SIRT1通過多靶點(diǎn)治療銀屑病及中藥治療展望

孫瑱，周鑫,2，王斯堯，王紅梅

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院瘡瘍及周圍血管外科，天津 300193；3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚四科，天津 300120)

銀屑病是一種常見且易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，初起時(shí)為炎性紅色丘疹，而后丘疹逐漸擴(kuò)大慢慢融合成片，其邊界清楚，表面附著銀白色鱗屑[1]。目前，病因?qū)W研究已將白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17等炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫失調(diào)確定為銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[2]。銀屑病的全球患病率為2.0%～3.5%，近年來有逐年升高趨勢[3]。研究表明，銀屑病可導(dǎo)致心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、抑郁癥、炎性腸病等共病患病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升[4-5]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在治療銀屑病上有獨(dú)特優(yōu)勢，具有安全、不易復(fù)發(fā)、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，獲得國內(nèi)外越來越多的認(rèn)可?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中藥良好的治療作用是基于多靶點(diǎn)效應(yīng)。因此，探尋中藥治療的新靶點(diǎn)、核心靶點(diǎn)對于銀屑病具有重要意義，也為創(chuàng)制基于疾病核心靶點(diǎn)的藥物提供新思路，為中醫(yī)復(fù)方各組分協(xié)同作用奠定了基礎(chǔ)。

近年來，乙?；腿ヒ阴；揎棾蔀樯I(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。隨著蛋白質(zhì)修飾以及組蛋白去乙?；芯康纳钊?，臨床對銀屑病的發(fā)病機(jī)制也有了更深刻的認(rèn)識。作為去乙?；钢匾蓡T的Sirtuins家族在很多疾病中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。二甲雙胍能夠通過AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1)-叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1通路減輕糖尿病腎病的氧化應(yīng)激，并增強(qiáng)自噬[6]；也有研究表明，提高SIRT1的表達(dá)可以降低小鼠大腦中衰老所致的負(fù)面影響[7]。實(shí)驗(yàn)通過提高SIRT1的表達(dá)，有效緩解小鼠衰老模型中腦形態(tài)異常，并降低炎癥細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)[7]。炎癥和氧化應(yīng)激在銀屑病發(fā)病機(jī)制也占據(jù)重要地位。此外，SIRT1基因rs7069102多態(tài)性與銀屑病早期發(fā)病有關(guān)[8]。因此推測，SIRT1在銀屑病的發(fā)病和治療過程中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用?，F(xiàn)就去乙酰化蛋白酶SIRT1與銀屑病的關(guān)系進(jìn)行綜述，從而全面了解基于SIRT1治療銀屑病的研究現(xiàn)狀及下一步研究重點(diǎn)及展望，以期為銀屑病的治療提出新的研究方向。

1 SIRT1的蛋白結(jié)構(gòu)及功能

Sirtuins為Ⅲ類去乙?；福?個(gè)被鑒定出的Sirtuin蛋白是來自釀酒酵母細(xì)胞的SIRT2[9]。Sirtuins(SIRT1～7)是一個(gè)依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的去乙?；讣易?，同時(shí)具有去乙?；M蛋白和非組蛋白靶點(diǎn)的作用[10]。目前在人類中已發(fā)現(xiàn)四類組蛋白脫乙酰酶，與其他三類(鋅依賴性酰胺水解酶)不同的是，Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶的催化活性依賴于NAD+的存在[11]。具體機(jī)制為：Sirtuins蛋白構(gòu)象中存在一個(gè)由245個(gè)氨基酸構(gòu)成的NAD+結(jié)構(gòu)域，在一定水平的NAD+作用下，NAD+會與Sirtuins蛋白的催化核心相互作用，從而激活蛋白功能[12]。在此過程中，NAD+會轉(zhuǎn)化為煙酰胺和O-乙酰-ADP-核糖，目標(biāo)底物也會完成脫乙酰基修飾[13]。

