肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素及其預(yù)防

陸才德，楊勇，毛書奇

肝細(xì)胞癌（肝癌）是臨床上常見的惡性腫瘤，我國是全球肝癌的高發(fā)地區(qū)，每年大約有30萬～40萬人死于肝癌。據(jù)2019年國家癌癥中心公布數(shù)據(jù)顯示，肝癌發(fā)病率在我國居于第4位，死亡率居于第2位，占全球肝癌病死率的51%。肝癌的治療方法近年有了很大的進(jìn)展，但根治性手術(shù)切除仍是治療肝癌的主要手段。然而術(shù)后復(fù)發(fā)較高，文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，嚴(yán)重影響手術(shù)切除的療效。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素及對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)測、預(yù)防成為當(dāng)前臨床研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，本文就上述問題進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)作一述評(píng)，為肝癌臨床治療決策提供參考。

1 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素和預(yù)測模型

隨著肝癌切除手術(shù)的廣泛開展和臨床長期隨訪數(shù)據(jù)庫的建立，目前對(duì)于肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素有了較多的了解，并建立了若干肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測模型。

1.1 患者因素 有報(bào)道患者的性別、年齡和肝臟基礎(chǔ)疾病與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。研究表明，女性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較男性低，術(shù)后總生存率（OS）較男性高。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)男性和女性肝癌術(shù)后的早期復(fù)發(fā)率（≤2年）無顯著差別，但男性患者術(shù)后晚期復(fù)發(fā)率（＞2年）和死亡率顯著高于女性，這可能和雌激素可以降低乙型肝炎病毒（HBV）轉(zhuǎn)錄水平、炎癥細(xì)胞因子水平，進(jìn)而對(duì)HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)展具有保護(hù)作用有關(guān)。年齡因素和肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性尚未有定論，文獻(xiàn)報(bào)道年輕患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高于老年患者，推測與年輕患者乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率高、腫瘤侵襲力強(qiáng)有關(guān)，但也有研究發(fā)現(xiàn)年輕肝癌患者的OS較老年患者更高。一些學(xué)者認(rèn)為，相較于年齡，肝臟的基礎(chǔ)疾病和儲(chǔ)備功能對(duì)肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)影響更大。我國80%～90%的肝癌患者伴有HBV感染或肝硬化，當(dāng)患者同時(shí)有肝硬化和HBV感染時(shí)，其術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于無肝炎或肝硬化背景的患者，術(shù)前血清HBV-DNA、HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）水平均是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2 腫瘤因素 腫瘤生物學(xué)行為無疑是影響肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素。大量研究表明腫瘤數(shù)目、大小、微血管侵犯（MVI）、脈管癌栓、有無包膜、分化程度及術(shù)前甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（DCP）水平等均與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。在諸多影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素中，血管侵犯是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)權(quán)重最大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從無血管侵犯到MVI和大血管侵犯，肝癌患者術(shù)后平均復(fù)發(fā)時(shí)間依次從26個(gè)月遞減至16、10.5個(gè)月，故目前國內(nèi)外各種肝癌診治指南均將MVI陽性和大血管受侵犯肝癌切除術(shù)后患者列為需重點(diǎn)監(jiān)測的高危復(fù)發(fā)對(duì)象，建議給與預(yù)防性的抗復(fù)發(fā)治療。

AFP和DCP是臨床用于肝癌診斷的血清分子標(biāo)記物，同時(shí)也被公認(rèn)為評(píng)估腫瘤惡性程度和生物學(xué)行為的重要指標(biāo)。在HBV相關(guān)性肝癌中，無論高AFP或DCP水平患者預(yù)后均較差，但具體數(shù)值報(bào)道不一。有學(xué)者報(bào)道術(shù)前血清AFP＞1000 ng/ml是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Wang等則認(rèn)為術(shù)前DCP≥373.5 mAU/ml及AFP≥400 ng/ml是影響肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。日本學(xué)者按照AFP、DCP的表達(dá)程度，將205例肝癌分為AFP、DCP水平較低組（LL組），AFP、DCP水平一高一低組（HL組），以及AFP、DCP水平均較高組（HH組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于LL、HL組，HH組預(yù)后最差，高水平的AFP、DCP均為腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。筆者認(rèn)為DCP、AFP對(duì)肝癌術(shù)后預(yù)后的價(jià)值存在互補(bǔ)作用，DCP對(duì)AFP陰性的肝癌患者的預(yù)后判斷價(jià)值更大，聯(lián)合應(yīng)用DCP和AFP對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測更準(zhǔn)確。

