中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

張 潔，郭 佳，杜麗敏，趙鳳芹

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)的變化反映了炎癥反應(yīng)的增加和(或)免疫功能的降低。由于炎癥可刺激中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，加速淋巴細(xì)胞的凋亡，因此NLR升高是反應(yīng)炎癥的一個(gè)很好的標(biāo)志物。NLR能反映機(jī)體的非特異性炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)，具有良好的穩(wěn)定性。已有報(bào)道表明NLR是炎癥性腸病、胰腺炎、冠脈綜合征、腫瘤和闌尾炎等疾病的有效標(biāo)志物。近年來(lái)不少研究探究了NLR與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性，現(xiàn)就此進(jìn)行綜述。

1 NLR與慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一種可預(yù)防和治療的疾病，由于暴露在有害顆粒或氣體中導(dǎo)致氣道和(或)肺泡異常，具有持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限的特點(diǎn)，其特征性改變是氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥。COPD的炎癥反應(yīng)主要引起中性粒細(xì)胞的活化和聚集，活化聚集的中性粒細(xì)胞能夠釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶等物質(zhì)，這些物質(zhì)可以促進(jìn)氣道炎癥，引起黏液分泌增加，從而導(dǎo)致氣流受限。淋巴細(xì)胞可由于附著于血管壁、凋亡增多等原因引起計(jì)數(shù)下降。近年來(lái)許多研究表明，NLR與COPD患者的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后及死亡率相關(guān)。NLR是綜合反映COPD患者臨床轉(zhuǎn)歸的炎癥標(biāo)志物。

Günay等人[1]發(fā)現(xiàn)急性加重期COPD患者的NLR值明顯高于穩(wěn)定期COPD患者(4.28vs2.59)，穩(wěn)定期COPD患者的NLR值明顯高于健康對(duì)照組(2.59vs1.71)。這與Guo等人[2]對(duì)18項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析得出的結(jié)論一致。在這項(xiàng)Meta分析中NLR值升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR 2.94，95%CI 1.88-4.59)和惡化風(fēng)險(xiǎn)增加(OR 2.87，95%CI 1.59-5.20)相關(guān)。這一結(jié)論在Ye等人[3]的研究中也得到了證實(shí)，其認(rèn)為高NLR與COPD惡化風(fēng)險(xiǎn)(OR 3.81，95% CI 1.20-12.13)和死亡率增加(OR 2.60，95%CI 1.48-4.57)相關(guān)。此外，高NLR是預(yù)測(cè)近期死亡率(OR 2.70，95%CI 1.10-6.63)和長(zhǎng)期死亡率(OR 2.61，95%CI 1.20-5.65)的一個(gè)較好的炎癥指標(biāo)。綜合結(jié)果顯示，NLR越高，病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)越高(OR 3.81，95%CI 1.20-12.13，P=0.02)。在這些研究中NLR作為COPD患者死亡率預(yù)測(cè)因子的臨界值是不同的，大多數(shù)研究的臨界值從3到7。有研究表明NLR與COPD患者的嚴(yán)重程度和惡化呈正相關(guān)[4-5]，NLR在COPD穩(wěn)定期升高，在COPD急性加重期進(jìn)一步升高，可預(yù)測(cè)住院病死率。如果急性加重期COPD的NLR指數(shù)為3.5-4.0，患者可以在門診進(jìn)行隨訪，無(wú)需住院；如果NLR為6.5-7.0，建議住院治療；如果NLR升至13-14，說(shuō)明病人情況危急，應(yīng)該入ICU進(jìn)一步治療[6]。另外有研究表明，當(dāng)NLR≥3.3時(shí)可作為死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]，在所有的死亡危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素中(NLR、BODE指數(shù)和急性加重次數(shù))，NLR的相關(guān)性最強(qiáng)(單變量：OR 3.58，P=0.001；多變量：OR 3.95，P=0.001)。當(dāng)NLR的折點(diǎn)為3.3，曲線下面積為0.91時(shí)，預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的特異性和敏感性分別為89.7%和85.8%。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)NLR越高，肺功能越低，COPD風(fēng)險(xiǎn)越高，NLR值每增加1個(gè)單位，F(xiàn)EV1下降0.021L[8]，COPD風(fēng)險(xiǎn)增加約9%(OR 1.09，95%CI 1.03-1.15)。先前的研究[9]也認(rèn)為NLR與氣流受限呈顯著負(fù)相關(guān)，是COPD患者未來(lái)病情惡化的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但NLR與氣流受限或惡化之間關(guān)系的潛在機(jī)制尚不清楚。

