小腸腺癌發(fā)病機(jī)制和診治的研究進(jìn)展

王士寧綜述 李明，譚詩(shī)云審校

近年來(lái), 小腸腫瘤 (small bowel tumor，SBT)的發(fā)病率明顯上升[1]。小腸腺癌(small bowel adenocarcinoma,SBA)是SBT最為常見的病理類型，約占全部類型的40%[2]。SBA的原發(fā)部位大多在十二指腸，其次是空腸和回腸[3]。最新的數(shù)據(jù)表明，歐洲每年的SBA新增病例約3 600例，發(fā)病率約為每年5.7/100萬(wàn)[4]，并呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)。關(guān)于SBA的診斷和治療目前還處于初步研究階段，其原因之一是SBA的癥狀隱匿，近50%的患者在疾病的早期階段僅表現(xiàn)為腹痛；在治療方面，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)、化療、免疫治療及靶向治療能夠一定程度上改善SBA的預(yù)后。手術(shù)仍是小腸腺癌最主要的治療方法，且該治療僅對(duì)初發(fā)無(wú)轉(zhuǎn)移的SBA患者有較好療效[1-2]。但目前影像掃描及消化道內(nèi)鏡檢查對(duì)于SBA缺乏特異性，多數(shù)患者通常在晚期才被診斷，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)[5]。因此，明確SBA的發(fā)病機(jī)制對(duì)于疾病的診斷和治療具有重要意義，現(xiàn)從SBA的致病因素、遺傳學(xué)及分子機(jī)制、臨床分期、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，旨在為SBA的預(yù)防和臨床診斷治療提供新的思路。

1 致病因素

1.1 飲食結(jié)構(gòu) SBA的發(fā)病與飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于飲食和小腸腫瘤發(fā)病關(guān)系的研究表明，過(guò)量飲酒，大量攝入糖、碳水化合物，紅肉或深加工肉類會(huì)增加SBA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而食用高纖維水果和蔬菜、魚類、咖啡會(huì)降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。

1.2 腸道疾病 相關(guān)研究表明，部分腸道相關(guān)的慢性炎性或免疫性疾病會(huì)導(dǎo)致SBA的發(fā)生，如克羅恩病(Crohn＇s disease，CD)、乳糜瀉。CD是一種慢性易復(fù)發(fā)的非特異性炎性反應(yīng)性疾病，通常會(huì)導(dǎo)致腸道癌性病變。最新的一項(xiàng)研究表明，由CD所轉(zhuǎn)變來(lái)的SBA的病變部位84%在回腸部，這種轉(zhuǎn)變通常與小腸上皮發(fā)育不良或一些腫瘤相關(guān)的基因表達(dá)異常有關(guān)，如KRAS、MMR、PIK3CA等[7]。

乳糜瀉又稱麥膠敏感性腸病或非熱帶性脂肪瀉，是一種與遺傳易感因素相關(guān)的自身免疫性腸炎。最新的研究數(shù)據(jù)顯示，乳糜瀉人群中SBA的患病率為0.65%，而普通人群 SBA的患病率為5.7/100萬(wàn)[8]。這提示乳糜瀉人群中，SBA患病率大大高于普通人，可能與其長(zhǎng)期攝入的麩質(zhì)食品導(dǎo)致的腸道黏膜損害相關(guān)，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 遺傳易感性疾病 SBA的發(fā)生還與一些腸道常染色體顯性遺傳疾病密切相關(guān)。如家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)、林奇綜合征(Lynch syndromes，LS)、波伊茨—耶格綜合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)和青少年息肉病綜合征[9]。FAP患者常于青年時(shí)出現(xiàn)腸道息肉，隨著年齡增長(zhǎng)，息肉通常會(huì)增大且數(shù)量增多，這些息肉可以發(fā)生在腸道的任何部位，如果病變部位發(fā)生在十二指腸，息肉最終可能會(huì)發(fā)展成SBA。一項(xiàng)關(guān)于FAP與SBA風(fēng)險(xiǎn)的研究表明，F(xiàn)AP中十二指腸息肉病變會(huì)大大增加SBA的患病風(fēng)險(xiǎn)[10]。PJS的主要臨床特征是發(fā)生于空腸和回腸部位的多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，研究表明，0.6%的PJS患者可能會(huì)由錯(cuò)構(gòu)瘤轉(zhuǎn)變成腺瘤并最終發(fā)展為SBA[11]。LS是一種由于錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair,MMR)突變所導(dǎo)致的遺傳性非息肉性直腸病變，表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)。LS患者可能會(huì)并發(fā)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌，而近年來(lái)相關(guān)研究表明，LS也會(huì)增加SBA的患病風(fēng)險(xiǎn)。SBA患者中MMR突變?nèi)巳焊哌_(dá)20%，超過(guò)50%患者是由于LS患者M(jìn)MR種系突變所致[12]。