1.3 手術(shù)因素 解剖性和非解剖性肝切除對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是否有影響目前仍有異議。不少學(xué)者認(rèn)為非解剖性肝切除不是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于低分化或MVI陽性的肝癌，解剖性肝切除可以降低患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Kamiyama等報(bào)道直徑＜5 cm的單發(fā)肝癌，解剖性肝切除組術(shù)后無瘤生存率（DFS）及OS均高于非解剖性肝切除組。從腫瘤學(xué)角度，解剖性肝切除對(duì)腫瘤細(xì)胞清除的徹底性應(yīng)該勝于非解剖性切除。但受限于肝切除量和肝儲(chǔ)備功能，從外科學(xué)的角度非解剖性切除可能更安全。同時(shí)，對(duì)于肝臟切緣和術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性也一直存在爭議。有研究表明對(duì)于MVI陽性肝癌患者，肝臟切緣＞1 cm能降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但亦有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于＜5 cm的肝癌，5～10 mm的手術(shù)切緣不會(huì)增加腫瘤邊緣復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Lee等指出過于追求較大手術(shù)切緣（＞1 cm），并不能降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，對(duì)患者的預(yù)后也無改善，反而會(huì)增加術(shù)中輸血量，增加術(shù)后并發(fā)癥并升高圍手術(shù)期死亡率。術(shù)中輸血會(huì)增加肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，降低患者的OS，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中出血量＞1000ml且大量輸血是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。綜上所述，筆者認(rèn)為手術(shù)切緣寬度的選擇需綜合評(píng)估患者腫瘤體積、位置和肝硬化程度，注意殘肝功能的保護(hù)及術(shù)后肝衰竭的發(fā)生，不必過度追求較寬的切緣。

1.4 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型 能夠提前甄別肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)高危人群有助于個(gè)體化肝癌治療方案的制定，并可在術(shù)后及時(shí)采取有效的預(yù)防措施。目前各種肝癌臨床分期如巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）、TNM分期和Okuda系統(tǒng)等都提出了對(duì)肝癌患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，但這些分期尚不能為肝癌患者提供一個(gè)準(zhǔn)確的預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的個(gè)性化評(píng)估，并且在外部驗(yàn)證表現(xiàn)中不盡如人意。列線圖預(yù)測模型被認(rèn)為是整合和量化疾病預(yù)后重要危險(xiǎn)因素的可靠的、個(gè)性化的臨床工具，可以準(zhǔn)確預(yù)測肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)，進(jìn)而指導(dǎo)外科醫(yī)生根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-收益比為肝癌患者選擇更加合適的治療方案，為延長患者生存期、提高預(yù)后提供重大幫助。近年有研究者開發(fā)和建立了關(guān)于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖（nomogram）預(yù)測模型，將患者的臨床、影像和基因數(shù)據(jù)資料輸入構(gòu)建預(yù)測模型，可較準(zhǔn)確的對(duì)術(shù)后是否復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測。本團(tuán)隊(duì)開發(fā)并建立了基于炎癥標(biāo)記物的列線圖預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值（APRI）、全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（SIRI）是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素，一致性指數(shù)（C-index）達(dá)到0.809。此外，本團(tuán)隊(duì)還建立了AFP陰性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（MLR）、ALBI分級(jí)是AFP陰性患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，C-index達(dá)到0.753。這兩個(gè)模型的預(yù)測能力都優(yōu)于常用的TNM分期系統(tǒng)。