2 NLR與肺血栓栓塞癥(PTE)

PTE是指來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所導(dǎo)致的以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征的疾病。中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加與炎癥過(guò)程有關(guān)，有研究表明炎癥過(guò)程可導(dǎo)致血栓狀態(tài)[10]。中性粒細(xì)胞的激活狀態(tài)是指中性粒細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞表面黏附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的過(guò)程。這會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在微血管中聚集，并釋放活性物質(zhì)以及細(xì)胞因子，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁，促進(jìn)血管收縮、血小板黏附和聚集，最終導(dǎo)致血栓形成。近年來(lái)不少文章對(duì)NLR與肺血栓栓塞癥的嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行了研究。

Hale等人[11]將血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的急性肺血栓栓塞癥患者列為高?；颊?n=218)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定但合并右心功能不全為中?；颊?n=235)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定且右心功能正常為低?；颊?n=186)，三組患者的NLR依次為7.6、3.1和3.0(P<0.05)，其認(rèn)為NLR是評(píng)估急性肺血栓栓塞癥患者嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。Silvia等人[12]綜合了6項(xiàng)研究共納入1424例患者進(jìn)行Meta分析，其認(rèn)為高NLR與急性肺血栓栓塞癥患者30天內(nèi)死亡率相關(guān)，其中高NLR的加權(quán)平均敏感度為77%(95%CI 68-83)，加權(quán)平均特異度為74%(95%CI 68-79)；高NLR的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為24.4%(95%CI 20.4-28.3)，陰性預(yù)測(cè)值為96.7%(95%CI 95.6-97.8)，但對(duì)于高NLR的具體數(shù)值文中沒有預(yù)先指定，文中使用的NLR范圍在5.5到9.2之間。另有學(xué)者對(duì)154例急性肺血栓栓塞癥患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)30天死亡率的NLR值的最佳界值為7.57(敏感度為84.6%，特異度為54.3%)[13]。NLR對(duì)于短期死亡率的最佳臨界值是可變的，從5.70到9.2不等[14]。Ma等人的文章[15]指出NLR每增加1單位，PTE的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約13%。有研究表明高水平的NLR使急性肺血栓栓塞癥患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了將近9倍，總體死亡率增加了約10倍[16]。PTE的臨床癥狀缺乏特異性，目前對(duì)PTE嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估缺乏特異性生物標(biāo)志物，NLR對(duì)急性PTE死亡率的相關(guān)影響使其成為更好地分層患者預(yù)后的一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物，因此NLR與其他指標(biāo)相結(jié)合，可能會(huì)提高對(duì)PTE的嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估。

3 NLR與社區(qū)獲得性肺炎(CAP)

CAP可以發(fā)生在任何年齡，但其發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)與年齡的增長(zhǎng)有關(guān)[17]，是需要住院治療的最常見感染性疾病之一。以往對(duì)于肺炎嚴(yán)重程度的評(píng)估大多根據(jù)入院時(shí)PSI和CURB-65評(píng)分，近年來(lái)NLR與CAP的相關(guān)性研究吸引了很多學(xué)者的關(guān)注。

