腦動(dòng)脈狹窄與血管性認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

鄧美霞，王敏，潘政綜述 石正洪審校

腦動(dòng)脈狹窄的主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化狹窄都能引起血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)或癡呆。血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的第二大癡呆原因，占所有癡呆的10%～20%。在歐洲和北美，AD與VaD比例為2∶1，而在日本和中國(guó)VaD幾乎占所有癡呆癥的50%[1]。血管性癡呆被認(rèn)為是目前唯一可進(jìn)行防治的癡呆類型[2]。許多證據(jù)表明，及時(shí)對(duì)腦血管疾病及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，可延緩認(rèn)知功能的下降。

1 腦動(dòng)脈狹窄及血管性認(rèn)知障礙相關(guān)流行病學(xué)

隨著腦血管病危險(xiǎn)因素高發(fā)，腦動(dòng)脈狹窄的發(fā)病率和流行率越來越高。研究顯示，在65歲以上的人群中，75%的男性和62%的女性存在可檢測(cè)的腦動(dòng)脈狹窄，中重度狹窄的男性患病率為7%，女性患病率為5%[3]。腦動(dòng)脈狹窄以多發(fā)狹窄為主，其分布與年齡和人種有關(guān)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄率隨著年齡的增加而增加，顱外動(dòng)脈狹窄在白種人中更為常見，而顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄在亞洲人、西班牙人及非洲裔美國(guó)人中更為常見[4]。各地顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄分布特點(diǎn)不同，目前大部分研究支持顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄率高于顱外動(dòng)脈，這可能與觀察對(duì)象的選擇、樣本數(shù)量和患者年齡的差異有關(guān)。認(rèn)知功能損害與腦動(dòng)脈狹窄部位密切相關(guān)，前循環(huán)狹窄主要損傷患者整體認(rèn)知功能、精神運(yùn)動(dòng)速度、記憶力及執(zhí)行功能，后循環(huán)狹窄主要損傷患者注意力、言語功能、計(jì)算力和視覺感知能力[5-6]。

血管性認(rèn)知障礙的病理類型多種多樣，包括動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈硬化、梗死、白質(zhì)改變和微出血。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊引起的動(dòng)脈狹窄對(duì)大腦的影響主要集中在結(jié)構(gòu)損傷(特別是腦小血管疾病)和大腦循環(huán)的重新安排[7]。腦血管疾病不僅增加了AD和VaD的患病風(fēng)險(xiǎn)，而且可導(dǎo)致臨床病理隊(duì)列中常見的混合性癡呆。在以社區(qū)為基礎(chǔ)的癡呆患者臨床病理隊(duì)列中[8]，合并梗死和阿爾茨海默病的占38%，單純的阿爾茨海默病占30%，單純的梗死占12%，合并阿爾茨海默病伴梗死和路易體病占4%，說明腦血管疾病在高達(dá)54%的癡呆病例中起作用。腦血流的調(diào)節(jié)機(jī)制障礙和神經(jīng)血管單元的功能障礙在VCI的病理生理過程中起重要作用。

2 腦動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制

近10年來，對(duì)腦動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知障礙機(jī)制的研究中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者完成了從臨床試驗(yàn)到基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的相互印證探索，主要提出了腦組織低灌注、腦白質(zhì)變性、腔隙性腦梗死等觀點(diǎn)，提示動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知功能障礙機(jī)制具有多重性，這些因素之間互為因果，共同促進(jìn)血管性認(rèn)知障礙及癡呆的發(fā)生及發(fā)展。

