腦動靜脈畸形破裂出血相關(guān)危險因素研究進(jìn)展

馮洋，楊華，彭瀚，向欣

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，貴陽 550004)

腦動靜脈畸形(brain arteriovenous malformation，bAVM)約占腦血管畸形的50%，bAVM破裂出血的發(fā)生率約為70%[1]?；蛲蛔兛赡苁菍?dǎo)致bAVM發(fā)生發(fā)展的主要原因[2-3]。典型bAVM的形態(tài)學(xué)由供血動脈、異常血管團(tuán)巢及引流靜脈組成。bAVM可導(dǎo)致畸形血管團(tuán)血流動力學(xué)紊亂，主要臨床表現(xiàn)為出血、癲癇、頭痛、漸進(jìn)性神經(jīng)功能障礙以及腦積水等。顱內(nèi)出血是bAVM最常見的臨床表現(xiàn)，一般人群中bAVM破裂出血的自然史為1.9%～4.61%[4]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，bAVM顱內(nèi)出血的總體年發(fā)生率為2.3%，未破裂和既往破裂bAVM的年出血率分別為1.3%和4.8%[5]。bAVM破裂出血導(dǎo)致死亡的可能性約為20%，導(dǎo)致輕微或嚴(yán)重缺陷的可能性約為45%，完全恢復(fù)的可能性為35%[6]。因此，明確影響bAVM破裂出血的危險因素并采取有效的干預(yù)措施可以降低bAVM破裂出血的風(fēng)險及其致殘率、致死率，對于有效干預(yù)bAVM破裂出血導(dǎo)致的不良預(yù)后具有一定臨床意義。從最初認(rèn)識bAVM到了解其血管構(gòu)筑學(xué)特征，再到基因突變對bAVM發(fā)生發(fā)展影響的研究均離不開探討bAVM破裂出血的危害。目前導(dǎo)致bAVM破裂出血的危險因素涉及個人史特點(diǎn)、血管構(gòu)筑學(xué)特征和血流動力學(xué)變化、基礎(chǔ)生物學(xué)等方面[7-9]?，F(xiàn)就bAVM破裂出血相關(guān)危險因素的研究進(jìn)展予以綜述。

1 個人史特點(diǎn)與bAVM出血的相關(guān)性

1.1年齡 既往研究認(rèn)為，年齡增長是未治療bAVM出血的獨(dú)立危險因素，年齡每增加10歲，bAVM破裂出血的風(fēng)險升高約30%[10]。在確診bAVM后的9年內(nèi)，60歲以上人群bAVM破裂出血的風(fēng)險約為89%，而20～29歲人群為15%[11]。此外，bAVM破裂出血風(fēng)險還與隨著年齡增長機(jī)體其他功能異常有關(guān)，如長期高脂飲食導(dǎo)致的動脈粥樣硬化以及長期高強(qiáng)度、高負(fù)荷工作引起的高血壓和寒冷地區(qū)患者血管受刺激導(dǎo)致的痙攣等[5-6]。但也有學(xué)者認(rèn)為，兒童bAVM的出血風(fēng)險顯著高于成年人，主要原因在于兒童血管發(fā)育尚未成熟，血管脆性較成年人高[12]。Garzelli等[13]通過比較兒童與成人bAVM患者的病灶發(fā)現(xiàn)，兒童bAVM病灶常位于深部且病灶較大。由此可見，兒童更易發(fā)生巢內(nèi)動脈瘤和新生畸形血管生成，而成人則更易出現(xiàn)血流相關(guān)性動脈瘤、靜脈擴(kuò)張、皮質(zhì)靜脈反流和靜脈炎[12]。總之，bAVM破裂出血與年齡增長存在一定正相關(guān)，但對于兒童和老年bAVM患者，還可能有其他更主要的導(dǎo)致bAVM出血的因素。

1.2性別 日本學(xué)者針對bAVM患者畸形團(tuán)巢進(jìn)行組織病理學(xué)半定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性更易發(fā)生bAVM破裂出血[14]。因此，女性應(yīng)作為bAVM出血重點(diǎn)關(guān)注人群，尤其是妊娠期間的出血。Porras等[15]選取270例bAVM女性患者并比較其中妊娠患者與非妊娠患者的年平均出血率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠bAVM患者的年平均出血率顯著高于非妊娠患者。還有研究顯示，妊娠期間出血的發(fā)生時間與妊娠中期心排血量達(dá)峰值以及妊娠晚期全身血流動力學(xué)變化有關(guān)[16]。也有研究認(rèn)為，妊娠不是bAVM出血的危險因素，但針對這一觀點(diǎn)目前尚存在爭議，研究結(jié)果尚未明確[17]。孕產(chǎn)婦合并bAVM、高血壓等危險因素均會增加bAVM破裂出血的概率，因此臨床需綜合評估此類人群的危險因素并建立評估風(fēng)險模型[18]。綜上，未來可通過評估男女激素水平與bAVM破裂出血的相關(guān)性，明確性別差異對bAVM破裂出血的影響。

