基于非線性混合效應(yīng)模型法建立的拉莫三嗪群體藥動(dòng)學(xué)模型研究進(jìn)展

劉依琳，梅升輝，霍記平，趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070)

拉莫三嗪是第2代抗癲癇藥物，通過阻斷神經(jīng)元膜上非選擇性電壓門控鈉通道，穩(wěn)定突觸前膜，阻止興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(主要是谷氨酸)的釋放從而發(fā)揮抗癲癇作用[1]。臨床上廣泛用于成人和兒童的局灶性和全身性癲癇發(fā)作，可作為單一療法或與其他抗癲癇藥聯(lián)合使用。歐洲指南共識(shí)推薦拉莫三嗪為治療癲癇育齡婦女和妊娠期婦女的一線藥物[2]。群體藥動(dòng)學(xué)(population pharmacokinetics，PPK)是指導(dǎo)個(gè)體化給藥方案的重要工具。本研究總結(jié)了拉莫三嗪 PPK模型的有關(guān)內(nèi)容，并確定影響拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)變異性的因素，為拉莫三嗪 PPK模型建立提供參考依據(jù)。

1 背景與目的

1.1拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)特征及影響因素 拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)特征符合一級(jí)線性藥動(dòng)學(xué)規(guī)律。口服后迅速完全吸收到體循環(huán)中，1～3 h后在血漿中達(dá)到最大濃度，生物利用度>95%。血漿蛋白結(jié)合率為66%，分布容積(Vd)為0.9～1.3 L·kg-1[3-5]。拉莫三嗪主要通過UGT1A4在肝臟中廣泛代謝，形成2-N(76%)和5-N葡萄糖醛酸苷(拉莫三嗪-Glu)(10%)。其主要代謝產(chǎn)物2-N-拉莫三嗪-Glu通過尿液排泄[4]。成人服用拉莫三嗪的半衰期為15～35 h[6]。

拉莫三嗪在通過UGT1A4途徑進(jìn)行葡萄糖醛酸化反應(yīng)的過程中易受到干擾[7]，許多藥物可以抑制或誘導(dǎo)拉莫三嗪的代謝。抑制拉莫三嗪代謝從而增加其血藥濃度的抗癲癇藥物包括非爾氨酯和丙戊酸，后者尤其明顯[6，8]?？R西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮等可誘導(dǎo)拉莫三嗪代謝，降低拉莫三嗪濃度[9]；拉莫三嗪代謝也可受到各種非癲癇藥物的影響，阿立哌唑、異煙肼和舍曲林可抑制拉莫三嗪代謝導(dǎo)致血藥濃度升高[9]；對(duì)乙酰氨基酚、乙胺丁醇、奧氮平、口服避孕藥(雌激素成分)、利福平和利托那韋等誘導(dǎo)拉莫三嗪代謝，降低拉莫三嗪血藥濃度[9-10]?；颊叩哪挲g、體質(zhì)量、聯(lián)合用藥、性別、肝腎功能以及特定的生理狀態(tài)(如懷孕)可能不同程度影響拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，使其表現(xiàn)為顯著個(gè)體差異[11-13]。

1.2拉莫三嗪劑量調(diào)整方法及存在問題 目前拉莫三嗪給藥基于與其他抗癲癇藥物合用時(shí)的用藥方案[11]。但由于拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)的高度變異性，這種方法可能并不適用于所有的患者群體。使用貝葉斯估計(jì)的群體藥動(dòng)學(xué)方法允許臨床將影響拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)的多個(gè)因素綜合應(yīng)用到到個(gè)體化藥物治療中[14]。本系統(tǒng)綜述的目的是總結(jié)影響拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)的重要因素，和拉莫三嗪的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及協(xié)變量-參數(shù)關(guān)系，以建立更接近真實(shí)世界的PPK模型。

2 文獻(xiàn)檢索

從PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)檢索拉莫三嗪 PPK研究，發(fā)表時(shí)間1995年1月—2021年7月。檢索策略如下：(“l(fā)amotrigine” OR “LTG”) AND(“population pharmacokinetic”O(jiān)R “pharmacokinetic model” OR “nonlinear mixed effect”O(jiān)R “NONMEM”)。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，①研究人群：人體研究(健康志愿者或患者)；②治療：拉莫三嗪作為主要研究藥物；③分析：采用非線性混合效應(yīng)模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)方法進(jìn)行拉莫三嗪 PPK分析。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述文章、方法學(xué)研究、指南或病例報(bào)道；②體外研究或動(dòng)物研究；③采用了混合效應(yīng)模型以外的其他方法；④缺乏模型建立過程或人群藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估計(jì)的信息不充分。

3 結(jié)果

3.1文獻(xiàn)納入 在PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫分別檢索到172，211，56，46，102篇文獻(xiàn)，去重后得到文獻(xiàn)252篇。經(jīng)過瀏覽題名和摘要，篩除了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的195篇，剩余57篇。通讀全文后，排除了36篇，最終納入了建立拉莫三嗪 PPK模型的文獻(xiàn)20 篇。

