不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機(jī)制及藥物研究

楊岸霖

（天津港口醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300456）

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）是介于穩(wěn)定型心絞痛（stable angina，SA）與急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）之間的臨床狀態(tài)，多由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛等原因所致，常伴有不同程度的血管痙攣、血栓形成及遠(yuǎn)端血管栓塞等特征，屬于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的常見(jiàn)類型[1]。胸痛、出汗、惡心、嘔吐、心悸、呼吸困難等均是不穩(wěn)定型心絞痛的常見(jiàn)癥狀，其持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)十分鐘之久，對(duì)患者生命健康構(gòu)成了較大威脅?，F(xiàn)階段，臨床多以緩解缺血、穩(wěn)定斑塊作為不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療目標(biāo)，在此，本文對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機(jī)制及藥物研究進(jìn)展作一綜述，為該病治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 斑塊破裂 斑塊破裂是導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛的主要原因，但其斑塊破裂時(shí)通常并無(wú)明顯的觸發(fā)因素，多由斑塊病變活動(dòng)性增加及斑塊疲勞等原因引起[2]。病變活動(dòng)性增加主要表現(xiàn)為巨噬泡沫細(xì)胞存在，而斑塊疲勞則是在反復(fù)的正常負(fù)荷后，無(wú)明顯觸發(fā)因子下發(fā)生的突然破裂。相關(guān)研究顯示[3]，早期中度狹窄的斑塊較晚期嚴(yán)重狹窄斑塊更易破裂。此外，依據(jù)Ambrose 標(biāo)準(zhǔn)可將斑塊病變分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，其中偏心Ⅱ型斑塊是由新月形的脂質(zhì)堆積而成，含有較高的膽甾烯酯，其破裂風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。其余富含細(xì)胞外基質(zhì)與平滑肌細(xì)胞的斑塊在腐蝕、糜爛后，也同樣可導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生。此外，斑塊中纖維帽厚度、膠原含量及脂核大小等均是影響斑塊不穩(wěn)定的主要因素。纖維帽內(nèi)的巨噬細(xì)胞可利用吞噬作用減少胞外基質(zhì)，同時(shí)分泌蛋白酶，導(dǎo)致纖維帽被削弱，增加斑塊的破裂風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，心率、血壓、心肌收縮力、冠狀動(dòng)脈流量及張力的增加可導(dǎo)致斑塊負(fù)荷的增大，促使脆弱斑塊破裂。

1.2 血栓形成 血栓形成可引起血管狹窄或閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生。當(dāng)斑塊破裂時(shí)，血液流變學(xué)性能及動(dòng)脈病變組織特征的改變，可影響血栓的沉積程度與時(shí)間。通常情況下，血小板沉積量與血流切變力呈正比，當(dāng)斑塊暴露于高切變力的血流部位時(shí)，其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)將大大增加，且高含量膽甾烯酯潰瘍面的致血栓作用最為顯著[4]。當(dāng)不穩(wěn)定型心絞痛患者存在活動(dòng)性血栓形成時(shí)，多表現(xiàn)為血清纖維蛋白相關(guān)性抗原、D-二聚體及纖維蛋白肽濃度的升高，而穩(wěn)定型心絞痛患者則無(wú)以上改變，可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成多伴有纖維蛋白溶解活性降低有關(guān)的高凝狀態(tài)，隨著該狀態(tài)的逐漸加重，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全閉塞，進(jìn)而引起心肌梗死，甚至猝死的發(fā)生[5]。

1.3 冠狀動(dòng)脈收縮 冠狀動(dòng)脈收縮是對(duì)深層動(dòng)脈損傷或病灶斑塊破裂的一種反應(yīng)，斑塊破裂與血栓形成之處多存在不同程度的血管收縮因子，包括血小板依賴性與血栓依賴性兩類，前者多由5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）與血栓素A2 介導(dǎo)，后者則主要為血管平滑肌細(xì)胞對(duì)以上物質(zhì)的直接反應(yīng)[6]。在不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病過(guò)程中，其病變血管對(duì)收縮因子的反應(yīng)性逐漸增強(qiáng)，且多局限于動(dòng)脈粥樣硬化病變部位，可引起不同程度的血管收縮或痙攣狀態(tài)，導(dǎo)致血管腔直徑的進(jìn)一步狹窄，造成血流阻力增加，加重病情。同時(shí)，不穩(wěn)定型心絞痛患者多伴有血管內(nèi)皮功能障礙，可促進(jìn)內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮收縮因子（Endothelium-derivedcontractingfactor，EDCF）等生理性血管收縮物質(zhì)的釋放，同時(shí)抑制內(nèi)皮舒張因子（Endothelium-derivedrelaxingfactor，EDRF）、前列環(huán)素等血管舒張物質(zhì)的釋放，致使血管收縮，引起缺血發(fā)作[7]。此外，心肌需氧量增加以及氧供量的減少均是導(dǎo)致心絞痛的常見(jiàn)促發(fā)因素，而冠狀動(dòng)脈收縮則是引起這一現(xiàn)象的重要原因。