1.3既往出血史 既往研究表明，首次確診bAVM且合并破裂出血的患者5年內(nèi)再次破裂出血的風(fēng)險顯著增加[5，19]。既往有出血史的bAVM患者，復(fù)發(fā)出血的風(fēng)險約為44%，且復(fù)發(fā)出血的風(fēng)險在第1個月最高(15.4%)，第1年降至2%，第5年則降至1%[20]。bAVM破裂出血的患者，確診后20年內(nèi)復(fù)發(fā)性出血風(fēng)險約為51%，而bAVM未破裂患者的出血風(fēng)險約為33%[15]。此外，既往出血也可影響疾病的復(fù)發(fā)。有研究顯示，以顱內(nèi)出血為首發(fā)表現(xiàn)的bAVM患者5年復(fù)發(fā)率約為21.4%(95%CI10.1%～41.9%)[21]。同時，既往出血還可能受其他因素的協(xié)同影響。如Shotar等[22]研究顯示，既往bAVM破裂出血的患者存在遠(yuǎn)端血流相關(guān)性動脈瘤和(或)入院格拉斯哥昏迷評分較低均與早期再出血獨(dú)立相關(guān)。短期內(nèi)多次出血可能與血流動力學(xué)不穩(wěn)定有關(guān)[23]。結(jié)合血流定量技術(shù)分析巢內(nèi)微血流動力學(xué)與bAVM破裂之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，bAVM患者畸形團(tuán)血管中的血流更快，表明存在異常的微血流動力學(xué)，且異常的微血流動力學(xué)與既往出血顯著相關(guān)[24]。由此可見，既往有出血史的bAVM患者再發(fā)出血的風(fēng)險較無破裂出血的患者更高。

1.4合并基礎(chǔ)疾病 高血壓、糖尿病和高脂血癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的高危因素，且高血壓、糖尿病和高脂血癥與靜脈狹窄顯著相關(guān)，多變量分析顯示，高脂血癥可作為引流靜脈狹窄的預(yù)測因子[9，25]。而引流靜脈狹窄最終會導(dǎo)致bAVM畸形血管團(tuán)的壓力改變，進(jìn)而引發(fā)出血。血脂和血壓增高可導(dǎo)致血流速度緩慢和畸形團(tuán)壓力變化，進(jìn)而導(dǎo)致血流動力學(xué)改變，多種因素協(xié)同作用間接引發(fā)出血[26]。新生內(nèi)膜增生可導(dǎo)致靜脈狹窄和(或)閉塞，并最終引起bAVM畸形血管團(tuán)壓力變化而導(dǎo)致出血[27]。雖然目前關(guān)于基礎(chǔ)疾病直接導(dǎo)致bAVM破裂出血的研究較少，但部分疾病可間接導(dǎo)致bAVM畸形血管團(tuán)不穩(wěn)定，從而協(xié)同導(dǎo)致bAVM破裂出血。

1.5吸煙 調(diào)查顯示，我國男性吸煙的比例約為48.8%，女性吸煙的比例約為1.6%[28]。吸煙過程中，許多物質(zhì)可通過香煙過濾器和燃燒的煙霧進(jìn)入人體，如一氧化碳、苯酚、多環(huán)芳烴、亞硝胺等，這些物質(zhì)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而造成血管壁損傷，隨后大量炎癥因子釋放并激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致血管壁不穩(wěn)定或炎癥，而長期慢性炎癥可導(dǎo)致動脈血管粥樣硬化、血管脆性增加以及由血管痙攣引起的血流動力學(xué)變化等，這些因素共同促使bAVM破裂出血[29]。同時，吸煙還可增加顱內(nèi)動脈瘤破裂的風(fēng)險，顱內(nèi)動脈瘤與bAVM作為出血性腦卒中的兩種亞型，其出血機(jī)制存在許多共同之處，如炎癥因子在顱內(nèi)動脈瘤與bAVM破裂過程中均發(fā)揮了重要作用[30-31]。Zhang等[29]回顧性分析發(fā)現(xiàn)，吸煙可增加bAVM出血的風(fēng)險，但在戒煙的bAVM患者中，出血風(fēng)險并未顯著增加，表明戒煙可避免出血風(fēng)險的增加。