SIRT1是Suntuins家族中研究最為深入的蛋白。SIRT1可通過修飾組蛋白以及非組蛋白如核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)[14]。已有研究表明，SIRT1可通過去乙?；^氧化物酶體增殖物激活受體1α廣泛參與能量和線粒體相關(guān)的代謝[15]。該過程被認(rèn)為是限制熱量影響壽命的基礎(chǔ)[16]，也正是因?yàn)檫@一特性，SIRT1被稱作“長壽基因”。SIRT1的表達(dá)比較廣泛，皮膚是其高表達(dá)的組織之一，表皮中的SIRT1承擔(dān)調(diào)節(jié)免疫的任務(wù)[17]。研究顯示，SIRT1的缺失會抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的招募，從而影響表皮的抗炎功能[18]。因此，SIRT1有希望成為調(diào)節(jié)炎癥性皮膚病的新靶點(diǎn)。

2 SIRT1在銀屑病中的表達(dá)情況

SIRT1在正常皮膚組織的表皮層和真皮層表達(dá)[19]，而在銀屑病患者中SIRT1的表達(dá)整體呈降低趨勢[20]。銀屑病的病變范圍不同，SIRT1的表達(dá)也存在差異。如皮損區(qū)和皮損周圍區(qū)SIRT1的表達(dá)存在明顯的不同：皮損區(qū)SIRT1的表達(dá)降低，而皮損區(qū)周圍SIRT1的表達(dá)升高[21]。Hwang等[22]的研究也支持這一觀點(diǎn)。生理情況下，SIRT1高表達(dá)是因?yàn)槠鋮⑴c去乙?；疦F-κB p65亞基，從而抑制SIRT1入核轉(zhuǎn)錄生成腫瘤壞死因子-α[23]，這是SIRT1正常發(fā)揮抗炎功能的基礎(chǔ)。對銀屑病患者的研究表明，皮損中SIRT1的表達(dá)與炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α的表達(dá)成反比[21]，在銀屑病患者中氧化應(yīng)激會造成大量的活性氧堆積，活性氧作為第二信使可同時(shí)激活多條通路，進(jìn)而損傷線粒體或DNA，同時(shí)也抑制了SIRT1的正常表達(dá)[24]。此外，在皮損區(qū)大量浸潤的炎癥細(xì)胞因子也會抑制抗炎蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞在γ干擾素的刺激下會釋放IL-22等炎癥細(xì)胞因子，該效應(yīng)會抑制SIRT1的表達(dá)[25]。但在皮損周圍炎癥細(xì)胞因子浸潤程度較低的區(qū)域，SIRT1的表達(dá)與炎癥細(xì)胞因子成正比[25]。這可能是因?yàn)樵谄p邊緣區(qū)域，SIRT1能夠正常發(fā)揮抗炎功能，其與炎癥細(xì)胞因子之間的平衡還未被打破，所以該區(qū)域SIRT1的表達(dá)與正常皮膚中SIRT1的表達(dá)趨勢類似。

SIRT1在皮損和正常皮膚中的表達(dá)趨勢截然不同，其機(jī)制與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)，使SIRT1成為治療和預(yù)測銀屑病的重要靶點(diǎn)之一。

3 多通路參與SIRT1對銀屑病的調(diào)節(jié)作用

SIRT1可通過修飾經(jīng)典的信號通路如NF-κB、MAPK、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)及其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)分化、改善氧化應(yīng)激等作用。通過調(diào)控影響銀屑病發(fā)病的重要因素，SIRT1可以有效減輕銀屑病。

3.1銀屑病與NF-κB通路 NF-κB作為最常見的炎癥通路轉(zhuǎn)錄因子與多種疾病相關(guān)。NF-κB家族包括5個(gè)亞單位p50、p52、RelA(p65)、RelB和c-Rel，各個(gè)亞單位之間形成同源或異源二構(gòu)體，其中p50和p65的結(jié)合最為常見[26]。在靜息狀態(tài)下，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)亞基與NF-κB抑制蛋白(NF-κB inhibitor protein，IκB)結(jié)合，從而維持無活性狀態(tài)。IκB包括IκBα、IκBβ和IκBε等，當(dāng)通路被激活時(shí)，IκB激酶復(fù)合物會降解IκBα，從而使p50和p65復(fù)合體移位到細(xì)胞核內(nèi)，并激活靶基因[27]。

