鐵死亡及其與細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)的關(guān)系研究進(jìn)展

黃江姍，晏馥霞

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院麻醉科，北京 100037)

細(xì)胞死亡是一個(gè)基本的生物過(guò)程，活細(xì)胞有多重死亡形式。其中，被動(dòng)死亡包括細(xì)胞壞死等，主動(dòng)死亡包括細(xì)胞凋亡等。2012年，一種新型的細(xì)胞死亡形式——鐵死亡被定義[1]。鐵死亡是一種鐵依賴的受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，以脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)為特征。鐵死亡過(guò)程涉及細(xì)胞代謝功能失調(diào)，胞質(zhì)和胞膜同時(shí)產(chǎn)生的自由基致使細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。鐵死亡在形態(tài)、生化和遺傳上均與凋亡、壞死和自噬等細(xì)胞死亡形式存在區(qū)別[1]。鐵死亡的獨(dú)特形態(tài)學(xué)特征是線粒體體積縮小、膜密度增高、外膜破裂和嵴變少或消失，細(xì)胞增大，質(zhì)膜破裂，胞核正常，但染色質(zhì)缺乏聚集[2-4]；生化特征是谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭，GSH過(guò)氧化物酶(GSH peroxidase，GPX)4活性降低，脂質(zhì)過(guò)氧化物不能通過(guò)基本的代謝途徑(GPX4催化的GSH還原酶反應(yīng))代謝，亞鐵離子(Fe2+)水平增高，氧化脂質(zhì)導(dǎo)致自由基大量堆積；此外，在調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過(guò)氧化代謝方面，細(xì)胞的基因水平也發(fā)生了相應(yīng)變化[5]。

研究表明，不同疾病過(guò)程中均存在鐵死亡，調(diào)控鐵死亡可能成為相關(guān)疾病的新型治療方式[6]。在腫瘤治療中，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡可以達(dá)到抑制腫瘤的目的；在神經(jīng)退行性疾病治療中，抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡可以延緩疾病進(jìn)展；在器官缺血再灌注損傷治療中，抑制鐵死亡可減輕器官的缺血再灌注損傷[7-8]。現(xiàn)就鐵死亡及其與細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)的關(guān)系研究進(jìn)展予以綜述。

1 鐵死亡的發(fā)生

鐵是維持生命的重要微量元素，參與細(xì)胞氧轉(zhuǎn)運(yùn)、ATP和DNA合成。在人體，血液中游離的Fe3+結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白形成的復(fù)合物可通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，將Fe3+轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)并形成內(nèi)涵體。Fe3+在內(nèi)涵體中被前列腺跨膜上皮抗原3還原為Fe2+，隨后Fe2+通過(guò)二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞中的Fe2+被儲(chǔ)存在胞質(zhì)的鐵蛋白中，而多余的Fe2+則被氧化成Fe3+并泵出細(xì)胞[9]。有研究指出，培養(yǎng)基中加入轉(zhuǎn)鐵蛋白可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵超載，使小鼠胚胎成纖維細(xì)胞廣泛死亡[10]。去鐵胺是一種鐵螯合劑，可與游離鐵結(jié)合阻斷鐵死亡；而不穩(wěn)定的Fe2+水平升高會(huì)使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感[11]?？梢?jiàn)，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)是細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的基礎(chǔ)。

脂質(zhì)過(guò)氧化在鐵死亡的發(fā)生中起核心作用。在各種脂質(zhì)中，多不飽和脂肪酸是細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵底物。在病理?xiàng)l件下，細(xì)胞鐵代謝紊亂導(dǎo)致鐵超載，細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的Fe2+可通過(guò)Fenton反應(yīng)直接催化脂質(zhì)自由基生成[12]，細(xì)胞膜、質(zhì)膜等由于含有多不飽和脂肪酸易與脂質(zhì)自由基發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)[13]，從而引發(fā)細(xì)胞鐵死亡。最終，細(xì)胞質(zhì)膜上形成納米級(jí)直徑的孔隙，從而介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生破裂。在細(xì)胞破裂之前，鐵死亡誘導(dǎo)信號(hào)以獨(dú)特的波狀擴(kuò)散方式在細(xì)胞間傳播，此過(guò)程依賴于鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化作用的持續(xù)存在[14]。