2 血管構(gòu)筑學(xué)特征與bAVM出血的相關(guān)性

2.1供血動脈 bAVM供血動脈的識別和解剖特征非常重要，根據(jù)畸形血管團(tuán)血流動力學(xué)理論，供血動脈數(shù)量越多，畸形血管團(tuán)灌注流量越大，相對引流不暢則導(dǎo)致血管壁內(nèi)部承受的壓力過高，畸形團(tuán)易發(fā)生出血[32]。同時，bAVM的供血動脈的高血流量以及血管自動調(diào)節(jié)減少或喪失均可導(dǎo)致血流重新分布，影響bAVM內(nèi)部的穩(wěn)定性，使bAVM破裂出血的風(fēng)險增加；血管自動調(diào)節(jié)減少或喪失還會導(dǎo)致bAVM相鄰或遠(yuǎn)端的腦血流灌注不足，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損，影響患者的臨床預(yù)后[33]。但有研究表明，單支供血動脈的bAVM破裂出血風(fēng)險高于雙支及多支動脈供血的bAVM[34]。出現(xiàn)這種相反的結(jié)論考慮與供血動脈與畸形團(tuán)壓力差相關(guān)。因此，了解bAVM供血動脈的來源和解剖特征對于解釋患者臨床特異征象和治療方式的選擇尤為重要。有研究通過動脈途徑置入微導(dǎo)管進(jìn)行測壓分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)因素與bAVM出血有關(guān)，且破裂的bAVM動脈端壓力較未破裂的bAVM高約7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[35]?？傊?，畸形血管團(tuán)接受的供血動脈灌注量越大，其內(nèi)部的壓力越高，最終破裂出血的風(fēng)險也越高，因此破裂出血風(fēng)險與動脈的數(shù)量及流量均相關(guān)。血流動力學(xué)因素還受體循環(huán)動脈壓、bAVM病灶大小、引流靜脈端壓力以及bAVM與Willis環(huán)距離等因素共同影響，因此，未來的研究可選擇經(jīng)靜脈路徑行靜脈端測壓，并聯(lián)合動-靜脈兩端的壓力計(jì)算兩端壓力差值，以更準(zhǔn)確地預(yù)測血流動力學(xué)因素與bAVM破裂出血的關(guān)系。

2.2畸形血管團(tuán)大小 研究顯示，小型bAVM(<3 cm)與出血密切相關(guān)，且小型bAVM的出血風(fēng)險顯著高于中型bAVM(3～6 cm)和大型bAVM(>6 cm)，原因在于小型bAVM引流靜脈較少，導(dǎo)致畸形血管團(tuán)壓力較高[8]。雖然這種關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不清楚，但較小的bAVM與手術(shù)時更高的供血動脈壓力以及更大的血腫有關(guān)，尤其與供血動脈壓升高導(dǎo)致的出血風(fēng)險增加有關(guān)[36]。同時，小型bAVM亦存在逐步增大趨勢，易致出血，而較大型bAVM存在血栓形成的風(fēng)險，出血率反而降低[37-38]。因此，小型bAVM破裂出血的傾向大于中型和大型bAVM，依據(jù)血流動力學(xué)改變、畸形血管團(tuán)大小與出血風(fēng)險的相關(guān)性，bAVM大小并不是唯一的危險因素，還應(yīng)結(jié)合畸形團(tuán)內(nèi)部相對壓力的高低進(jìn)一步分析。

2.3畸形血管團(tuán)的位置 畸形血管團(tuán)位于深部是出血的一個獨(dú)立危險因素。與位于腦淺表的bAVM相比，位于深部的bAVM更傾向于從脆弱的動脈穿支獲得血液供應(yīng)；同時，腦淺表的bAVM缺乏來自相鄰腦實(shí)質(zhì)的“填塞效應(yīng)”，導(dǎo)致畸形血管團(tuán)內(nèi)部壓力相對較低；深部bAVM的出血傾向高于大腦半球淺表的bAVM，尤其是腦室旁、基底節(jié)丘腦等功能區(qū)的bAVM，且出血率更高[7，37]。有研究比較幕上bAVM與幕下bAVM發(fā)現(xiàn)，幕下bAVM的出血風(fēng)險及動脈瘤發(fā)生率均增加，且具有更高的病死率[16，38]。針對兒童bAVM破裂出血的研究顯示，與其他位置的bAVM相比，后顱窩深部bAVM破裂出血患兒的病死率顯著升高[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，大腦中控制運(yùn)動、感覺、視覺和語言功能的區(qū)域和運(yùn)動感覺傳導(dǎo)通路主要集中于腦深部，一旦腦深部組織受損可導(dǎo)致繼發(fā)性顱內(nèi)壓升高并發(fā)生相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙，最終導(dǎo)致患者臨床預(yù)后不良[40]。總之，位于深部的bAVM出血風(fēng)險高于淺表部位的bAVM，且臨床預(yù)后更差。