NF-κB作為常見的促炎轉(zhuǎn)錄因子已經(jīng)被證實(shí)與銀屑病密切相關(guān)，而SIRT1可有效抑制NF-κB通路的激活。Lee等[28]研究發(fā)現(xiàn)，提高SIRT1的表達(dá)可以降低NF-κB p65亞基在核內(nèi)的表達(dá)，從而抑制炎癥的進(jìn)一步加重。Zhang等[29]的研究也證實(shí)，提高SIRT1的表達(dá)可負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB活性，從而降低該炎癥通路在肝臟炎癥及肝纖維化中造成的損傷。這是因?yàn)镹F-κB p65亞基的乙?；窃撧D(zhuǎn)錄因子活化的必要條件之一，SIRT1的去乙?；饔每芍苯愚卓乖撗装Y通路的活化，進(jìn)而減緩疾病的發(fā)展。

除直接抑制NF-κB通路外，SIRT1還可通過其他途徑影響NF-κB信號通路及銀屑病的發(fā)生與發(fā)展。目前發(fā)現(xiàn)脂肪因子也可激活NF-κB。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，趨化素與其受體(趨化素受體23)結(jié)合可激活NF-κB通路，在此過程中會生成大量抑制SIRT1表達(dá)的活性氧，使SIRT1無法正常發(fā)揮對NF-κB的抑制作用。此外，高表達(dá)的脂肪因子所造成的炎癥反應(yīng)也會抑制SIRT1的表達(dá)[25]。有研究證實(shí)，與普通人相比，肥胖者血液中炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如IL-1、IL-6、C反應(yīng)蛋白的表達(dá)顯著增加，并呈低級別慢性炎癥狀態(tài)[31]，這可能與持續(xù)營養(yǎng)過剩所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激相關(guān)。過度沉積的脂肪會生成大量脂肪因子，如趨化素、瘦素、抵抗素等，這些脂肪因子會通過多條炎癥通路促進(jìn)銀屑病的進(jìn)展[32]。SIRT1的高表達(dá)不僅可以抗炎，而且還能調(diào)節(jié)能量代謝[33]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，大部分銀屑病患者存在能量代謝失調(diào)的表現(xiàn)[34]。因此，通過SIRT1治療銀屑病有更為深遠(yuǎn)的臨床意義。

綜上，NF-κB作為最常見炎癥通路在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。該通路的異?；罨瘯?dǎo)致下游促炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α等)過度轉(zhuǎn)錄；此外，生成的細(xì)胞因子又可作為該通路的配體進(jìn)一步活化NF-κB通路，從而形成炎癥循環(huán)。SIRT1可直接或間接抑制NF-κB信號通路的活化，有望成為治療銀屑病的重要潛在靶點(diǎn)。

3.2銀屑病與MAPK通路 多種在膜蛋白表達(dá)的受體都參與MAPK信號通路的活化，如表皮生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體等。經(jīng)多級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，膜外信號可以轉(zhuǎn)導(dǎo)成胞內(nèi)信號，從而調(diào)控多種生物學(xué)反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡等[35]。目前，MAPK家族主要有4條信號途徑：胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、p38 MAPK和ERK5。該信號網(wǎng)絡(luò)多以RAS蛋白結(jié)合鳥苷二磷酸/鳥苷三磷酸開始信號通路的第一步，進(jìn)而通過多級磷酸化的方式全面激活MAPK軸[36]。

MAPK通路的異常磷酸化激活會導(dǎo)致很多疾病，如銀屑病。有研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可通過調(diào)節(jié)MAPK軸恢復(fù)氧化還原平衡[37]。Becatti等[38]發(fā)現(xiàn)，SIRT1可以降低氧化應(yīng)激對真皮成纖維細(xì)胞造成的損傷，同時(shí)也可有效減少M(fèi)APK通路的異?；罨?。細(xì)胞內(nèi)MAPK通路中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的活化會導(dǎo)致通路的異常激活，并促進(jìn)KI67、增殖細(xì)胞核抗原的高表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖[39]。而SIRT1的高表達(dá)可促進(jìn)ERK磷酸化，并降低JNK和p38 MAPK的激活，以減少成纖維細(xì)胞損傷，從而緩解銀屑病[38]。Liu等[40]亦發(fā)現(xiàn)，SIRT1激活劑可通過調(diào)節(jié)MAPK的活化緩解銀屑病。除炎癥外，氧化應(yīng)激失衡也存在于銀屑病皮損之中。當(dāng)氧化能力大于抗氧化能力時(shí)，過量的氧化中間產(chǎn)物會給線粒體及其他亞細(xì)胞單位造成損傷。這些損傷也同樣會加重炎癥，導(dǎo)致疾病在多種致病因素下難以痊愈。