2 鐵死亡的調(diào)控

目前認(rèn)為，鐵死亡主要受到體內(nèi)兩個(gè)抗氧化系統(tǒng)的嚴(yán)格調(diào)控：GPX4系統(tǒng)和鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1)系統(tǒng)[14]。GPX是一種人體內(nèi)廣泛存在的重要過(guò)氧化物分解酶。正常情況下，GPX可通過(guò)氧化GSH降低細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫和過(guò)氧化物的含量，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能，使其不受過(guò)氧化物的干擾和損害。GSH還原酶反應(yīng)途徑代謝受GPX4催化。GPX4是鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子，可將有毒的脂質(zhì)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的脂質(zhì)醇，抑制鐵死亡的發(fā)生。同時(shí)，GPX4的活性受GSH影響。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(cystine/glutamate antiporter，system Xc-)是一種存在于細(xì)胞膜上的Na+依賴的氨基酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體，可攝取細(xì)胞外的胱氨酸，排出細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸，對(duì)GSH的合成至關(guān)重要[15]。當(dāng)GSH耗竭時(shí)，GSH依賴的GPX4活性下降，脂質(zhì)過(guò)氧化物不能通過(guò)GPX4催化的GSH還原酶反應(yīng)途徑代謝，導(dǎo)致鐵死亡發(fā)生[16]。

同時(shí)，活化轉(zhuǎn)錄因子3、溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11，SLC7A11)、抑癌基因p53、半胱氨酰-tRNA合成酶(cysteinyl-tRNA synthetase，CARS)也參與GSH的合成代謝，對(duì)細(xì)胞鐵死亡有調(diào)控作用?；罨D(zhuǎn)錄因子3可以抑制system Xc-，耗盡細(xì)胞內(nèi)GSH，從而促進(jìn)Erastin(一種鐵死亡激活劑)誘導(dǎo)的鐵死亡；SLC7A11編碼的輕鏈?zhǔn)莝ystem Xc-特有的亞基，因此SLC7A11的表達(dá)水平與system Xc-的活性呈正相關(guān)[17]。p53通過(guò)抑制SLC7A11降低system Xc-的活性，隨后細(xì)胞攝取胱氨酸過(guò)程受阻，細(xì)胞鐵死亡發(fā)生。值得注意的是，只有乙?；峦蛔兊膒53可以調(diào)節(jié)SLC7A11，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡[18]；CARS是GSH合成的限速劑，參與半胱氨酸代謝。在抑制CARS后，細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸增加，GSH增加，從而使GPX4活性得以維持。且抑制CARS還可通過(guò)活化轉(zhuǎn)硫途徑阻止脂質(zhì)自由基的產(chǎn)生，但CARS不改變體內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)[19]。

FSP1是一種最近新發(fā)現(xiàn)的鐵死亡抑制劑。輔酶Q10是一種脂溶性的抗氧化劑，其還原形式可以抵抗介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程的自由基，保護(hù)細(xì)胞免受自由基的損害。輔酶Q2是催化輔酶Q10生物合成的酶。研究發(fā)現(xiàn)，在正常人纖維肉瘤HT1080細(xì)胞中，F(xiàn)SP1過(guò)表達(dá)可有效抑制鐵死亡，而在敲除輔酶Q2的HT1080細(xì)胞中其無(wú)上述作用。另外，F(xiàn)SP1單獨(dú)使用以及FSP1與還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸聯(lián)合使用均不能有效抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)；而輔酶Q10可以劑量依賴方式延緩自氧化[20]。且FSP1的作用不受GPX4抑制劑的影響[21]。故認(rèn)為，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/FSP1/輔酶Q10抗氧化系統(tǒng)可獨(dú)立于GPX4系統(tǒng)抑制細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。研究鐵死亡的抗氧化代謝途徑可能為探索鐵死亡在各種疾病中的病理作用提供新的見(jiàn)解。

3 鐵死亡與細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)

細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)是細(xì)胞針對(duì)各種刺激因子和環(huán)境的改變以及細(xì)胞生存的需求而進(jìn)行的自動(dòng)調(diào)節(jié)，包括能量應(yīng)激和細(xì)胞器應(yīng)激調(diào)節(jié)等，它們參與人類(lèi)疾病的不同過(guò)程。適度的應(yīng)激調(diào)節(jié)幫助細(xì)胞恢復(fù)功能適應(yīng)環(huán)境，而過(guò)度的應(yīng)激調(diào)節(jié)則會(huì)加重?fù)p傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鐵死亡是一種受調(diào)控的新型細(xì)胞死亡形式，與多種細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)存在相互關(guān)聯(lián)，并受其調(diào)控。