2.1 腦組織低灌注 腦動(dòng)脈狹窄的主要病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化嚴(yán)重?fù)p害了血管自我調(diào)節(jié)能力，不能及時(shí)根據(jù)大腦代謝需要調(diào)整血液輸送量，從而導(dǎo)致腦血流量降低，是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的重要因素。研究表明[9]，頸動(dòng)脈狹窄后顱內(nèi)前后循環(huán)出現(xiàn)血流速度及血管搏動(dòng)指數(shù)的不對(duì)稱性改變，尤其以大腦中動(dòng)脈改變最為明顯，使得全腦大多數(shù)腦區(qū)處于低灌注狀態(tài)。大腦組織的低灌注導(dǎo)致的缺血缺氧可引發(fā)一系列的病理改變[10]，主要包括血流中斷引起的細(xì)胞代謝功能障礙、氧化應(yīng)激、損傷相關(guān)炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的死亡，隨即發(fā)生微血管損傷和血腦屏障破壞。Poh等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注可誘導(dǎo)不同腦區(qū)AlM2炎性小體及其下游產(chǎn)物(IL-1β和IL-18)的表達(dá)和激活，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡和焦亡通路的激活，引起小膠質(zhì)細(xì)胞激活、髓鞘破裂及海馬神經(jīng)元丟失，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。腦組織低灌注常導(dǎo)致血腦屏障損傷，血腦屏障通透性增加可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和功能下降，海馬體的血腦屏障損傷在VaD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[12]。腦動(dòng)脈狹窄引起腦血流量減少時(shí)，最容易受到缺氧影響的海馬、前額葉皮質(zhì)—基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和腦室周圍白質(zhì)的神經(jīng)功能首先受到損害，這些部位的神經(jīng)元由于缺血缺氧而產(chǎn)生自由基，進(jìn)而刺激腦組織氧化損傷，使神經(jīng)元凋亡，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[13]。腦組織低灌注可能導(dǎo)致雙側(cè)皮質(zhì)缺血缺氧，引發(fā)微循環(huán)障礙，加重神經(jīng)退行性變，引起廣泛的皮質(zhì)及皮質(zhì)下萎縮。海馬體積縮小被認(rèn)為是癡呆的生物學(xué)標(biāo)志，大腦組織長(zhǎng)期處于缺血缺氧狀態(tài)使海馬功能區(qū)灰質(zhì)衰退，海馬體逐漸萎縮，最終導(dǎo)致癡呆[14]。

2.2 腦白質(zhì)變性 腦白質(zhì)變性是皮質(zhì)下血管性癡呆的主要特征，約占VCI的一半，MR上常表現(xiàn)為腦室周圍高信號(hào)和深部白質(zhì)高信號(hào)[15]。既往認(rèn)為腦白質(zhì)變性與腦小血管病密切相關(guān)，近來研究發(fā)現(xiàn)，大動(dòng)脈狹窄可能促進(jìn)腦白質(zhì)病的發(fā)展。Washida等[16]結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈建立慢性腦低灌注動(dòng)物模型后，大鼠的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)被大量激活，MMP-2具有很強(qiáng)的降解髓鞘堿性蛋白的能力，誘導(dǎo)血腦屏障血管基底膜組成蛋白的分解和血清蛋白外滲，對(duì)腦白質(zhì)造成直接損害，導(dǎo)致缺血性腦白質(zhì)病變。研究顯示[17]，白質(zhì)高信號(hào)與長(zhǎng)期認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，可使認(rèn)知障礙和全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加14%，血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加73%，阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)增加25%。神經(jīng)病理學(xué)上，VCI以白質(zhì)束內(nèi)脫髓鞘和軸突缺失為特征，可能是由慢性低灌注和慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)導(dǎo)致的。Saggu等[18]發(fā)現(xiàn)腦組織慢性低灌注可引起白質(zhì)束內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性膠質(zhì)增生，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞中促炎核因子(NF)-κB通路的激活，造成脫髓鞘、軸突變性及連續(xù)的空間記憶缺陷，使白質(zhì)完整性喪失，最終導(dǎo)致VCI。越來越多證據(jù)表明，白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的完整性與認(rèn)知功能密切相關(guān)，白質(zhì)變性可能通過破壞皮質(zhì)和皮質(zhì)下核之間的連接而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和癡呆。白質(zhì)高信號(hào)在腦MR上常見，并隨年齡增長(zhǎng)而增加，白質(zhì)高信號(hào)負(fù)擔(dān)越重認(rèn)知功能損害程度越嚴(yán)重，已成為癡呆的神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)。

2.3 腔隙性腦梗死 腦動(dòng)脈狹窄可通過動(dòng)脈粥樣硬化串聯(lián)的微血管病變和不穩(wěn)定斑塊脫落堵塞遠(yuǎn)端血管造成局部腦組織低灌注，引起腔隙性腦梗死。臨床上大多數(shù)腔隙性腦梗死患者起病隱匿，且無明顯癥狀，常常被忽略，隨著CT和MR技術(shù)的進(jìn)步發(fā)現(xiàn)了越來越多無癥狀腦梗死。顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄率>50%是無癥狀性梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者常有較高的皮質(zhì)微梗死負(fù)擔(dān)[19]。許多研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了無癥狀腦梗死在老年癡呆癥中的重要作用，在65歲以上的人群中，約20%有無癥狀腦梗死，大大增加了癡呆癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[20]。首次腔隙性腦梗死患者中有超過一半的患者存在認(rèn)知障礙，大腦皮質(zhì)(顳葉和額葉)和皮質(zhì)下(腦橋、尾狀核和小腦) 在腔隙性梗死發(fā)生后表現(xiàn)出明顯的漸進(jìn)性萎縮，灰質(zhì)萎縮與腔隙性梗死之間的相互作用可進(jìn)一步加重認(rèn)知功能下降[21]。梗死的位置是認(rèn)知功能下降的關(guān)鍵，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，內(nèi)囊、尾狀核和角狀回的梗死可導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和癡呆。