綜上可見，MAPK與銀屑病發(fā)病發(fā)展密切相關(guān)。目前認(rèn)為p38 MAPK過度磷酸化所導(dǎo)致的皮膚穩(wěn)態(tài)受損是銀屑病的主要發(fā)病機(jī)制之一[41]，推測可通過抑制p38 MAPK的異常激活治療疾病。SIRT1對p38 MAPK的修飾可以有效降低p38 MAPK的轉(zhuǎn)錄活性，因此SIRT1-MAPK信號通路是治療銀屑病的重要靶點(diǎn)之一。

3.3銀屑病與STAT3通路 STAT3在脊椎動(dòng)物發(fā)育和成熟過程中起著關(guān)鍵作用，主要是在控制炎癥和調(diào)節(jié)免疫方面。STAT3的基礎(chǔ)氨基酸序列中有一個(gè)保守的Src同源2結(jié)構(gòu)域、一個(gè)C端酪氨酸殘基以及一個(gè)在Ser727處具有絲氨酸磷酸化位點(diǎn)的羧基反式激活結(jié)構(gòu)域[42]。在相應(yīng)激活因子作用下，酪氨酸殘基Tyr705會被Janus激酶磷酸化，該步驟被認(rèn)為是激活STAT3的關(guān)鍵步驟之一[43]。STAT3的激活程度與Lys685殘基的乙?；收嚓P(guān)，且高水平的乙?；揎棔岣邔ο掠未傺仔约?xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄效率，這種修飾對于STAT3的二聚化至關(guān)重要，并保證了轉(zhuǎn)錄的完整性[44]。STAT3不僅可通過轉(zhuǎn)錄大量炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17分化，還可以控制角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞周期和增殖[45]，因此被認(rèn)為是治療銀屑病的重要靶點(diǎn)。SIRT1作為STAT3的上游因子，可直接與STAT3作用。Xie等[46]檢測正常人的皮膚發(fā)現(xiàn)，抗SIRT1抗體免疫沉淀復(fù)合物中存在STAT3蛋白，充分表明STAT3是SIRT1修飾的重要靶點(diǎn)之一。在銀屑病模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，SIRT1的表達(dá)水平降低，而磷酸化的STAT3的表達(dá)顯著升高[47]。這是因?yàn)樯頎顟B(tài)下，SIRT1去乙?；疭TAT3 Lys685亞基，該作用會抑制STAT3 Tyr705的磷酸化，進(jìn)而抑制STAT3對下游炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、IL-23和IL-17等)的轉(zhuǎn)錄活性[25]。此外在一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的研究中，用SIRT1激活劑降低了STAT3的磷酸化和脫乙?；?，抑制了人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化，從而為疾病的治療提供新方法[30]。除在促炎方面發(fā)揮作用外，STAT3在免疫調(diào)節(jié)方面也有重要作用。STAT3轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞因子參與誘導(dǎo)T細(xì)胞向促炎輔助性T細(xì)胞極化，從而導(dǎo)致局部促炎與抑炎平衡被打破。SIRT1的高表達(dá)可以有效抑制STAT3的活性，從根本解決免疫失衡的問題[48]。銀屑病患者皮損中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)明顯低于正常人，輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞失衡被認(rèn)為是銀屑病的主要發(fā)病機(jī)制，也是生物制劑治療銀屑病的最主要理論依據(jù)，而SIRT1對其下游STAT3的調(diào)控有效抑制了免疫失衡，進(jìn)一步驗(yàn)證了SIRT1治療銀屑病的潛力。

3.4其他通路 除上述經(jīng)典的炎癥相關(guān)信號通路外，SIRT1還可通過修飾激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)以及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體改善銀屑病。