3.1能量應(yīng)激 正常的細(xì)胞需要足夠的營(yíng)養(yǎng)和能量的維持，營(yíng)養(yǎng)和能量的消耗會(huì)引起細(xì)胞能量應(yīng)激。細(xì)胞能量應(yīng)激的特征是細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗和AMP水平的升高[22]。在細(xì)胞發(fā)生能量應(yīng)激時(shí)，肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)-AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路激活并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝維持細(xì)胞的正常功能。細(xì)胞內(nèi)的能量感受器——AMPK能夠準(zhǔn)確識(shí)別細(xì)胞能量水平，調(diào)整細(xì)胞內(nèi)的能量平衡。AMPK由催化亞基α和調(diào)節(jié)亞基β、γ組成。當(dāng)細(xì)胞受到饑餓、低氧等刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)能量被消耗，AMP/ATP比例升高。此時(shí)，AMP與AMPK的γ亞基結(jié)合，使AMPK發(fā)生變構(gòu)而活化?；罨蟮腁MPK既能減少脂肪酸、膽固醇、糖原和蛋白質(zhì)等合成代謝，也能加快葡萄糖攝入、糖酵解等分解代謝，以補(bǔ)充細(xì)胞能量[2]。LKB1由LKB1基因編碼產(chǎn)生，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝、抑制生長(zhǎng)增殖和維持細(xì)胞極性，在多種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮作用。LKB1能夠直接與AMPK及其亞家族的12種激酶發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)磷酸化激酶激活區(qū)域(T環(huán))的蘇氨酸(Thr)而使其活化[23]。LKB1可磷酸化AMPK α亞基的Thr-172位點(diǎn)，并被AMP與AMPK γ亞基結(jié)合后發(fā)生的變構(gòu)所強(qiáng)化[24]。細(xì)胞發(fā)生能量應(yīng)激后，LKB1與AMP協(xié)同激活A(yù)MPK。

能量應(yīng)激介導(dǎo)的AMPK通路可以通過(guò)抑制鐵死亡減輕腎缺血再灌注損傷，其調(diào)控過(guò)程與AMPK介導(dǎo)的乙酰輔酶A羧化酶(催化乙酰輔酶A合成丙二酰輔酶A的酶)磷酸化以及多不飽和脂肪酸合成的調(diào)控相關(guān)[25]。另有研究認(rèn)為，LKB1-AMPK通路可通過(guò)抑制脂肪酸合成進(jìn)而抑制鐵死亡[26]。但目前能量應(yīng)激與鐵死亡之間的關(guān)系尚不完全明確。葡萄糖是細(xì)胞存活和維持氧化還原動(dòng)態(tài)平衡的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，葡萄糖的缺乏導(dǎo)致自由基產(chǎn)生增加[27]。而細(xì)胞發(fā)生鐵死亡由自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)損傷引起，因此在理論上，葡萄糖缺乏可促發(fā)鐵死亡。但研究證實(shí)，葡萄糖缺乏引起的能量應(yīng)激卻起到抑制鐵死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的作用[25-26]。

AMPK對(duì)腫瘤存在雙重作用，既可以通過(guò)抑制生物合成(如蛋白質(zhì)或脂肪酸的生物合成)抑制腫瘤，也可以通過(guò)調(diào)節(jié)新陳代謝幫助腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)應(yīng)激環(huán)境[28]。腫瘤的發(fā)展受到藥物誘導(dǎo)的鐵死亡的抑制[29]，能量應(yīng)激介導(dǎo)的AMPK對(duì)鐵死亡的調(diào)節(jié)可能在腫瘤生物學(xué)中起重要作用。未來(lái)，AMPK途徑調(diào)節(jié)鐵死亡的過(guò)程與腫瘤生物學(xué)過(guò)程之間的關(guān)聯(lián)可能是腫瘤疾病防治研究的新方向。

