海綿細(xì)胞學(xué)檢查用于食管癌篩查的探討

唐園園 王金勝

長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院病理教研室，山西省長(zhǎng)治市 046000

食管癌(Esophageal Cancer，EC)是上消化道常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)居惡性腫瘤死亡及發(fā)病的第4位和第6位，5年生存率僅為15%～20%[1]。食管癌的病理類型主要包括腺癌和鱗狀細(xì)胞癌[2]，在中國(guó)，鱗狀細(xì)胞癌約占到食管癌發(fā)生率中的90%，具有發(fā)病率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。食管鱗狀細(xì)胞發(fā)育不良(Eesophageal squamous cell dysplasia，ESD)是食管鱗癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，通過有效的食管胃十二指腸鏡(Esophagogastroduodenoscopy，EGD)檢查治療，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)管癌患者的早發(fā)現(xiàn)、早篩查、早干預(yù)，除此之外，目前另一種新型的診斷方法成為篩查食管癌的研究熱點(diǎn)。

1 海綿細(xì)胞學(xué)檢查

在目前的臨床實(shí)踐中，診斷食管胃疾病的最常用方法是通過EGD檢查加活組織病理學(xué)檢查。該方法具有較強(qiáng)的侵入性，成本昂貴，需要熟練的專業(yè)操作技能。當(dāng)今，醫(yī)患雙方都越來越重視醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，而EGD檢查可能帶來的不適感使得患者對(duì)于接受EGD檢查接受度較低[3]。海綿細(xì)胞學(xué)檢查(Spongy cytology，SC)是通過海綿細(xì)胞學(xué)檢查上消化道同時(shí)能進(jìn)行細(xì)胞取樣，該方式使用條件簡(jiǎn)單、診斷準(zhǔn)確，適用于初級(jí)保健環(huán)境。但與EGD相比，具有成本更低和侵襲性更小的優(yōu)勢(shì)。

海綿細(xì)胞學(xué)檢查是由英國(guó)MRC癌癥部門的Fitzgerald實(shí)驗(yàn)室為Barrett食管檢查而開發(fā)的一種新型檢查手段。它是將一個(gè)直徑約為3cm聚酯網(wǎng)球包含在有明膠包衣的膠囊中并附在一根繩子上，囑患者吞下膠囊，醫(yī)生持住繩子，待明膠膠囊在胃中溶解，海綿隨即展開。患者等待7～8min后，將海綿沿著食道從胃中拉上來，沿食管黏膜的長(zhǎng)軸取樣，到口腔后從海綿表面收集細(xì)胞[4]。接下來，將從患者口中取出的海綿放置在保存液中，并在室溫下運(yùn)輸?shù)綄?shí)驗(yàn)室，在實(shí)驗(yàn)室中將這些細(xì)胞加工成石蠟塊，制成玻片，方便病理學(xué)檢查。

大多數(shù)患者可在初級(jí)護(hù)理環(huán)境下經(jīng)護(hù)士的指導(dǎo)進(jìn)行海綿細(xì)胞學(xué)檢查，大約需要30min，操作過程盡可能輕柔。海綿細(xì)胞學(xué)檢查可以檢測(cè)出多種食管病理類型的細(xì)胞學(xué)改變，其使用成本明顯低于內(nèi)鏡和活檢。

2 海綿細(xì)胞學(xué)檢查的特點(diǎn)

2.1 安全性 自20世紀(jì)70年代以來，非內(nèi)鏡細(xì)胞學(xué)方法一直被用于食管鱗癌的早期診斷。La-Sirieix等人用膠囊海綿對(duì)食管病變進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其對(duì)早期診斷Barrett食管有較好的效果。Januszewicz W等人也通過對(duì)2 418例患者和2 672個(gè)海綿細(xì)胞程序在內(nèi)的5個(gè)前瞻性試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明96%以上的患者能夠成功地吞下Cytosponge，其中只出現(xiàn)2次不良事件，它的安全性遠(yuǎn)高于EGD檢查。同時(shí)，它的可接受性高于沒有使用鎮(zhèn)靜麻醉的EGD檢查。除此以外，Ross-Innes等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)大范圍的病例對(duì)照研究，包括463例未出現(xiàn)Barrett食管癥狀的患者(EGD檢查消化不良和反流癥狀)和647例Barrett食管患者。在1 110例患者中，有1 042例(93.9%)成功吞入經(jīng)TFF-3染色的Cytosponge膠囊來檢測(cè)Barrett食管，其中有3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但均不是繼發(fā)于海綿細(xì)胞試驗(yàn)。Fitzgerald等[6]對(duì)Cytosponge-TFF-3染色的安全性也進(jìn)行了評(píng)估，記錄在手術(shù)后7～14d內(nèi)發(fā)生的任何不良事件和Cytosponge-TFF-3手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，包括海綿脫離線、需要內(nèi)鏡檢查才能取回?cái)U(kuò)張的海綿等，并報(bào)告3起與手術(shù)無(wú)關(guān)的嚴(yán)重不良事件。從既往海綿細(xì)胞學(xué)檢查的研究來看，此項(xiàng)技術(shù)對(duì)于無(wú)禁忌證的人群是相對(duì)安全的，且基本無(wú)不良反應(yīng)。