AP-1是一組異源二聚體蛋白復(fù)合物，包括Jun家族成員c-Jun、JunB、JunD和轉(zhuǎn)錄因子Fos家族成員c-Fos、FosB等，其參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生理過程[49]。銀屑病中角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖現(xiàn)象與AP-1密切相關(guān)[50]。有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的AP-1結(jié)合活性降低，JunB表達(dá)顯著減少[51]。不同AP-1通路中下游轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮的功能各不相同，在調(diào)控細(xì)胞增殖方面，c-Jun主要發(fā)揮促進(jìn)增殖的作用，而JunB會抑制增殖并促進(jìn)細(xì)胞分化[52]。SIRT1可有效恢復(fù)JunB的表達(dá)。Paramio等[53]研究發(fā)現(xiàn)，果糖可以激活SIRT1的表達(dá)，從而改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖。具體機(jī)制為：SIRT1可與AP-1的主要成員c-Fos和c-Jun的堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域相互作用，直接抑制AP-1中c-Jun的轉(zhuǎn)錄活性，從而改善異常增殖現(xiàn)象。SIRT1還可與NLRP3相互作用，抑制IL-1β成熟[54]。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過SIRT1途徑抑制NLRP3的進(jìn)一步活化[55]。NLRP3必須依賴胱天蛋白酶1對IL-1β前體的切割才能完成促炎性細(xì)胞因子的活化，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SIRT1抑制劑會提高胱天蛋白酶1的活性，抵消了二甲雙胍對該通路的抑制作用[56]。

綜上可見，SIRT1不僅可以調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，對固有免疫導(dǎo)致的炎癥激活同樣發(fā)揮抑制作用。正是因?yàn)槠鋮⑴c復(fù)雜的炎癥調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，才能在銀屑病及其相關(guān)共病中發(fā)揮積極的調(diào)節(jié)作用，有效改善疾病。

4 中藥對SIRT1的調(diào)控作用

一些中藥復(fù)方及中藥單體能夠通過調(diào)節(jié)SIRT1的表達(dá)發(fā)揮治療疾病的作用[57]。但目前尚無中藥直接作用于SIRT1治療銀屑病的報(bào)道，因此依據(jù)SIRT1作用機(jī)制及激活后在實(shí)驗(yàn)中的積極效果，探索潛在的中藥(單體/復(fù)方)SIRT1激活劑對銀屑病的治療有重要意義。

4.1中藥單體與SIRT1 中醫(yī)稱銀屑病為“白疕”，認(rèn)為銀屑病的發(fā)病主要因?yàn)檠獰嵫?，所以多采用涼血活血的中藥治療。紅花是活血通絡(luò)的重要藥物之一，Wang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，紅花中主要提取物紅花黃色素可以提高SIRT1的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎功能。赤芍和丹參均是經(jīng)典的涼血活血藥，川赤芍中的主要成分氧化芍藥苷通過激活SIRT1和叉頭框蛋白O1信號通路拮抗冠狀動(dòng)脈血管損傷[59]。中藥丹參中分離得到的丹酚酸B具有良好的腎保護(hù)作用，丹酚酸B通過激活SIRT1介導(dǎo)的自噬減弱腎纖維化所導(dǎo)致的腎損害[60]。益氣活血藥紅景天的主要成分紅景天苷通過逆轉(zhuǎn)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病小鼠中SIRT1表達(dá)的降低，進(jìn)而干預(yù)疾病的進(jìn)一步發(fā)展[61]。

4.2中藥復(fù)方與SIRT1 除上述中藥單體外，也有中藥復(fù)方激活SIRT1的報(bào)道。Sui等[62]對高脂飲食小鼠的研究顯示，葛根芩連湯灌胃可增強(qiáng)SIRT1的表達(dá)，并抑制肝組織中乙?；骖^框蛋白O1的表達(dá)，改善胰島素抵抗；在體外研究中，葛根芩連湯含藥血清也促進(jìn)了SIRT1表達(dá)的上調(diào)。在另一項(xiàng)研究中，高脂飲食顯著降低了自發(fā)性高血壓大鼠附睪白色脂肪組織中SIRT1信使RNA和蛋白的水平，進(jìn)而誘發(fā)小鼠代謝失常，清肝滋腎湯可有效遏止SIRT1的降低，改善代謝失衡[63]。在Liu等[64]的研究中，丹紅化瘀口服液可以顯著上調(diào)SIRT1蛋白和信使RNA的表達(dá)，降低白細(xì)胞在靜脈血管壁中的浸潤水平，降低血清炎癥細(xì)胞因子的水平，從而減少炎癥誘發(fā)的深靜脈血栓形成。在氯化鋁建立的氧化應(yīng)激和凋亡模型中，用抵擋湯處理后顯著激活了SIRT1/蛋白激酶B/核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1通路，保護(hù)PC12細(xì)胞免受氯化鋁誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和凋亡造成的損害[65]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散對非酒精性脂肪肝的保護(hù)作用可能部分歸因于肝臟中SIRT1的激活，而SIRT1選擇性抑制劑EX 527的干預(yù)會抑制肝臟中SIRT1的表達(dá)，進(jìn)而降低參苓白術(shù)散對肝臟脂質(zhì)代謝的有益作用[66]?？梢?，中藥對SIRT1有良好的調(diào)節(jié)作用，并成功緩解了多種疾病的嚴(yán)重程度。李爽[67]的研究發(fā)現(xiàn)，涼血消風(fēng)湯能提高皮損中SIRT1的表達(dá)，降低NF-κB p65乙?；潭纫约把装Y細(xì)胞因子IL-17A的表達(dá)，從而抑制了炎癥通路的活化。中藥甘草提煉出來的甘草甜素通過SIRT1依賴性途徑抑制了STAT3的磷酸化，從而緩解角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖[68]。