3.2溶酶體應(yīng)激 目前，納米顆粒作為藥物傳遞系統(tǒng)大大擴(kuò)展了藥物載體的范圍。有研究認(rèn)為，納米顆粒作為活性物質(zhì)可通過(guò)納米-生物相互作用誘發(fā)生物效應(yīng)[30]。羧基聚苯乙烯納米顆粒(carboxylpolystyrene nanoparticles，CPS)具有高度穩(wěn)定性和良好的生物相容性，被廣泛用作生物大分子的載體。CPS可以通過(guò)大胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，然后含有CPS的大胞飲小體與溶酶體融合，以依賴空泡型質(zhì)子泵和水通道蛋白的方式擴(kuò)張成溶酶體樣大空泡，這些大空泡是溶酶體應(yīng)激的信號(hào)，表明CPS能夠啟動(dòng)細(xì)胞溶酶體應(yīng)激[31]。溶酶體是一種細(xì)胞器，蛋白質(zhì)和多糖在溶酶體內(nèi)通過(guò)自噬機(jī)制降解和循環(huán)。受損的生物聚合物和細(xì)胞器被自噬小體吞噬，隨后與溶酶體融合，產(chǎn)生氨基酸和單糖[32]。溶酶體應(yīng)激是溶酶體對(duì)刺激物(病原體、藥物、分子等)的適應(yīng)，并利用選擇性自噬和轉(zhuǎn)錄反應(yīng)機(jī)制，嘗試恢復(fù)溶酶體功能。溶酶體應(yīng)激誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白失活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子EB核易位，隨后溶酶體相關(guān)基因表達(dá)增加，促進(jìn)了溶酶體的生物合成和功能恢復(fù)[33]。轉(zhuǎn)錄因子EB依賴的溶酶體蛋白和超氧化物歧化酶表達(dá)增加，最終導(dǎo)致自由基減少，鐵死亡受到抑制。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除轉(zhuǎn)錄因子EB可增強(qiáng)Erastin引發(fā)的鐵死亡，消除CPS對(duì)自由基和鐵死亡的影響[31]，提示CPS可啟動(dòng)溶酶體應(yīng)激，并以轉(zhuǎn)錄因子EB依賴的方式減少自由基并抑制鐵死亡。此外，溶酶體中的另一條途徑——分子伴侶介導(dǎo)的自噬(一種細(xì)胞溶酶體介導(dǎo)的降解機(jī)制)也參與鐵死亡的執(zhí)行。但只有溶酶體途徑抑制劑能夠抑制谷氨酸或Erastin誘導(dǎo)的GPX4降解，提示GPX4的降解可能發(fā)生在溶酶體中[34]。由此可見(jiàn)，分子伴侶介導(dǎo)的自噬可促進(jìn)GPX4的降解，并最終參與鐵死亡。

神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制可能與鐵死亡相關(guān)。應(yīng)激環(huán)境下，功能障礙的溶酶體與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病和帕金森病等[35-37]。在阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者中可觀察到鐵死亡特征，且給予小分子鐵死亡抑制劑后，患者的臨床癥狀和神經(jīng)損傷可顯著減輕[38-40]。因此，誘導(dǎo)適度的溶酶體應(yīng)激，可能在恢復(fù)溶酶體功能的同時(shí)抑制細(xì)胞鐵死亡，這有望成為未來(lái)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的治療方向。

3.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白的輔助下合成和折疊分泌蛋白、膜蛋白的細(xì)胞器，隨后正確折疊的蛋白質(zhì)到達(dá)高爾基體進(jìn)行下一步加工，而未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)則被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解因子降解。當(dāng)錯(cuò)誤折疊蛋白的水平超過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解容量時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被觸發(fā)，錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中積累[41-42]。未折疊蛋白反應(yīng)因此被激活，并導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白的翻譯停止和基因表達(dá)增加[43]。未折疊蛋白反應(yīng)使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解因子表達(dá)增加，并通過(guò)增加分泌蛋白或膜蛋白的合成來(lái)恢復(fù)功能[44]。