Huang等人[18]將80例CAP患者和49例健康受試者的NLR進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)CAP患者的NLR升高(7.0vs1.62)，NLR與PSI顯著相關(guān)，因此NLR可評(píng)估CAP患者的疾病嚴(yán)重程度。José Luis等人[19]將94例CAP患者納入研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)NLR值≥7.2時(shí)(AUC 0.65；95%CI 0.53-0.78) 有助于識(shí)別重癥肺炎及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Ge等人[20]提出NLR是CAP不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且在預(yù)測(cè)不良結(jié)局方面NLR優(yōu)于CURB-65評(píng)分。對(duì)400例確診為CAP的患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)NLR預(yù)測(cè)CAP患者30天死亡率的AUC為0.81(95%CI 0.73-0.89)，聯(lián)合應(yīng)用NLR與PSI評(píng)分可提高預(yù)測(cè)CAP患者30天死亡率的準(zhǔn)確性和敏感性[21]。Curbelo等人[22]認(rèn)為當(dāng)NLR的折點(diǎn)為10時(shí)，CAP患者30天死亡率的敏感度為63.6%，特異度為65%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為12.5%，陰性預(yù)測(cè)值為95.8%。因此可將NLR作為評(píng)估CAP疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)指標(biāo)，從而更好地分析CAP患者的病情。

4 NLR與支氣管哮喘(Asthma，以下稱哮喘)

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道重塑。細(xì)胞組分在哮喘發(fā)病機(jī)制中引起中性粒細(xì)胞的增加。NLR綜合了中性粒細(xì)胞對(duì)非特異性炎癥的活化因素和淋巴細(xì)胞調(diào)控炎癥的重要作用，其比率綜合反映了機(jī)體免疫炎癥平衡狀態(tài)[23]。

對(duì)6項(xiàng)文獻(xiàn)(n=2418)進(jìn)行Meta分析顯示[24]，與439例健康對(duì)照組相比，4項(xiàng)研究中743例緩解期哮喘患者的NLR值顯著升高；另4項(xiàng)研究中與1063例緩解期哮喘患者相比，402例哮喘急性發(fā)作期患者的NLR值顯著升高。對(duì)211例(住院91例，未住院120例)中重度哮喘急性發(fā)作患兒進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明住院與非住院患兒NLR為4.96±4.27 vs2.29±2.5；NLR≥2.52(OR 2.13,95% CI 1.09-4.14)是預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作期患者住院的重要因素[25]。土耳其一項(xiàng)對(duì)54例哮喘急性發(fā)作期住院患兒的研究表明，其平均NLR為4.9±8.1[26]。但是Martín等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者與健康人之間的NLR沒有明顯差異[27]。NLR與哮喘相關(guān)的研究較少，是否可以借助NLR區(qū)分哮喘表型，從而指導(dǎo)臨床治療等方面還需后續(xù)研究。

5 NLR與肺癌

肺癌是當(dāng)今惡性程度最高的疾病之一。炎癥和免疫反應(yīng)是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要刺激因素。炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，炎癥驅(qū)動(dòng)的標(biāo)記物在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。更具體地說(shuō)，淋巴細(xì)胞作為一種炎性細(xì)胞成分，通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用。相反，中性粒細(xì)胞作為炎癥反應(yīng)中的另一個(gè)炎性細(xì)胞成分，誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和血管生成，因此被認(rèn)為是連接炎癥和腫瘤進(jìn)展的因子。NLR作為一個(gè)簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、方便的炎癥參數(shù)，已成為多種惡性腫瘤的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，已有研究表明NLR與肺癌患者預(yù)后不良有關(guān)。