2 遺傳學(xué)和分子機(jī)制

2.1 分子特征 隨著分子生物學(xué)和人類遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因組圖譜證實(shí)了部分基因在SBA的發(fā)病過(guò)程中可能起到關(guān)鍵作用。一項(xiàng)關(guān)于胃腸道腫瘤包括SBA、結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)、胃癌(gastric carcinoma，GC)的7 559例患者的癌癥相關(guān)基因組測(cè)序表明，部分癌癥相關(guān)的基因在SBA中的表達(dá)與GC或CRC樣本中有顯著區(qū)別，包括TP53、KRAS、APC、SMAD4、PIK3CA、CDKN2A和ARIDIA。BRAF、ERBB2是與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因突變類型。此外，SBA還與MSI-H和高腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)有關(guān)。其中，SBA患者中MSI-H病變?nèi)巳焊哌_(dá)7.6%，而TMB病變?nèi)巳焊哌_(dá)9.5%[13]。在另一項(xiàng)研究中對(duì)SBA患者的基因外顯子組測(cè)序結(jié)果表明，SBA基因突變與錯(cuò)配修復(fù)缺失(deficient mismatch repair,dMMR)密切相關(guān)[14]。總之，上述研究發(fā)現(xiàn)部分與SBA發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)的基因，有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。SBA的分子特征表明其具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，這些特征可能會(huì)用于未來(lái)選擇治療靶點(diǎn)和評(píng)價(jià)患者預(yù)后。

2.2 相關(guān)信號(hào)通路

2.2.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路：Wnt/β-catenin是一條經(jīng)典的信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與多種細(xì)胞生命活動(dòng)。其結(jié)構(gòu)包括膜蛋白、降解復(fù)合體和β-catenin蛋白。Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)正常腸上皮細(xì)胞增殖和分化至關(guān)重要;相反，Wnt信號(hào)通路的異常激活會(huì)導(dǎo)致多種消化道腫瘤的發(fā)生[15]。通過(guò)β-catenin異常積聚激活Wnt途徑可能是SBA發(fā)病的重要途徑之一。APC是一種與β連環(huán)蛋白(β-catenin)和E鈣黏附蛋白相互作用的重要蛋白，可以影響細(xì)胞黏附及細(xì)胞間信號(hào)傳遞，并且在介導(dǎo)Wnt信號(hào)通路的失活過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，從而避免Wnt/β-catenin通路被過(guò)度激活。研究發(fā)現(xiàn)，SBA患者APC基因突變率為28.6%,這種突變會(huì)導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞核中易位，并刺激c-Myc和其他Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[13]。以上研究說(shuō)明SBA患者攜帶APC基因改變的幾率高達(dá)1/4，所以Wnt/β-catenin通路導(dǎo)向療法可能成為未來(lái)SBA治療的新療法。