2.4 其他 混合型癡呆通常被認(rèn)為是腦血管疾病和阿爾茨海默病的合并，混合血管和退行性病變可能是認(rèn)知障礙最普遍的重要原因。最近的證據(jù)表明[22]，動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)人腦具有蛋白質(zhì)組學(xué)作用，并促進(jìn)了AD的發(fā)生，降低了AD臨床表達(dá)的閾值。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)[23]，對(duì)Wistar大鼠進(jìn)行頸動(dòng)脈狹窄造模后，大鼠腦內(nèi)海馬出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)損傷及乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)水平的下降，當(dāng)解除狹窄后，大鼠不僅出現(xiàn)了背側(cè)海馬ACh水平的升高，還出現(xiàn)行為學(xué)改善。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，頸動(dòng)脈狹窄可引起膽堿能遞質(zhì)減少，破壞膽堿能系統(tǒng)功能，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。此外，頸動(dòng)脈粥樣斑塊可導(dǎo)致頸動(dòng)脈壓力感受器和化學(xué)感受器功能紊亂，使機(jī)體對(duì)缺氧和低血壓產(chǎn)生錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，引起交感神經(jīng)偏倚和自主神經(jīng)功能障礙，擾亂腦血管的自我調(diào)節(jié)和血管舒縮張力，從而影響腦灌注。

3 腦動(dòng)脈狹窄相關(guān)VCI的防治

認(rèn)知障礙主要通過神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)發(fā)現(xiàn)，但在日常生活中常常被忽略，尤其是早期的認(rèn)知功能減退常被認(rèn)為是正常年齡相關(guān)的記憶力下降。VCI是由認(rèn)知正常到癡呆的連續(xù)性過程，對(duì)血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)，盡早識(shí)別、預(yù)防和治療腦血管疾病，是防治VCI的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.1 血管危險(xiǎn)因素的防治 血管危險(xiǎn)因素的積極治療可能通過抑制血管病理負(fù)擔(dān)來潛在地預(yù)防血管性癡呆。VCI的可改變危險(xiǎn)因素主要包括高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙、教育程度低和缺乏體育活動(dòng)。高血壓可通過損害腦血管結(jié)構(gòu)和功能破壞大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性，從而增加認(rèn)知能力下降的患病率，并加速血管因素引起的癡呆[24]。目前關(guān)于降血壓藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響尚存爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為抗高血壓藥物的使用與認(rèn)知能力下降相關(guān)，而另一部分研究則認(rèn)為抗高血壓藥物可減輕高血壓患者認(rèn)知功能下降的程度，且療效與治療的持續(xù)時(shí)間相關(guān)[25]。他汀類藥物常用于降低血脂，可通過調(diào)節(jié)外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的膽固醇穩(wěn)態(tài)、抗炎、抗氧化、減少β淀粉樣蛋白的形成等機(jī)制起到保護(hù)認(rèn)知功能的作用，但過度抑制膽固醇可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響[26]。此外，生活方式的改變可能對(duì)認(rèn)知功能有積極影響，如地中海飲食、定期學(xué)習(xí)增加認(rèn)知儲(chǔ)備、體育鍛煉等[27-28]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可有效控制高血壓、糖尿病和膽固醇等血管危險(xiǎn)因素，減少動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)和腦組織病理改變，對(duì)大腦健康和認(rèn)知表現(xiàn)提供很好的保護(hù)作用。