2.2 可接受性 在完成海綿細(xì)胞學(xué)檢查后，為了評(píng)估其可接受性，大多數(shù)研究的患者都被要求完成一份關(guān)于海綿檢查的問卷，該問卷采用視覺模擬量表(10分為最滿意)。相關(guān)研究表明在患者檢查之后采用視覺模擬評(píng)分法與EGD法比較，海綿細(xì)胞學(xué)檢查評(píng)分高于未接受EGD鎮(zhèn)靜的患者，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)P<0.001，即海綿細(xì)胞學(xué)檢查的可接受性更高。Middleton等[7]也讓完成海綿細(xì)胞學(xué)檢查后的患者進(jìn)行了可接受性評(píng)分，得分在6～10分之間，得分10分(52.9%)，其次是9分(23.5%)和8分(20.6%)，平均為9.3分。在術(shù)后7d的隨訪中91例參與者獲得可接受評(píng)分與隨訪前無(wú)顯著性差異(平均差異：+0.08，95%CI：-0.20，0.36)；僅有20%(18/91)的參與者評(píng)分為1或2分。同樣，在Kadri等[8]進(jìn)行的大型Barrett食管篩查試驗(yàn)(Barrett’s esophagus screening test，BEST)中，501例患者完成了TFF-3染色的海綿細(xì)胞檢查以診斷BE，其中有3例患者無(wú)法吞咽膠囊。他們根據(jù)斯皮爾伯格狀態(tài)—特質(zhì)焦慮量表(Spielberger狀態(tài)—特質(zhì)焦慮量表)的計(jì)算，大多數(shù)患者在測(cè)試前和隨訪中焦慮水平較低。

2.3 經(jīng)濟(jì)適用性 除此之外，從海綿細(xì)胞膠囊的成本方面來看，與標(biāo)準(zhǔn)EGD相比，Cytosponge預(yù)計(jì)成本降低了25%～27%。與不進(jìn)行篩查相比，增量成本效益比率(Incremental Cost-benefit Ratio，ICER)為26 358～33 307美元。同樣，使用Cytosponge篩查出現(xiàn)癥狀的胃食管返流病(Gastroesophageal reflux disease，GORD)患者后的成本效益，與單獨(dú)EGD檢查費(fèi)用相比，使用Cytosponge篩查費(fèi)用降低27%～29%。此外，Moinova等[9]通過建立模型，來比較Cytosponge或常規(guī)EGD檢查與未篩查Barrett食管的健康效益和成本效益，他們估計(jì)，與未篩查相比，對(duì)非典型增生或黏膜內(nèi)癌患者的治療費(fèi)用約增加240美元。與接受EGD檢查相比，接受Cytosponge篩查的患者數(shù)量更多。Heberle等[10]計(jì)算了三種策略中的ICER，與EGD檢查相比，海綿細(xì)胞篩查GORD患者并隨訪確認(rèn)陽(yáng)性結(jié)果將降低38%～41%的篩查成本。除此之外他們的研究結(jié)果對(duì)間接成本、初始篩查年齡的選擇(50、60或70歲)、細(xì)胞功能特征等因素進(jìn)行了嚴(yán)格的分析；在每一項(xiàng)分析中，Cytosponge仍然具有成本效益，而EGD篩查的費(fèi)用則超過了患者愿意支付費(fèi)用的門檻。由此可見，較低的成本加上其微創(chuàng)性，可能使患者更傾向于選擇這種檢測(cè)方式。在資源匱乏的國(guó)家，食道鱗狀細(xì)胞癌較為常見，而EGD檢查較為局限。對(duì)于這些國(guó)家的農(nóng)村初級(jí)保健設(shè)施來說，Cytosponge的成本效益和便捷性也使其成為特別有吸引力的選擇。