3.2納入研究特點(diǎn) 本研究納入文獻(xiàn)均是在癲癇患者中建立群體模型。用于群體藥動(dòng)學(xué)分析的拉莫三嗪樣本數(shù)量40～2407，每例患者有樣本1～10個(gè)。只有兩項(xiàng)研究[15-16]使用了從稀疏和密集抽樣策略獲得的數(shù)據(jù)。除一項(xiàng)研究[17]采用免疫熒光法外，所有研究均采用高效液相色譜法(HPLC)分析拉莫三嗪濃度。拉莫三嗪劑量2～1400 mg·d-1。大多數(shù)納入的研究旨在描述拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)的變異性，即確定個(gè)體間變異性和殘留變異性的大小，以及協(xié)變量對(duì)拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)的影響。

3.3PPK模型分析 除一項(xiàng)研究[18]使用P-PAMM軟件，所有其他研究均使用NONMEM軟件進(jìn)行PPK分析。除3項(xiàng)研究分別采用穩(wěn)態(tài)模型[19]、妊娠期混合模型[20]和無吸收過程的單室模型[21]外，大多數(shù)研究采用一級(jí)吸收和消除的單室模型。5項(xiàng)研究[15，17，22-24]估計(jì)速釋劑型的吸收速率常數(shù)(Ka)，其值為1.09～3.18 ·h-1。一項(xiàng)研究估計(jì)緩釋劑型的Ka為0.008 7·h-1。其他研究將Ka估計(jì)為1.3～3.5·h-1。拉莫三嗪的分布容積(Vd)估計(jì)范圍為0.35～2.48 L·kg-1，估計(jì)的清除率(CL)為0.705～4.23 L·h-1。

協(xié)變量建模使用逐步前向加法和(或)后向消除法。所有研究都測(cè)試了體型的影響。19項(xiàng)研究將聯(lián)合用藥和年齡作為測(cè)試協(xié)變量，其次是性別(14項(xiàng)研究)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)值(7項(xiàng)研究)、遺傳多態(tài)性(6項(xiàng)研究)、拉莫三嗪劑量(6項(xiàng)研究)、種族(4項(xiàng)研究)、療程(5項(xiàng)研究)和吸煙狀況(4項(xiàng)研究)。2項(xiàng)研究[18，25]表明研究中心對(duì)拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)的影響，其他測(cè)試協(xié)變量包括配方[15](速釋和緩釋)和飲酒量[25]等。18項(xiàng)研究表明CL最常見的顯著預(yù)測(cè)因素是伴隨用藥，此外，基因多態(tài)性、拉莫三嗪治療時(shí)間、種族、年齡、拉莫三嗪劑量、腎功能和吸煙也顯著影響CL。4項(xiàng)研究[17，22，24，26]表明體質(zhì)量對(duì)Vd有顯著影響。1項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn)，性別對(duì)Vd有顯著影響。

關(guān)于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估計(jì)的方法，10項(xiàng)研究使用了一階條件估計(jì)和交互作用方法。7項(xiàng)研究沒有提供估計(jì)方法的信息，2項(xiàng)研究使用一階估計(jì)，1項(xiàng)研究使用拉普拉斯一階條件估計(jì)。關(guān)于模型驗(yàn)證，所有研究都采用了基本的內(nèi)部評(píng)估。5項(xiàng)研究使用了所有的評(píng)估方法。個(gè)體間變異最常見的模型是指數(shù)關(guān)系(13項(xiàng)研究)和比例關(guān)系(7項(xiàng)研究)。在所有研究中，CL和Vd的變異性分別為21.3%～52.35%和7%～115.8%。對(duì)于殘差變異，最常用的函數(shù)是比例關(guān)系，其次是加性和比例的組合關(guān)系。

4 討論

4.1吸收 拉莫三嗪吸收迅速，Ka估計(jì)值為1.09～3.18·h-1，與健康受試者傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果一致[27]。暫無研究發(fā)現(xiàn)Ka有任何顯著的預(yù)測(cè)因素。年齡或性別等其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)決定因素可能影響吸收過程[28-29]，這些因素有待于進(jìn)一步研究。

4.2分布 在大多數(shù)研究中，拉莫三嗪的藥動(dòng)學(xué)特征為單室結(jié)構(gòu)模型。根據(jù)傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)分析計(jì)算Vd為0.9～1.3 L·kg-1[30]，PPK估算的Vd為0.35～2.48 L·kg-1。體質(zhì)量[22，24，26，31]、性別[17]、堿性磷酸酶(ALP)[32]、ABCG2-34AA(rs2231137)、MDR1-2677TT(rs2032582)和MDR1-C3435TT(rs1045642)基因型[16]是影響拉莫三嗪Vd的顯著因素。Vd隨體質(zhì)量的增加而增加，女性的Vd約比男性低27%[17]。關(guān)于遺傳多態(tài)性對(duì)Vd的影響，ABCG2-34AA基因型患者的Vd減少42.0%[33]，而MDR1-2677TT和MDR1-C3435TT基因型患者的Vd增加136%[1，16]。Vd值越高，拉莫三嗪濃度越低，反之拉莫三嗪濃度越高。根據(jù)神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)指南，基于基因型模擬的拉莫三嗪濃度在3～15 mg·L-1的推薦治療范圍內(nèi)[16，34]。因此，基于這些多態(tài)性的劑量調(diào)整可能沒有必要。