3.2 藥物治療 臨床上對(duì)血管性癡呆有效的藥物治療包括膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑及尼麥角林等。加蘭他明可改善內(nèi)毒素誘導(dǎo)的認(rèn)知功能減退和神經(jīng)退行性疾病，對(duì)AD和VaD患者的整體認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)和行為改善都有益處，具有有效性和安全性[29]。研究證實(shí)[30]，美金剛可改善輕中度血管性癡呆患者的認(rèn)知能力，且沒有任何不良反應(yīng)。尼莫地平能抑制腦組織細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)腦細(xì)胞活性，改善腦組織損傷，最終改善VCI患者認(rèn)知功能[31]。此外，有證據(jù)表明，腦循環(huán)改善劑如丁苯酞、長(zhǎng)春西汀等均對(duì)VCI患者的整體認(rèn)知功能的改善有積極作用[32]。近年來，越來越多國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)中藥有效成分治療VCI進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多中藥，如銀杏葉、人參、石菖蒲、川芎、淫羊藿、紅景天、丹參、葛根等對(duì)VCI具有一定改善作用[33]。研究表明，銀杏葉提取物可改善認(rèn)知障礙，且可顯著改善輕度遺忘性認(rèn)知障礙和降低抑郁程度，有助于延緩MCI患者發(fā)展為癡呆，并可治療輕、中度VaD患者[34]。Zhu等[35]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，人參提取物對(duì)慢性腦灌注不足引起的血管性癡呆具有神經(jīng)保護(hù)作用，在預(yù)防和治療血管性癡呆方面具有一定的應(yīng)用價(jià)值。中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，為防治VCI及延緩VaD開創(chuàng)新的治療方向。

3.3 手術(shù)治療 腦灌注減少是腦動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因之一，手術(shù)治療可解除血管狹窄，恢復(fù)腦血流灌注，有效預(yù)防腦血管事件，但對(duì)VCI患者的認(rèn)知功能是否有積極影響尚存爭(zhēng)議。近來研究表明[36]，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)可使左側(cè)額回、右側(cè)中央前回及右側(cè)額上回灌注增加，同時(shí)認(rèn)知默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式的功能連通性逐漸恢復(fù)正常，使認(rèn)知功能得到改善。支架置入術(shù)解除大腦中動(dòng)脈和椎—基底動(dòng)脈狹窄后，患者腦灌注增加，改善了海馬神經(jīng)元的血液和能量供應(yīng)，恢復(fù)了大腦和神經(jīng)功能[37-38]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)解除腦動(dòng)脈狹窄后患者認(rèn)知障礙可得到改善，但是，少部分研究者持反對(duì)態(tài)度。Lin等[39]發(fā)現(xiàn)血管重建術(shù)后的腦高灌注綜合征引起的再灌注損傷可破壞腦組織功能，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響。Gupta等[40]的研究提示由于微栓子增多、夾緊(頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù))或球囊擴(kuò)張(頸動(dòng)脈支架置入術(shù))造成的暫時(shí)性血流中斷也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化?？傊?，手術(shù)治療解除血管狹窄對(duì)VCI的治療效果存在一定爭(zhēng)議，臨床上對(duì)重度腦血管狹窄患者多采取手術(shù)治療進(jìn)行腦血管病預(yù)防，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、預(yù)后佳等特點(diǎn)，故提倡廣泛應(yīng)用。

3.4 其他治療 除上述治療方法外，認(rèn)知康復(fù)作為輔助治療手段對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能有改善作用。研究顯示[41]，每周3次、持續(xù)3個(gè)月的針刺治療可改善卒中后認(rèn)知損害(無癡呆)患者的認(rèn)知功能，降低卒中后癡呆的發(fā)生率。音樂療法可通過激活其學(xué)習(xí)過程所涉及的大腦區(qū)域，有效地增強(qiáng)認(rèn)知功能區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能，提高大腦興奮性和神經(jīng)可塑性，增加認(rèn)知儲(chǔ)備，從而改善認(rèn)知功能。隨著科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，更多新型康復(fù)手段不斷被應(yīng)用于臨床，如計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)、虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練、遠(yuǎn)程康復(fù)等。計(jì)算機(jī)輔助的認(rèn)知訓(xùn)練可以改善腦卒中患者的認(rèn)知功能與生活質(zhì)量水平，值得在腦卒中患者中推廣應(yīng)用[42]。虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練使腦卒中患者的執(zhí)行能力、視覺空間能力、語言能力、注意力和記憶技能等均有顯著改善[43]。

4 小結(jié)與展望

腦動(dòng)脈狹窄通過腦組織低灌注、腦白質(zhì)變性、腔隙性腦梗死等機(jī)制導(dǎo)致VCI，其中腦組織低灌注是最重要因素。目前VaD沒有特異性治療方案，強(qiáng)化降低高危人群血管危險(xiǎn)因素，早期解除動(dòng)脈狹窄恢復(fù)腦灌注，可能延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。相比于其他類型的癡呆，VaD及其病理機(jī)制的研究較少，應(yīng)多進(jìn)行前瞻性的臨床—病理—神經(jīng)影像學(xué)研究，以提高對(duì)神經(jīng)影像學(xué)改變病理基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步探討易導(dǎo)致或加速血管性癡呆的機(jī)制，積極尋找治療靶點(diǎn)。