2.2.2 PD-1信號(hào)通路：程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)是一種細(xì)胞表面受體，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能和活性。PD-1可與其配體程序性死亡配體(programmed death-ligand 1，PD-L1)結(jié)合，激活下游信號(hào)通路并抑制T細(xì)胞的激活。相關(guān)研究表明，PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以誘導(dǎo)和維持腫瘤微環(huán)境的免疫耐受；腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的抗原提呈細(xì)胞上的PD-L1異常高表達(dá)介導(dǎo)了腫瘤免疫逃逸。PD-L1也可以減弱宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在治療各種惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用[16]。另有研究報(bào)道，PD-1表達(dá)的SBA細(xì)胞中含有更多的CD3陽(yáng)性細(xì)胞，PD-L1表達(dá)的SBA細(xì)胞中有更多的CD4+和CD8+T細(xì)胞，理論上，這種富含CD8+T細(xì)胞的微環(huán)境更有利于消除腫瘤[17]。現(xiàn)有研究表明，PD-1/PD-L1信號(hào)通路可能通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)來(lái)調(diào)控SBA發(fā)生發(fā)展，但仍需大量的臨床試驗(yàn)深一步進(jìn)行研究。

3 臨床分期

目前，美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)依據(jù)腫瘤浸潤(rùn)情況(T)、區(qū)域淋巴結(jié)受累(N)及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移(M)3個(gè)基本要素對(duì)SBA進(jìn)行分期。T分期包括4類：T1，腫瘤侵及固有層或黏膜下層；T2，腫瘤穿透黏膜下層進(jìn)入固有肌層；T3，腫瘤穿透固有肌層至漿膜下層或無(wú)腹膜覆蓋的組織；T4，腫瘤穿透內(nèi)臟腹膜或直接侵犯其他器官或結(jié)構(gòu)。N分期包括3類：N0，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1，1～2個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2，3個(gè)或更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M分期包括2類：M0，不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按TNM分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估SBA，共分為4期：Ⅰ期和Ⅱ期無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (任何T，N0，M0)，Ⅲ期為由區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(任何T，N1～2,M0)，Ⅳ期為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(任何T，任何N，M1)。一項(xiàng)多中心回顧性觀察性研究表明，Ⅲ期或Ⅳ期的SBA患者預(yù)后較差[18]?？傊琒BA的臨床分期是判斷腫瘤變化范圍、疾病程度的基本標(biāo)準(zhǔn)，也是估計(jì)預(yù)后的重要依據(jù)。

4 臨床特征

4.1 臨床表現(xiàn) 絕大多數(shù)的SBA患者在就診時(shí)已有臨床癥狀，極少數(shù)為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)；常見的臨床癥狀是間歇性腹痛、惡心嘔吐、體質(zhì)量減輕。有時(shí)伴有隱匿性消化道出血癥狀或缺鐵性貧血表現(xiàn)[19]。此外，SBA癥狀還與腫瘤的部位相關(guān)，如十二指腸腺癌易發(fā)生膽道梗阻，可引起右上腹疼痛、黃疸，甚至膽囊炎?？漳c或回腸腺癌可導(dǎo)致小腸梗阻,穿孔甚至腹膜炎[20]。此外，腹膜粘連、膽石癥、胰腺炎、消化性潰瘍、炎癥性腸病和闌尾炎等常見疾病，也會(huì)出現(xiàn)SBA類似癥狀，需要進(jìn)一步鑒別。

4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 目前，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)SBA的診斷提示甚少?；颊呖梢蛳莱鲅憩F(xiàn)不同程度的貧血。但尚無(wú)特異性的消化道相關(guān)腫瘤標(biāo)志物可明確診斷SBA。一項(xiàng)回顧性研究表明[21]，在消化道相關(guān)腫瘤標(biāo)志物中，糖類抗原19-9(CA19-9)對(duì)SBA最敏感，癌胚抗原(CEA)、癌抗原72.4、癌抗原242和CA125在SBA樣本中均有不同水平的升高。