綜上可知，中藥(單體/復(fù)方)相關(guān)SIRT1激活劑提高SIRT1的表達(dá)后，通過多靶點(diǎn)、多層次、多功能調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)信號通路、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞代謝等病理過程，使其成為眾多疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。而上述病理過程大多也參與銀屑病的發(fā)病，由此可見SIRT1激活劑有望成為銀屑病防治的新突破口。結(jié)合中藥價(jià)廉、安全等優(yōu)勢，以及現(xiàn)代中醫(yī)藥研發(fā)手段的進(jìn)步，中藥為未來銀屑病新藥研發(fā)提供了豐富的資源寶庫。

5 小結(jié)與展望

治療銀屑病的藥物有很多，但迄今為止仍沒有公認(rèn)有顯著療效且無毒副作用的藥物，雖然新興的生物制劑在治療效果和起效時(shí)間上優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，但是生物制劑也有自身的局限性。首先注射生物制劑存在前期條件，即患者沒有乙型肝炎、結(jié)核等傳染性疾病病史，或這類疾病不處于活動(dòng)狀態(tài)。此外，生物制劑是通過靶向結(jié)合細(xì)胞因子抑制炎癥信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，從而發(fā)揮治療作用。該過程不可避免會造成免疫抑制的作用，因此也會造成過敏、感染甚至腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)[69]，且在偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)保報(bào)銷比例較低的情況下，經(jīng)濟(jì)性不佳也是限制患者用藥的重要因素。因此，對于其他通路靶點(diǎn)治療銀屑病的研發(fā)依舊是重中之重。研究表明，SIRT1基因的多態(tài)性也會誘發(fā)銀屑病[8]。此外，SIRT1是治療銀屑病最具有潛力的靶點(diǎn)之一，可通過抗炎、抗氧化、抗增殖等途徑治療銀屑病。最新研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1激活劑SRT2104可有效減緩銀屑病的進(jìn)展，但存在胃腸道癥狀、頭痛、頭暈、銀屑病關(guān)節(jié)炎和轉(zhuǎn)氨酶升高等副作用[70]。中藥作為SIRT1的天然激活劑有希望避免以上副作用的發(fā)生。

基于SIRT1與銀屑病的關(guān)系及現(xiàn)有研究的不足，有必要進(jìn)一步挖掘SIRT1治療銀屑病的具體作用機(jī)制，以進(jìn)一步了解銀屑病發(fā)病機(jī)制，為后續(xù)靶向治療提供理論基礎(chǔ)。此外，中藥SIRT1激活劑是治療銀屑病的重要寶庫，在靶向激活SIRT1情況下可以有效避免毒副作用。值得注意的是，SIRT1也是眾多代謝性疾病的潛在治療靶點(diǎn)，對2型糖尿病、心血管疾病等銀屑病共病也具有調(diào)節(jié)作用。結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提純中藥單體可有效提高藥物的生物利用度，中藥復(fù)方則可通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等其他研究手段進(jìn)一步精簡藥物，篩選出靶向提高SIRT1表達(dá)的藥物，酌情加入臨床治療的經(jīng)方驗(yàn)方中可提高療效，并有效降低銀屑病相關(guān)共病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提高銀屑病患者的生活質(zhì)量。