2 肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測和預(yù)防

鑒于肝癌切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)率，術(shù)后定期監(jiān)測以及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)尤為重要。通常術(shù)后2年內(nèi)要求每3個(gè)月復(fù)查B超和腫瘤特異性標(biāo)記物（AFP、DCP），6～12個(gè)月肝臟MRI檢查，2年后應(yīng)至少每6個(gè)月復(fù)查。對(duì)于存在高危復(fù)發(fā)因素的患者應(yīng)酌情采用下述預(yù)防復(fù)發(fā)措施。

2.1 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）肝癌術(shù)后TACE的主要目的是破壞術(shù)中因受到擠壓而釋放的腫瘤細(xì)胞以及術(shù)前影像檢查未能發(fā)現(xiàn)的小病灶。一項(xiàng)早期的RCT研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)肝癌合并門靜脈癌栓的患者，手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后TACE能改善患者預(yù)后。Wei、Wang等研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)腫瘤≥5 cm和（或）伴有MVI陽性的患者，肝癌術(shù)后輔助TACE治療可以顯著提高患者的DFS和OS。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助TACE對(duì)年齡＜60歲、腫瘤＞10 cm、切緣＜2 cm及合并肝硬化的男性患者療效最好。一項(xiàng)大樣本的Meta分析表明，肝癌術(shù)后接受TACE治療的患者的DFS和OS顯著高于僅接受根治性手術(shù)的患者；該研究還表明，與單次TACE相比，術(shù)后多次TACE不再改善患者的預(yù)后。

臨床研究證明術(shù)后全身系統(tǒng)性化療并不能改善肝癌患者的預(yù)后，但HAIC在減少腫瘤復(fù)發(fā)、改善患者預(yù)后中的作用得到多項(xiàng)研究證實(shí)。日本一項(xiàng)多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝癌合并門靜脈癌栓手術(shù)切除的患者，術(shù)后HAIC能顯著提高患者的DFS和OS。臺(tái)灣學(xué)者報(bào)道多發(fā)腫瘤合并MVI的肝癌患者，術(shù)后行HAIC能延長患者的OS。Meta分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助HAIC能提高患者術(shù)后DFS和OS，對(duì)于腫瘤≥7 cm的患者，術(shù)后輔助HAIC治療效果更好。

2.2 放射治療 放射治療包括外放療和內(nèi)放療，臨床較少應(yīng)用于肝癌切除術(shù)后。有研究者對(duì)手術(shù)切緣＜1 cm的肝癌切除術(shù)后患者進(jìn)行手術(shù)切緣的照射，發(fā)現(xiàn)并不能提高患者的DFS和OS。但也有報(bào)道，預(yù)防合并MVI肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的療效，輔助放療優(yōu)于TACE。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，對(duì)肝癌合并門靜脈主干癌栓切除術(shù)后患者，給予一定劑量的切緣和門脈主干照射能提高患者DFS和OS。

Lau等最早提出對(duì)肝癌切除術(shù)后高?；颊咝懈蝿?dòng)脈內(nèi)碘-131灌注以預(yù)防復(fù)發(fā)。一項(xiàng)RCT研究表明，肝癌術(shù)后接受碘-131微粒肝動(dòng)脈灌注的患者，其DFS和OS明顯優(yōu)于僅接受肝切除術(shù)的患者。隨后兩項(xiàng)法國和一項(xiàng)澳大利亞的研究也證實(shí)了碘-131微粒肝動(dòng)脈灌注的療效。然而近年新加坡的一項(xiàng)多中心RCT研究結(jié)果顯示未能重復(fù)上述術(shù)后碘-131微粒肝動(dòng)脈灌注的療效，故術(shù)后碘-131微粒肝動(dòng)脈灌注對(duì)高危肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的療效仍需多中心、大樣本RCT研究來證實(shí)。