4.3 影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查 站立位腹部X線片、消化道造影等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)SBA的敏感度有限[22]。常規(guī)進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，以檢測(cè)小腸的異常情況，并排除淋巴和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CT腸道造影和磁共振(MR)小腸成像是近年來(lái)被用于消化道疾病診斷的無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)方式。可用于檢查有癥狀但診斷不明確的SBA病例[22]。常規(guī)的食管胃十二指腸鏡可清楚地觀察十二指腸近端和回腸遠(yuǎn)端，有助于SBA的診斷；更新的技術(shù)包括膠囊內(nèi)鏡可擴(kuò)大小腸內(nèi)鏡的檢查范圍，陽(yáng)性病變檢出率升高[23]。雙氣囊小腸鏡可觀察腸道情況，進(jìn)行組織活檢、治療，對(duì)黏膜及部分黏膜下病變有良好的診斷能力，可顯著提高SBA的檢出率[24]。

5 治療

治療SBA前應(yīng)當(dāng)綜合評(píng)估其部位和范圍，SBA通常被歸類為局限性或轉(zhuǎn)移性疾病，每一種疾病都有不同的治療方法。目前SBA的治療方法包括手術(shù)治療、輔助治療(化療)、免疫治療、靶向治療等。

5.1 局限性SBA

5.1.1 手術(shù)治療：手術(shù)是局限型SBA的主要治療方法，手術(shù)原則是切除腫瘤及兩側(cè)腸段(兩切緣與腫瘤間隔至少5 cm，切緣陰性)和區(qū)域系膜淋巴結(jié)。手術(shù)的類型取決于腫瘤的位置。節(jié)段性切除術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的外科手術(shù)方式，可用于SBA的治療，在十二指腸球部、水平部腫瘤或十二指腸空腸曲腫瘤，均可行節(jié)段性十二指腸切除術(shù)。但十二指腸降部或侵犯壺腹或胰腺的腫瘤，通常需要行胰十二指腸切除術(shù)[1]。十二指腸和胰腺周圍、肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)必須切除，還應(yīng)包括腹腔動(dòng)脈周圍和腸系膜上動(dòng)脈的右側(cè)部分。對(duì)于空腸或回腸的腫瘤，建議行節(jié)段性切除術(shù)并進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于涉及最后一個(gè)回腸環(huán)或回腸瓣的腫瘤，建議行回腸切除術(shù)或右半結(jié)腸切除術(shù)，并切除回腸袢，在其起源處結(jié)扎回腸結(jié)腸動(dòng)脈，以便進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[1]。

5.1.2 輔助化療：行根治性切除術(shù)的SBA患者常會(huì)出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，這提示需要有效的輔助治療。目前常見的術(shù)后輔助化療方案為：5-氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑(FOLFOX)。在一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)1 674例SBA Ⅰ～Ⅲ期患者接受術(shù)后輔助化療，用Kaplan-Meier估計(jì)值對(duì)總體生存(overall survival,OS)進(jìn)行了比較。接受化療的Ⅰ～Ⅱ期患者中位OS改變趨勢(shì)不顯著，Ⅲ期患者的中位OS大于42.4個(gè)月[25]。這證明在Ⅲ期SBA術(shù)后使用輔助化療可能有效。但是，由于Ⅰ期或Ⅱ期患者的化療效果數(shù)據(jù)有限，且由于該研究的回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)存在固有的局限性，如錯(cuò)誤編碼和數(shù)據(jù)遺漏等，可能造成偏倚?？傊o助化療對(duì)于SBA的作用需要進(jìn)一步研究。

5.2 轉(zhuǎn)移性SBA

5.2.1 手術(shù)治療：對(duì)于無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性SBA患者，考慮到預(yù)后和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等因素，可以考慮進(jìn)行姑息性手術(shù)。轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)是轉(zhuǎn)移性SBA的治療手段之一，可以改善部分轉(zhuǎn)移型SBA患者的OS。在一項(xiàng)回顧性研究中，75例轉(zhuǎn)移性SBA患者除輔助化療外，還接受了肝、腹膜、肺等部位的轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，其中位OS約是單獨(dú)接受化療患者的2倍(34.5個(gè)月 vs. 17.1個(gè)月)[26]。但行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者相對(duì)年輕且病情較輕，可能造成偏倚，因此，需要更多高質(zhì)量的研究來(lái)證明其可行性。