1.4 血小板聚集 正常情況下，血小板可產(chǎn)生血栓素A2 等促血小板聚集及血管收縮物質(zhì)，而內(nèi)皮則可釋放前列環(huán)素等血管舒張物質(zhì)，當(dāng)血小板聚集時(shí)可導(dǎo)致血栓素A2 及5-HT 的大量積聚，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮，引起心肌缺血加重，進(jìn)而造成不穩(wěn)定型心絞痛[8]。血小板聚集的發(fā)生多與缺血性疾病或心肌梗死患者血管內(nèi)斑塊破裂有關(guān)，同時(shí)，高膽固醇血癥、交感神經(jīng)性血管張力增高、兒茶酚胺濃度升高、白細(xì)胞激活以及纖溶能力減退等也是導(dǎo)致血小板聚集的常見(jiàn)因素[9，10]。

2 藥物治療

2.1 抗血小板藥物 抗血小板藥物可通過(guò)阻礙血栓素A2 的合成，抑制血小板粘附、聚集及釋放作用，以此防止微血栓的形成，降低粥樣硬化與心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，阿司匹林一直是不穩(wěn)定心絞痛的首選抗血小板治療藥物，該藥物可與環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的相關(guān)羥基結(jié)合生成不可逆乙?；?，造成COX 失活，以此阻斷血栓烷A2（TXA2）的轉(zhuǎn)化過(guò)程，抑制PLT 聚集，達(dá)到抗栓目的[11，12]。此外，阿司匹林還具有良好的鎮(zhèn)痛、消炎作用，對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者的癥狀改善具有積極作用。針對(duì)無(wú)法應(yīng)用阿司匹林藥物的患者，可選擇噻氯匹定或氯吡格雷進(jìn)行替代，但需密切關(guān)注其血常規(guī)檢測(cè)，當(dāng)患者血小板或白血球減少時(shí)，需立即停藥。對(duì)于難治性不穩(wěn)定型心絞痛患者，則可應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑（GPI）進(jìn)行治療，包括替羅非班與依替巴肽等[13，14]，此類藥物可作用于血小板聚集的最后共同通路，其半衰期短，抗血小板作用強(qiáng)，可用于危重癥冠心病及心絞痛疾病的治療中，但需嚴(yán)格評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2.2 抗凝血酶藥物 抗凝血酶藥物可通過(guò)降低凝血酶活性發(fā)揮抗凝作用，現(xiàn)以低分子肝素最為常用，該藥物可增強(qiáng)抗凝血酶3 與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活，在保證抗血栓作用的同時(shí)，大大降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，且半衰期長(zhǎng)、生物利用度高，已廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定心絞痛等疾病的治療中[16]。此外，尿激酶及纖溶酶原激活劑等藥物可直接激活纖溶酶原，促進(jìn)纖維蛋白溶解達(dá)到溶血栓目的，多配合介入療法用于緊急情況的治療[17]。

2.3 硝酸脂類藥物 硝酸脂類藥物可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周靜脈，減少回心血流量，降低心肌氧耗量，以此改善體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)水平，同時(shí)還可改變心機(jī)血液的分布，增加缺血區(qū)域的血液供應(yīng)，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心絞痛癥狀具有積極的治療效果[18，19]。目前，硝酸甘油、戊四硝酯、硝酸異山梨醇酯以及5-單硝酸異山梨酯均是心絞痛常用治療藥，其藥理作用相似，但在顯效快慢及維持時(shí)間上存在一定差異，現(xiàn)以硝酸甘油最為常用[20]。同時(shí)，在硝酸脂類藥物的使用中，需注意間歇性給藥，避免耐藥性的出現(xiàn)。

2.4 β 受體阻滯劑 β 受體阻滯劑可減慢心率、延緩心臟轉(zhuǎn)導(dǎo)、增加冠脈供血，同時(shí)還具有一定的負(fù)性變力作用，可減少心肌做功，進(jìn)而降低其耗氧量，糾正缺血性心肌氧供需量的失衡狀態(tài)，進(jìn)而緩解疼痛[21]。美托洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾以及阿羅洛爾均是當(dāng)前常用的β 受體阻滯劑，不僅可有效降低心絞痛的閾值，且對(duì)其復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)也具有一定的預(yù)防作用[22]。

2.5 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑可阻斷血管平滑肌與心肌細(xì)胞中的鈣離子通道，阻止鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，以此抑制血管平滑肌與心肌的收縮，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，緩解心絞痛癥狀[23]。硝苯地平、氨氯地平等均是治療心絞痛的常用鈣拮抗劑，對(duì)冠脈痙攣所致的變異型心絞痛具有顯著療效；而非二氫吡啶類的地爾硫卓、維拉帕米等藥物還可抑制心臟的起搏傳導(dǎo)系統(tǒng)，通過(guò)擴(kuò)張血管、減慢心率、負(fù)性肌力等作用，調(diào)節(jié)心肌需血與供血平衡，達(dá)到治療目的，適用于合并哮喘的心絞痛患者[24，25]。此外，針對(duì)心律偏快的心絞痛患者，需注意避免硝苯地平的使用，防止心率的進(jìn)一步增快。