目前，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與鐵死亡之間的關(guān)系尚不明確。有證據(jù)顯示，馬錢(qián)子堿通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)活化轉(zhuǎn)錄因子3上調(diào)，上調(diào)的活化轉(zhuǎn)錄因子3使過(guò)氧化氫產(chǎn)生增加和鐵超載，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞鐵死亡[45]。在糖尿病患者心肌缺血再灌注損傷模型中，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以減輕其鐵死亡損傷[46]。另有研究顯示，遺傳和化學(xué)抑制鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白7(一種新發(fā)現(xiàn)的鐵死亡遺傳決定因子)可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡[47]。鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白7可能通過(guò)維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)在鐵死亡中發(fā)揮作用。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可能是帕金森病的治療靶點(diǎn)。腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過(guò)與未折疊蛋白反應(yīng)傳感器肌醇需求酶1α直接結(jié)合，在多巴胺神經(jīng)元和帕金森病動(dòng)物模型中發(fā)揮促存活作用。靶向未折疊蛋白反應(yīng)在各種臨床前帕金森病動(dòng)物模型中起神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)作用[48]。因此，明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與鐵死亡的關(guān)聯(lián)可能為帕金森病的治療提供新依據(jù)。

此外，鐵死亡通常還與其他細(xì)胞死亡類(lèi)型有共同途徑。研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在細(xì)胞鐵死亡與細(xì)胞凋亡之間的串?dāng)_中起重要作用[49]。Erastin和青蒿琥酯等鐵死亡誘導(dǎo)劑可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[50]，并通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的真核細(xì)胞起始因子2α/轉(zhuǎn)錄激活因子4/C/EBP同源蛋白途徑上調(diào)p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子的表達(dá)。C/EBP同源蛋白信號(hào)通路介導(dǎo)的p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子的表達(dá)參與了鐵死亡與細(xì)胞凋亡[49]，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的C/EBP同源蛋白信號(hào)通路可能是鐵死亡和細(xì)胞凋亡的共同途徑。另有研究顯示，鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin可能上調(diào)p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子以及抗凋亡B細(xì)胞淋巴瘤-2家族蛋白(如抗凋亡蛋白髓樣細(xì)胞白血病-1蛋白)，以維持它們之間的平衡；然而，Erastin聯(lián)合腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體治療會(huì)引發(fā)p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2家族蛋白之間的失衡，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[51]。但這種可能性需要進(jìn)一步探究。

3.4高爾基體應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成并折疊蛋白，分泌蛋白和膜蛋白在高爾基體中接受各種修飾，包括糖基化和硫酸化，修飾后的蛋白被囊泡有選擇性地運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞的特定位置或分泌到細(xì)胞外。大量蛋白質(zhì)的分泌導(dǎo)致高爾基體糖基化和囊泡運(yùn)輸?shù)裙δ茇?fù)荷時(shí)會(huì)引發(fā)高爾基體應(yīng)激反應(yīng)。在高爾基體應(yīng)激反應(yīng)中，糖化酶和囊泡運(yùn)輸成分的表達(dá)增加可補(bǔ)償細(xì)胞器能力不足[44]。

一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，布雷菲爾德菌素A等高爾基體應(yīng)激源可以誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，并導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，而鐵死亡抑制劑可以逆轉(zhuǎn)布雷菲爾德菌素A對(duì)高爾基體蛋白質(zhì)分泌的抑制作用，保護(hù)高爾基體的形態(tài)和功能。需要注意的是，亞致死劑量的鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin能夠抑制而不是促進(jìn)布雷菲爾德菌素A誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，并部分恢復(fù)高爾基體的平衡[52]。作為抑制鐵死亡的機(jī)制，轉(zhuǎn)硫途徑可能在氧化應(yīng)激后供應(yīng)半胱氨酸，以發(fā)揮代償作用[19]。高爾基體可能通過(guò)控制細(xì)胞氧化還原反應(yīng)防治細(xì)胞鐵死亡。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，鐵死亡受到研究者的廣泛關(guān)注，對(duì)其調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)也不斷加深。鐵死亡存在于腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、器官缺血再灌注損傷等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，因此調(diào)控鐵死亡可能是治療上述疾病的新方向。目前，關(guān)于鐵死亡與其他生物過(guò)程的研究多集中于自噬、氧化應(yīng)激等方面，對(duì)于鐵死亡與細(xì)胞器應(yīng)激等細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)的研究仍較少，尤其是能量應(yīng)激相關(guān)研究。未來(lái)對(duì)鐵死亡相關(guān)的能量應(yīng)激和細(xì)胞器應(yīng)激之間的關(guān)系及其相關(guān)疾病、生物過(guò)程的深入研究，將為全面認(rèn)識(shí)鐵死亡提供有價(jià)值的參考，并對(duì)鐵死亡相關(guān)聯(lián)疾病的防治有深遠(yuǎn)意義。