）或表明活性劑（吐溫類）中以制備水包油型微乳制劑，從而增加其透皮效果[26]。而鹽酸利多卡因作為水溶性藥物，在對(duì)巴布劑的研究中發(fā)現(xiàn)促滲劑丙二醇的效果更好[27]。

2.2 物理促滲

微激光預(yù)處理能夠克服皮膚角質(zhì)層的屏障作用，顯著增加利多卡因的皮膚滲透量，加快利多卡因吸收[28]。利用低頻超聲波處理同樣可以有效促進(jìn)利多卡因的皮膚滲透量[29]。

2.3 藥物粒徑

藥物的透皮吸收受到藥物顆粒大小的影響，較小的粒徑以及良好的粒徑分布更有利于藥物的透皮吸收。如5%利多卡因醇質(zhì)體粒徑為納米級(jí)別，其多分散性指數(shù)為（0.42±0.21），具有較小的粒徑和較均一的粒徑分布[30]。與其他透皮給藥載體相比，醇質(zhì)體藥物滲透效果更好，其原因在于醇質(zhì)體具有較小的粒徑，透皮時(shí)間明顯減少[31]。臨床應(yīng)用見表1。

表1 利多卡因透皮給藥劑型臨床應(yīng)用

3 總結(jié)及展望

透皮給藥系統(tǒng)作為一種新型的給藥方式，具有改善患者依從性、持續(xù)釋放和避免口服引起的胃腸道刺激及肝臟首過(guò)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，有關(guān)利多卡因透皮制劑的研究已取得一定的成果，利用物理、化學(xué)促滲等方法使藥物能夠快速、安全的進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮作用。但以上方法均存在一定的局限性，如化學(xué)促滲易產(chǎn)生刺激性，干擾皮膚細(xì)胞結(jié)構(gòu)；物理促滲存在成本高以及皮膚傷害性等缺點(diǎn)。因此，新型透皮劑型載體的研究在新型透皮給藥系統(tǒng)中占有重要地位。通過(guò)對(duì)利多卡因的透皮劑型、基質(zhì)性質(zhì)、促滲劑等影響透皮吸收的因素進(jìn)行分析，借鑒現(xiàn)代透皮吸收的研究手段與方法，選擇合適的促滲劑及劑型對(duì)提高利多卡因的透皮效果具有重要意義。

近年來(lái)相繼報(bào)道了利多卡因透皮技術(shù)在兒科手術(shù)、靜脈穿刺、神經(jīng)病理性疼痛等方面的臨床應(yīng)用，但均還處于研究初期，用于臨床的劑型還有待進(jìn)一步提高。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)是如何提高藥物透皮速率以及藥物透皮量，通過(guò)篩選不同的經(jīng)皮給藥載體和促滲劑以減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，提高藥物生物利用度，減少利多卡因在劑型制備過(guò)程中的浪費(fèi)也是研究利多卡因新型透皮給藥系統(tǒng)時(shí)面臨的一大挑戰(zhàn)。隨著新型透皮給藥系統(tǒng)的深入研究，相信利多卡因新型透皮給藥系統(tǒng)的研究有希望在今后安全、高效的應(yīng)用于臨床。