2.6 中醫(yī)藥 中醫(yī)認(rèn)為不穩(wěn)定型心絞痛屬“胸痹”“真心痛”范疇，其病位在心，病機(jī)則與心氣不足、運(yùn)血無(wú)力、氣運(yùn)不暢等引起的心脈痹阻有關(guān)，可涉及肺、肝、脾、腎等器官，屬虛實(shí)夾雜之癥[26，27]。對(duì)此，臨床當(dāng)以通脈止痛、活血祛瘀、益氣行血之方施治。據(jù)汪艷麗等[28]研究指出，冠心爽合劑可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低血清炎性因子、抑制斑塊的炎癥反應(yīng)、減緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化具有積極的改善作用。分析認(rèn)為，冠心爽合劑是由三七、何首烏、瓜蔞、薤白等中藥制成，具有滋腎活血、痛陽(yáng)化濁之效，可用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心絞痛治療中。柯輝[29]對(duì)穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床作用進(jìn)行了分析，其結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥可有效控制患者的心絞痛癥狀，改善其心肌缺血狀況，同時(shí)糾正體內(nèi)血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成。穩(wěn)心顆粒是由多種中藥材制成的藥劑，其中黨參可有效改善機(jī)體內(nèi)冠狀動(dòng)脈的血流速度，促進(jìn)心肌收縮能力的提升；而黃精則具有降脂的功效，且可有效增加冠脈血流量；三七通常具有活血化瘀之效，可增加其血流速度，促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)；而琥珀、甘松存在理氣活血、定悸安神的作用，諸藥齊用可共奏補(bǔ)益心氣、祛瘀通絡(luò)之效，對(duì)其血液循環(huán)及心肌功能的改善具有重要的臨床作用[30]。姜延娟等[31]對(duì)益氣通脈湯治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者的作用療效進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，益氣通脈湯可有效緩解冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床癥狀，有利于患者心功能及血管內(nèi)皮功能的改善。益氣通脈湯是中醫(yī)常見(jiàn)的活血通絡(luò)方劑，其組方中的人參具有固脈復(fù)脫、大補(bǔ)元?dú)獾淖饔?，與炙黃芪、黨參等藥材配伍使用可有效改善機(jī)體內(nèi)冠狀動(dòng)脈的血流速度，促進(jìn)心肌收縮力的提升；紅花、當(dāng)歸以及川芎則具有活血、通絡(luò)、化瘀的功效，可有效降低血液的濃稠度，從而增加其血流速度，促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)；再利用甘草進(jìn)行一定的調(diào)和，諸藥齊用可共奏補(bǔ)益心氣、祛瘀通絡(luò)之效，對(duì)其血壓循環(huán)及心肌功能的改善具有顯著的應(yīng)用效果[32]。此外，隨著中藥的現(xiàn)代化發(fā)展與管理，中藥注射劑在不穩(wěn)定心絞痛等疾病的治療中也具有重要作用。鄭立文等[33]的研究評(píng)價(jià)了苦碟子注射液用于冠心病心絞痛患者的臨床療效及對(duì)血液流變學(xué)的影響，結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用苦碟子有助于改善心絞痛癥狀，且在降低全血高切、低切黏度、血漿黏度及纖維蛋白水平等血液流變學(xué)指標(biāo)方面優(yōu)于常規(guī)治療；陳燕萍[34]的研究報(bào)道顯示，舒血寧注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛可有效改善其心絞痛狀況，對(duì)其長(zhǎng)期療效的改善也具有積極意義。

3 總結(jié)

隨著研究的不斷深入，不穩(wěn)定型心絞痛疾病的發(fā)病機(jī)制已逐漸明確，其中斑塊破裂、血栓形成、冠狀動(dòng)脈收縮以及血小板聚集等均是導(dǎo)致該病形成的重要病因，現(xiàn)已受到臨床的廣泛關(guān)注?；诖耍槍?duì)以上因素開(kāi)展相應(yīng)的治療方案可促進(jìn)其病情的轉(zhuǎn)歸。目前，關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛的西藥治療方案已相對(duì)成熟，包括抗血小板藥物、抗凝血酶藥物、硝酸脂類藥物、β 受體阻滯劑以及鈣拮抗劑等，其藥理作用明確，臨床可結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行選擇與聯(lián)用。此外，考慮到西藥的不良反應(yīng)與拮抗禁忌，中醫(yī)藥也逐漸應(yīng)用于該病的臨床治療中，為其治療方案提供了新的選擇，但中藥大多作用機(jī)制復(fù)雜，且用量不統(tǒng)一。對(duì)此，臨床可加強(qiáng)不穩(wěn)定型心絞痛的中西醫(yī)結(jié)合治療機(jī)制，通過(guò)微觀量化與宏觀辨證的結(jié)合，探索更為安全有效的治療道路。