2.4引流靜脈 引流靜脈對維持bAVM血流動力學(xué)平衡和灌注壓非常重要，其中引流靜脈狹窄與顱內(nèi)出血風(fēng)險增加有關(guān)，內(nèi)膜增生與靜脈流出道狹窄顯著相關(guān)，而年齡與狹窄程度也存在關(guān)聯(lián)，表明bAVM可能是一種進(jìn)行性的過程[41]。研究認(rèn)為，與僅存在淺表靜脈引流或淺表、深部均存在靜脈引流的bAVM相比，僅存在深靜脈引流的bAVM出血風(fēng)險顯著增高[7，16]，且深靜脈引流是位于后顱窩的bAVM預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素[42]。深部靜脈引流的畸形血管團(tuán)大多位置較深，且病變本身具有較高的出血率，因此靜脈引流特征對bAVM出血具有重要參考意義。利用定量數(shù)字減影血管造影血流動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)深靜脈引流、最主要引流靜脈的停滯指數(shù)(流入梯度除以流出梯度的絕對值)是bAVM出血的獨(dú)立危險因素[43]。De Sousa等[44]通過靜脈途徑栓塞bAVM并應(yīng)用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，引流靜脈數(shù)量增加是bAVM出血的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，引流靜脈的直徑與bAVM破裂出血也存在顯著相關(guān)性。如de Castro-Afonso等[45]研究發(fā)現(xiàn)，引流靜脈直徑≥5 mm與bAVM破裂出血風(fēng)險呈正相關(guān)。主要原因在于血液從動脈直接分流到靜脈出現(xiàn)高血流量，引起血管壁結(jié)構(gòu)改變，使靜脈呈高壓力性擴(kuò)張，導(dǎo)致病灶和引流靜脈最終因靜脈高壓而破裂出血[9]。而高靜脈壓力又可導(dǎo)致灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致局部腦實(shí)質(zhì)缺氧或缺血，從而引發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損或癲癇病灶形成；同時還可引發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞紊亂和血管生成因子激活，最終導(dǎo)致病灶破裂出血[46]。綜上，引流靜脈的高壓力與bAVM破裂出血顯著相關(guān)，而引流靜脈的高壓力是由深靜脈引流、單支靜脈引流、引流靜脈直徑擴(kuò)張以及引流靜脈迂曲共同導(dǎo)致。

2.5合并顱內(nèi)動脈瘤 bAVM相關(guān)的動脈瘤包括血流相關(guān)性動脈瘤和巢內(nèi)動脈瘤，bAVM相關(guān)動脈瘤的發(fā)生率為7%～17%[14]。bAVM相關(guān)的動脈瘤可能是由于血流動力學(xué)改變導(dǎo)致局部血管壁剪切應(yīng)力增加，從而激活內(nèi)皮細(xì)胞中的促炎信號傳導(dǎo)，而該信號可將巨噬細(xì)胞募集并暴露于剪切應(yīng)力較高的部位，再通過巨噬細(xì)胞趨化蛋白1激活蛋白酶表達(dá)，蛋白酶激活可破壞血管內(nèi)部彈力纖維層和膠原基質(zhì)，最終導(dǎo)致血管壁局部向外凸出和動脈瘤的形成[47]。研究認(rèn)為，bAVM相關(guān)的動脈瘤是導(dǎo)致bAVM出血的危險因素[47-48]。還有研究發(fā)現(xiàn)，年齡較大、bAVM體積較大的患者更易發(fā)生血流相關(guān)動脈瘤，bAVM合并血流相關(guān)動脈瘤的患者蛛網(wǎng)膜下腔出血的風(fēng)險顯著增加[49]。有研究顯示，與不伴發(fā)動脈瘤的bAVM患者相比，伴發(fā)動脈瘤的bAVM患者出血風(fēng)險更高，且與bAVM伴顱內(nèi)動脈瘤患者的病理性高血流量有關(guān)；bAVM遠(yuǎn)端血流相關(guān)動脈瘤的存在也是導(dǎo)致急性硬膜下血腫的獨(dú)立危險因素，當(dāng)bAVM位于幕下時，近端動脈瘤可能具有更高的破裂出血風(fēng)險[50]。由此可見，合并顱內(nèi)動脈瘤的bAVM患者發(fā)生破裂出血的概率顯著增高。