2.4 操作可行性 為了減少篩選的總體工作量，并最大限度地提高檢測(cè)海綿細(xì)胞的敏感性,我們將細(xì)胞學(xué)篩選和生物標(biāo)志物評(píng)估結(jié)合起來。而Barrett食管的診斷依賴于食管黏膜細(xì)胞的充分取樣和TFF-3陽(yáng)性的表達(dá)。樣本量最大的一項(xiàng)研究是Barrett食管篩查試驗(yàn)，共計(jì)1 110例患者，用TFF-3免疫組化學(xué)結(jié)合細(xì)胞學(xué)對(duì)患者食管標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。其對(duì)任何長(zhǎng)度Barrett食管的檢測(cè)靈敏度分別為80%和87%，與EGD和活檢相比，特異性為92%。Ross-Innes等[5]根據(jù)他們的定義診斷Barrett食管的敏感性和特異性為79.9%(95%CI 76.4%～83.0%)和92.4%(95%CI 89.5%～94.7%)。在Kadri等[8]進(jìn)行的Barrett食管篩查試驗(yàn)中，15例Barrett食管患者中，由Cytosponge正確識(shí)別出11例，敏感度為73.3%(95%CI=44.9%～92.2%)。該檢測(cè)的特異性為93.8%(95%CI=91.3%～95.8%)。隨著診斷Barrett食管的截止時(shí)間的增加，該檢測(cè)的靈敏度提高到90%。在一項(xiàng)對(duì)73例Barrett食管監(jiān)測(cè)患者的研究中，Lao-Sirieix等[11]報(bào)道了Cytosponge TFF-3試驗(yàn)的敏感性為91.5%。Januszewicz W等人也統(tǒng)計(jì)了6項(xiàng)報(bào)告使用海綿設(shè)備進(jìn)行Barrett食管檢測(cè)的研究的敏感性和特異性，海綿器械診斷BE的綜合敏感性和特異性分別為81%和91%。

2.5 臨床特異性 通過一項(xiàng)對(duì)伊朗無(wú)癥狀人群的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)任何級(jí)別ESD(n=18)的敏感度為61%，對(duì)高等級(jí)(n=2)的ESD的敏感性為100%。從劉勇[12]所進(jìn)行的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，以異型的鱗狀細(xì)胞作為標(biāo)志物，海綿拉網(wǎng)膠囊篩查篩查食管鱗狀上皮重度不典型增生或早期食管鱗狀細(xì)胞癌的敏感度、特異度分別為69.6%、93.8%。以p53陽(yáng)性的異型鱗狀細(xì)胞作為標(biāo)志物，海綿拉網(wǎng)膠囊篩查食管鱗狀上皮重度不典型增生的敏感度為35.7%，篩查早期食管鱗狀細(xì)胞癌的敏感度為11.1%。綜上所述，篩查食管鱗狀上皮重度不典型增生或早期食管鱗狀細(xì)胞癌的敏感度為26.1%，特異度為98.4%。海綿細(xì)胞學(xué)檢查在其具備的特異性、敏感性的同時(shí)結(jié)合特異性的免疫標(biāo)志物會(huì)進(jìn)一步的提高其診斷效率。

3 總結(jié)與展望

上述均為食管癌篩查手段的相關(guān)研究，可對(duì)食管癌前病變進(jìn)行早期診斷。該項(xiàng)技術(shù)如同宮頸癌液基細(xì)胞學(xué)檢查，可以作為普通人群及高危食管癌患者的普篩。在懷疑有食管病變時(shí)，可轉(zhuǎn)接到內(nèi)鏡做進(jìn)一步檢查，從而做到早期診斷，早期治療，提高其生存率。同時(shí)，食管海綿細(xì)胞學(xué)技術(shù)仍然存在不足之處。首先，受試者在吞入Cytosponge膠囊直至拉出的過程中，也可能由于食管的狹窄和Cytosponge的體積過大導(dǎo)致食管的損傷及受試者的心理焦慮。其次，海綿細(xì)胞學(xué)檢查可能會(huì)漏掉食管病變，并不能做到有病變就能診斷出來。但是該檢查也具有其優(yōu)勢(shì)，檢查過程中可有效減少EGD下食管取樣的負(fù)擔(dān)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，使用Cytosponge可以在10min內(nèi)完成，節(jié)省了患者和醫(yī)生的時(shí)間。與其他替代標(biāo)準(zhǔn)EGD(如經(jīng)鼻EGD、共聚焦激光EGD等)相比，海綿細(xì)胞不需要培訓(xùn)，不依賴于操作者，不需要專門的設(shè)備或廣泛的培訓(xùn)，也無(wú)須麻醉。所以它可以很容易被應(yīng)用于初級(jí)保健環(huán)境。

綜上所述，Cytosponge在多個(gè)患者群體中具有良好的耐受性，引起身體不適和焦慮的概率更小，更實(shí)用，更劃算[13]。通過EGD隨訪異常的海綿細(xì)胞結(jié)果中顯示，突出了海綿細(xì)胞學(xué)篩查優(yōu)先策略對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)效益。在這個(gè)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意識(shí)日益增強(qiáng)的時(shí)代，海綿細(xì)胞學(xué)篩查提供食管病理檢測(cè)的一個(gè)重要的新進(jìn)展，有潛力取代更昂貴和侵入性的內(nèi)鏡篩查和監(jiān)測(cè)模式。