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) (CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注化療 (HIPEC)可用于治療孤立性腹膜轉(zhuǎn)移(PM)的SBA患者。一項(xiàng)回顧性研究中，152例PM的SBA患者接受了CRS聯(lián)合HIPEC的治療策略，可延長(zhǎng)患者生存期[27]。但樣本的異質(zhì)性較大，可能造成偏倚，仍需進(jìn)一步研究。

5.2.2 輔助化療：目前,轉(zhuǎn)移性SBA患者輔助化療最有效的一線方案是基于奧沙利鉑的雙聯(lián)藥(FOLFOX或 CAPEOX)。首先，氟嘧啶和奧沙利鉑聯(lián)合治療通常為不可切除或復(fù)發(fā)性 SBA 患者的一線化療方案。在Horimatsu等[28]的一項(xiàng)研究中，24例轉(zhuǎn)移性SBA患者使用5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(mFOLFOX6)作為化療方案，其總緩解率(ORR)為45%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.4個(gè)月，中位OS為17.3個(gè)月。在McWilliams等[29]的一項(xiàng)Ⅱ期研究中，根據(jù)UGT1A1基因型在33例晚期SBA患者中給予CAPIRINOX，其中ORR為38%，疾病控制率為81%，中位PFS為8.9個(gè)月，中位OS為13.4個(gè)月。UGT1A1基因型的血液學(xué)毒性和腫瘤緩解率均無(wú)顯著差異。

5.2.3 免疫治療：最新的研究表明，免疫療法可能通過(guò)改變SBA免疫腫瘤微環(huán)境起到治療作用。帕博利珠單抗是高度特異性的PD-1單克隆抗體。使用帕博利珠單抗抑制PD-1免疫檢測(cè)點(diǎn)可能在難治性轉(zhuǎn)移性SBA患者中誘導(dǎo)有意義的腫瘤反應(yīng)。在Pedersen等[30]的一項(xiàng)研究中，先前接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療的轉(zhuǎn)移性SBA患者每3周接受1次帕博利珠單抗200 mg靜脈注射，在低MSS/MSI的患者中有1項(xiàng)已確認(rèn)的部分反應(yīng)，并且與TMB相關(guān)。50%的MSI-H腫瘤患者實(shí)現(xiàn)了部分反應(yīng)，并且在無(wú)進(jìn)展的情況下仍然存活。但仍需大量的試驗(yàn)證實(shí)帕博利珠單抗在轉(zhuǎn)移性SBA中具有治療效果。

5.2.4 靶向治療：關(guān)于靶向治療在轉(zhuǎn)移性SBA中的應(yīng)用和有效性的數(shù)據(jù)很少，近年有關(guān)研究證明，抗 VEGF 單克隆抗體貝伐珠單抗是目前治療轉(zhuǎn)移性SBA的靶向治療藥物。在Gulhati等[31]的一項(xiàng)研究中，30例SBA和壺腹腺癌患者接受了CAPEOX方案加貝伐珠單抗治療。SBA患者RR為48.3%，其中完全緩解1例，部分緩解13例，病情穩(wěn)定10例。在中位隨訪25.9個(gè)月時(shí)，中位PFS為8.7個(gè)月(95%CI4.9～10.5個(gè)月)，中位OS為12.9個(gè)月(95%CI9.2～19.7個(gè)月)。并且這項(xiàng)治療方案耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是疲勞、高血壓、中性粒細(xì)胞減少和腹瀉?？梢奀APEOX和貝伐珠單抗的組合是一種有效的和耐受性良好的方案。為進(jìn)一步評(píng)估VEGF在轉(zhuǎn)移性SBA中的靶向作用提供了理論依據(jù)。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，SBA是一種臨床相對(duì)罕見的惡性腫瘤。目前，SBA的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，SBA的診斷和治療目前還處于初步研究階段，改變環(huán)境和生活方式或預(yù)防腸道相關(guān)的遺傳癌癥綜合征可能降低疾病的發(fā)生，探究SBA的發(fā)病機(jī)制及介導(dǎo)腫瘤的關(guān)鍵分子信號(hào)，可能為SBA的治療提供更多新思路。