Zhu等人對(duì)210例肺癌患者和261例健康體檢者進(jìn)行的研究表明肺癌組NLR水平較健康對(duì)照組升高，以2.14為最佳分界點(diǎn)時(shí)NLR的敏感度和特異度分別為0.619和0.736[28]，但僅依靠NLR對(duì)肺癌和健康人的區(qū)分能力中等，因此可以聯(lián)合NLR和其他檢驗(yàn)指標(biāo)增加其診斷價(jià)值。有研究表明NLR是影響小細(xì)胞肺癌化療患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素[29]。Liu等人[30]認(rèn)為NLR每增加1單位，小細(xì)胞肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%，高NLR(>3.5)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)約是低NLR患者(≤3.5)的兩倍。此外有文章表明NLR升高與非小細(xì)胞肺癌手術(shù)患者的OS縮短相關(guān)，最佳臨界值為2.235[31]。放療后1個(gè)月NLR值較高(HR 1.049,95%CI 1.018-1.080,P=0.001)與較差的PFS相關(guān)[32]。到目前為止，盡管NLR的截點(diǎn)不同，但高NLR仍被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌不同治療方式(手術(shù)、放療、化療)的有意義的預(yù)后指標(biāo)，因此可以聯(lián)合其他指標(biāo)評(píng)估肺癌患者的預(yù)后。

6 NLR與其他呼吸系統(tǒng)疾病

支氣管擴(kuò)張癥(Bronchiectasis)的主要表現(xiàn)是慢性咳嗽、大量痰液和(或)反復(fù)咯血，這些往往繼發(fā)于呼吸道感染和支氣管阻塞，導(dǎo)致支氣管結(jié)構(gòu)改變。2020年一項(xiàng)對(duì)80例支氣管擴(kuò)張癥急性加重患者進(jìn)行的研究[33]，發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張癥急性加重期平均NLR為9.20±7.8，健康對(duì)照組為3.10±2.9，其認(rèn)為支氣管擴(kuò)張癥患者的NLR高于健康人。Hikmet T等人[34]的一項(xiàng)研究證實(shí)了在診斷為支氣管擴(kuò)張癥的患兒中，NLR在對(duì)照組、非加重期及急性加重期中呈遞增趨勢(shì)，其認(rèn)為NLR可作為兒童支氣管擴(kuò)張癥急性加重的標(biāo)志。綜上NLR無(wú)論在成人還是兒童，均對(duì)支氣管擴(kuò)張癥的急性加重具有診斷意義。

間質(zhì)性肺疾病(ILD)是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔的疾病。主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、限制性通氣功能障礙，影像學(xué)上雙肺呈彌漫性病變。2020年一項(xiàng)研究[35]認(rèn)為結(jié)締組織病患者NLR平均為2.8，全身免疫炎癥指數(shù)(SII:指外周血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))超過(guò)500時(shí)可作為肺間質(zhì)受累的標(biāo)志。一項(xiàng)對(duì)73名特發(fā)性肺纖維化患者的研究發(fā)現(xiàn)[36]，與健康對(duì)照組相比特發(fā)性肺纖維化患者的NLR升高(中位數(shù)2.67vs1.87)，在眾多的研究指標(biāo)中表現(xiàn)較好的指標(biāo)是NLR，其閾值為2.545，敏感性為55%，特異性為85%。炎性標(biāo)志物的進(jìn)行性積聚會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的肺損傷。過(guò)度的傷口修復(fù)和組織重建會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥，最終導(dǎo)致纖維化。

7 展望

NLR反應(yīng)了中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞兩類細(xì)胞在炎癥中的綜合作用，可間接評(píng)估炎癥狀態(tài)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，此外中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞可促進(jìn)全身級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，這就是為什么NLR作為一個(gè)基本的標(biāo)志物，可能代表著疾病演變的過(guò)程。NLR具有價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)了其在呼吸系統(tǒng)疾病中診斷及預(yù)后的價(jià)值，但就目前研究來(lái)看部分呼吸系統(tǒng)疾病與NLR相關(guān)的病理機(jī)制尚不明確，因此可以在這些方面進(jìn)一步研究，以促進(jìn)其在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，進(jìn)一步探索NLR結(jié)合其他血清標(biāo)志物，在提高疾病的正確診斷、評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度、判斷疾病的預(yù)后等方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。