2.3 抗病毒治療 抗病毒治療在預(yù)防肝炎相關(guān)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中起著重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)核苷類藥物能顯著降低HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。一項(xiàng)大樣本的Meta分析表明，HBV相關(guān)肝癌術(shù)后使用核苷類藥物抗病毒治療能降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)率，提高生存率，尤其是對(duì)于術(shù)前血清HBV-DNA≥20 000 IU/ml的患者。多項(xiàng)RCT研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)，肝癌術(shù)后使用干擾素能降低肝炎相關(guān)性肝癌患者的復(fù)發(fā)率。

近年直接抗病毒藥物（DAAs）的臨床應(yīng)用，使90%以上的丙型肝炎（HCV）患者得到治愈。然而有學(xué)者報(bào)道，接受DAAs治療后HCV相關(guān)性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著提高。也有相反的研究結(jié)果認(rèn)為HCV相關(guān)性肝癌術(shù)后接受DAAs治療的患者，其復(fù)發(fā)率和未接受DAAs治療的患者無顯著差異，OS較未接受DAAs治療的患者更高。DAAs對(duì)HCV患者肝癌復(fù)發(fā)的影響可能需要更多的多中心、大樣本的RCT研究來驗(yàn)證。

2.4 靶向藥物 索拉非尼（Sorafenib）是一種抑制肝癌細(xì)胞生長的多激酶抑制劑，2008年經(jīng)SHARP試驗(yàn)及Asia-Pacific試驗(yàn)證實(shí)能改善肝癌患者預(yù)后，進(jìn)入臨床成為進(jìn)展期肝癌的一線治療用藥。有學(xué)者將其應(yīng)用于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防，針對(duì)肝癌術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者（如低分化肝癌、MVI陽性、大血管侵犯等），術(shù)后使用索拉菲尼可以改善患者DFS和OS，但缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一項(xiàng)多中心RCT研究結(jié)果顯示，肝癌切除術(shù)后輔助使用索拉菲尼并不能降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，對(duì)預(yù)后也無改善。近年多個(gè)酪氨酸激酶抑制劑藥物如侖伐替尼、瑞戈非尼和多納非尼等進(jìn)入臨床，尚未見應(yīng)用于術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者預(yù)防的正式報(bào)道。2020年本中心參與了由華山醫(yī)院發(fā)起的一項(xiàng)術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者采用侖伐替尼聯(lián)合TACE對(duì)比單純TACE的前瞻性多中心隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)侖伐替尼聯(lián)合TACE可延長高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后RFS，并先后在2020年ASCO和2021年ESMO會(huì)議上作了報(bào)告。此項(xiàng)研究最終結(jié)果預(yù)計(jì)2022年公布，將為術(shù)后復(fù)發(fā)治療方案提供重要循證依據(jù)。

2.5 免疫治療 多項(xiàng)研究及Meta分析表明，以細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）或淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）為方案的術(shù)后輔助性免疫治療可降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。Kuang等報(bào)道肝癌術(shù)后接種一種自體福爾馬林固定的腫瘤疫苗，可降低患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率，延長生存時(shí)間。Lee等發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后接受樹突狀細(xì)胞疫苗輔助免疫治療能降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)。有關(guān)PD-1抑制劑在肝癌術(shù)后輔助治療的療效目前還無文獻(xiàn)報(bào)道，但已有多項(xiàng)RCT研究正在進(jìn)行。

2.6 中醫(yī)藥治療 傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療在我國的肝癌的治療中一直發(fā)揮著一定作用。一項(xiàng)多中心的RCT研究表明，肝癌術(shù)后應(yīng)用槐耳顆粒可以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。亦有報(bào)道單發(fā)小肝癌（≤5 cm）患者術(shù)后應(yīng)用中醫(yī)藥（華蟾素+解毒顆粒）能改善預(yù)后，且效果優(yōu)于術(shù)后單純TACE治療。

3 總結(jié)

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素，隨著對(duì)影響術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素的認(rèn)識(shí)加深，目前已出現(xiàn)了多種從術(shù)前到術(shù)后的系列復(fù)發(fā)預(yù)防治療。相信肝癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率伴隨醫(yī)學(xué)的進(jìn)步將逐步降低，遠(yuǎn)期生存率會(huì)進(jìn)一步提高。

（參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>