4.3消除CL最常見的顯著協(xié)變量是體質(zhì)量，在大多數(shù)研究中，CL隨著體質(zhì)量的增加而增加。由于不同的群體特征和其他協(xié)變量，無法得出CL與體質(zhì)量關(guān)系的具體結(jié)論。

拉莫三嗪與酶誘導(dǎo)劑合用可增加CL，而與酶抑制劑合用降低CL，這可以用其競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖醛酸化作用來解釋[35]。然而，這些影響的大小因研究人群和合并用藥的種類數(shù)量而異。

3項(xiàng)研究[24，32，36]證實(shí)了UGT2B7基因多態(tài)性對(duì)CL的顯著影響，一項(xiàng)研究[16]報(bào)道了SLC22A1-1222AA(rs628031)基因多態(tài)性對(duì)CL的顯著影響。關(guān)于UGT2B7基因多態(tài)性大致體現(xiàn)在UGT2B7-161TT(或CT或CC)、UGT2B7-372AG(或GG或AA)。攜帶UGT2B7-161TT和UGT2B7-161CT的患者與攜帶UGT2B7-161CC的相比CL降低了20%和21%[22，24，32]；攜帶UGT2B7-372AG或GG(rs28365063)的患者與攜帶UGT2B7-372AA的相比CL分別高出19%和117%[36]，雖然UGT2B7-372GG顯示了巨大的效應(yīng)，但攜帶該基因型的患者僅占2%，不建議對(duì)該基因多態(tài)性進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)[24]。WANG等[16]的一項(xiàng)研究報(bào)道，攜帶SLC22A1-1222AA的患者CL降低了52%，這可能需要減少劑量。無PPK模型發(fā)現(xiàn)UGT1A4是其重要協(xié)變量。

POLEPALLY等[20]利用混合模型發(fā)現(xiàn)胎齡對(duì)CL有顯著影響。根據(jù)這一模型，孕婦被分為2組(即快速清除組和緩慢清除組)。在妊娠期間，CL以每周0.118和0.011 5 L·h-12種不同的速率線性增加。2組間CL的差異可能是由于UGT1A4的遺傳變異所致，這一假設(shè)需要進(jìn)一步研究。分娩后CL呈指數(shù)下降，一級(jí)速率常數(shù)為每周1.27，3周內(nèi)達(dá)到基線值，應(yīng)相應(yīng)減少用藥量。DIJKMAN等[15]利用包含成熟度函數(shù)的綜合模型，描述了0.2～91歲不同年齡組CL的變化。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在年齡>65歲的受試者中CL降低了15%，在1.7歲的兒童中CL高出約31.5%。雖然拉莫三嗪還沒有被批準(zhǔn)用于2歲以下的兒童，但這些結(jié)果為未來的臨床試驗(yàn)提供了重要的信息。

研究表明，吸煙患者相較于不吸煙患者CL顯著增加34%，香煙煙霧可能誘導(dǎo)肝藥酶CYP450和UGTs[24]。香煙煙霧對(duì)CL的影響可能由UGT2B7介導(dǎo)。兩項(xiàng)研究表明尿素氮/肌酐比值和肌酐清除率顯示腎功能對(duì)CL有顯著影響，CL均隨著腎功能下降而降低[24- 25]。

4.4質(zhì)量評(píng)估和模型評(píng)估 PPK分析的方法學(xué)在大多數(shù)研究中都有充分報(bào)道。然而，關(guān)于藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的一些信息，例如樣品儲(chǔ)存、配方細(xì)節(jié)和采樣時(shí)間沒有定義。因此，對(duì)于未來的人群藥動(dòng)學(xué)研究，建議實(shí)施增加數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)。就模型的普適性而言，只有一半的研究進(jìn)行了外部評(píng)估。

5 結(jié)束語

拉莫三嗪的個(gè)體差異較大，大多數(shù)已報(bào)道的拉莫三嗪 PPK研究都是利用TDM數(shù)據(jù)，使用一室模型建立的。對(duì)影響拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)的重要協(xié)變量進(jìn)行了討論和總結(jié)，其藥動(dòng)學(xué)變異性可以用伴隨的AED、體質(zhì)量、遺傳多態(tài)性、年齡和種族來解釋。未來建立拉莫三嗪 PPK模型時(shí)，除考慮上述重要協(xié)變量外，還可適當(dāng)增加采血點(diǎn)個(gè)數(shù)，使采血點(diǎn)完整覆蓋整個(gè)藥時(shí)曲線；鑒于妊娠等特殊生理狀態(tài)其藥動(dòng)學(xué)差異明顯，可建立特殊人群的拉莫三嗪 PPK模型；增加模型的普適性，建議選用目標(biāo)人群進(jìn)行外部評(píng)價(jià)。