3 基礎(chǔ)生物學(xué)因素與bAVM出血的相關(guān)性

Nikolaev等[3]研究認(rèn)為，bAVM是由體細(xì)胞突變引起，該研究共納入72例bAVM患者，結(jié)果在45例患者的組織樣本中檢測到體細(xì)胞KRAS基因突變，而體細(xì)胞KRAS基因突變可導(dǎo)致促分裂原活化的蛋白激酶信號通路激活，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞表型中血管生成基因的表達(dá)增加，如血管內(nèi)皮生長因子。已有研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長因子可增加bAVM和相鄰星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，促使bAVM形成；而血管生成素的差異表達(dá)與bAVM血管的穩(wěn)定性相關(guān)，血管生成素與血管內(nèi)皮生長因子相互作用，在bAVM的發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19，51]。此外，炎癥因子和細(xì)胞外基質(zhì)重塑也與bAVM的生長和破裂出血相關(guān)，如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1以及載脂蛋白 Eε2等位基因和腫瘤壞死因子-α-238G突變等[52-53]。Ghorbani等[54]認(rèn)為，感染新型冠狀病毒的bAVM患者較未感染新型冠狀病毒的bAVM患者更易出現(xiàn)破裂出血，表明炎癥因子可直接影響bAVM患者的血管穩(wěn)定性。同時，血流動力學(xué)改變也會影響機(jī)體內(nèi)信號分子的變化。動物研究發(fā)現(xiàn)，bAVM存在靜脈高壓可激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2，而核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2可刺激下游靶點(diǎn)血管內(nèi)皮生長因子高表達(dá)，這也是直接引發(fā)bAVM出血的原因之一[55]。此外，慢性巨噬細(xì)胞浸潤和血流動力學(xué)改變也可影響動脈瘤的形成，從而間接導(dǎo)致bAVM破裂出血[45]。Fu等[56]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Smad蛋白6介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號通路與微出血性bAVM相關(guān)。腦周細(xì)胞減少與未破裂bAVM微出血的嚴(yán)重程度相關(guān)，還可導(dǎo)致病灶的血流速度加快，表明腦周細(xì)胞與bAVM的血管脆性和血流動力學(xué)改變有關(guān)，腦周細(xì)胞是多功能壁細(xì)胞，可調(diào)節(jié)腦血管生成、維持血腦屏障完整性和血管穩(wěn)定性[57]。近年研究顯示，bAVM與體細(xì)胞突變存在相關(guān)性，體內(nèi)蛋白分子改變誘發(fā)出血也是近年研究的熱點(diǎn)[58]。總之，未來應(yīng)進(jìn)一步研究導(dǎo)致bAVM破裂出血的因素與生物標(biāo)志物，促進(jìn)血管成熟類、抗炎類和免疫調(diào)節(jié)類藥物的研發(fā)。

4 小 結(jié)

由于bAVM引起的最嚴(yán)重不良后果是顱內(nèi)出血，因此其治療理念為穩(wěn)定畸形血管團(tuán)巢、降低自發(fā)性腦出血的風(fēng)險。導(dǎo)致bAVM破裂出血的危險因素眾多，且bAVM破裂出血也并非單一危險因素所致，因此未來的研究可綜合各種因素并制訂bAVM破裂出血風(fēng)險量表，同時根據(jù)bAVM的血管構(gòu)筑學(xué)特征以及血流動力學(xué)變化建立風(fēng)險預(yù)估模型，并針對破裂出血的危險因素，制訂相應(yīng)的治療策略，以期改善bAVM患者的臨床預(yù)后。此外，基礎(chǔ)生物學(xué)因素也可能影響bAVM發(fā)生發(fā)展，可能導(dǎo)致目前的診療方式發(fā)生改變，因此，基礎(chǔ)生物學(xué)因素與bAVM的相關(guān)性也應(yīng)引起未來基礎(chǔ)研究和臨床藥物研究的關(guān)注。