對(duì)選擇性多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑Solriamfetol的研究進(jìn)展

劉 浩，周偉明，焦豪妍，梁 穎，王金香

( 廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州 510520)

索里亞姆菲托（Solriamfetol）的適用范圍較廣，包括用于治療發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和成人帕金森病所致白天過(guò)度嗜睡等。中國(guó)睡眠研究會(huì)最新的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前中國(guó)有超過(guò)3 億人存在睡眠障礙。2019 年《Lancet Respir Med》“阻塞性睡眠呼吸暫停與全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)”報(bào)告顯示，我國(guó)睡眠呼吸暫停患病人數(shù)居全球首位，達(dá)1.76 億；每年新增此病患者約10 萬(wàn)例，65 歲以上人群此病的發(fā)病率為1.7%，但其就診率僅占四成。白天過(guò)度嗜睡的原發(fā)病包括睡眠障礙性呼吸（SDB）、抑郁癥、晝夜節(jié)律障礙、睡眠不足綜合征、中樞性嗜睡、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙等。哌甲酯、莫達(dá)非尼均可減輕白天過(guò)度嗜睡癥狀，但存在心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)副作用[1]。Solriamfetol 是一種新型的喚醒促進(jìn)藥物。此藥能用于治療發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停和成人帕金森病所致白天過(guò)度嗜睡，療效良好，安全性較高。在本文中，筆者主要是對(duì)用Solriamfetol 治療成人帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病所致白天過(guò)度嗜睡的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Solriamfetol 的治病原理

1.1 Solriamfetol 的化學(xué)結(jié)構(gòu)

選擇性多巴胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI）Solriamfetol 是一種新型的喚醒促進(jìn)藥物，其分子式為C10H14N2O2，其化學(xué)名是(R)-2-氨基-3- 苯基丙基氨基甲酸酯。藥理學(xué)研究表明，Solriamfetol 可影響多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET) 的活性，抑制神經(jīng)元突觸前膜對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，從而可導(dǎo)致細(xì)胞外多巴胺和去甲腎上腺素的濃度升高，起到促醒作用。

1.2 Solriamfetol 的臨床應(yīng)用

以往，臨床上通常采用安非他明、阿莫塔菲尼和莫達(dá)菲尼治療白天過(guò)度嗜睡，但效果不夠理想。有學(xué)者在臨床對(duì)照研究中采用隨機(jī)雙盲法將231 例發(fā)作性睡病所致白天過(guò)度嗜睡患者分為300 mg Solriamfetol 組(n=59)、150 mg Solriamfetol組(n=55)、75 mg Solriamfetol 組(n=59) 和 安慰劑組(n=58)。 為300 mg Solriamfetol 組患者采用大劑量的Solriamfetol（300 mg/d）進(jìn)行治療，為150 mg Solriamfetol 組患者采用中劑量的Solriamfetol（150 mg/d）進(jìn)行治療，為75 mg Solriamfetol 組患者采用小劑量的Solriamfetol（75 mg/d） 進(jìn)行治療。 治療84 d 后，300 mg Solriamfetol 組患者、150 mg Solriamfetol 組患者、75 mg Solriamfetol 組患者Epworth 嗜睡量表的評(píng)分均明顯低于安慰劑組患者，300 mg Solriamfetol組患者、150 mg Solriamfetol 組患者的平均睡眠潛伏期均明顯短于安慰劑組患者。這表明，用Solriamfetol 治療發(fā)作性睡病所致白天過(guò)度嗜睡的效果確切。2019 年，F(xiàn)DA 正式批準(zhǔn)Solriamfetol用于治療發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停所致白天過(guò)度嗜睡[2]。有研究指出，Solriamfetol 常見的不良反應(yīng)包括食欲不振、惡心和頭痛。

1.3 Solriamfetol 的作用機(jī)制

Solriamfetol 可與多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相結(jié)合，進(jìn)而可抑制多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，導(dǎo)致多巴胺和去甲腎上腺素水平的升高。多巴胺可直接刺激大腦中的促醒神經(jīng)元，而去甲腎上腺素則可通過(guò)作用于下丘腦腹外側(cè)視前核（VLPO）來(lái)關(guān)閉睡眠的驅(qū)動(dòng)子。藥理學(xué)研究表明，Solriamfetol 與多巴胺受體激動(dòng)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、降血壓藥物、單胺氧化酶抑制劑、擬交感神經(jīng)藥聯(lián)用可達(dá)到協(xié)同增效的目的[3]。

2 用Solriamfetol 治療發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停和成人帕金森病所致白天過(guò)度嗜睡的效果

2.1 用Solriamfetol 治療發(fā)作性睡病所致白天過(guò)度嗜睡的效果

1975 年，在法國(guó)召開的第一次發(fā)作性睡病國(guó)際研討會(huì)上對(duì)發(fā)作性睡病做出了如下定義：這是一種病因不清的綜合征，其特點(diǎn)是伴有異常的睡眠傾向，包括白天過(guò)度嗜睡、夜間睡眠不安和病理性REM 睡眠。這種原因不明的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期的警醒程度減退和發(fā)作性的不可抗拒的睡眠。大多數(shù)患者伴有一種或數(shù)種其他癥狀，包括猝倒癥、睡癱癥和入睡性幻覺，故又被稱為發(fā)作性睡眠四聯(lián)癥。對(duì)于存在不同臨床表現(xiàn)的發(fā)作性睡病患者，對(duì)其進(jìn)行治療所用的藥物也不盡相同。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于發(fā)作性睡病患者，可應(yīng)用五羥色胺再攝取抑制劑（如帕羅西汀、文拉法辛等）對(duì)其進(jìn)行治療。但有研究表明，使用五羥色胺再攝取抑制劑進(jìn)行治療的患者可出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、生育功能障礙、肝腎功能受損等不良反應(yīng)。而除五羥色胺再攝取抑制劑之外的其他治療嗜睡癥的藥物大多是通過(guò)刺激多巴胺釋放的方式起效。這些藥物會(huì)導(dǎo)致多巴胺水平激增，給患者帶來(lái)欣快感，因而有上癮的風(fēng)險(xiǎn)。Solriamfetol 不會(huì)刺激多巴胺的釋放，其副作用也較小。

2.2 用Solriamfetol 治療阻塞性睡眠呼吸暫停所致白天過(guò)度嗜睡的效果

阻塞性睡眠呼吸暫停是指成人在每晚7 h 的睡眠期間出現(xiàn)多達(dá)30 次以上的阻塞性呼吸暫停，每次呼吸暫停時(shí)口、鼻氣流停止流通達(dá)10 s 或10 s以上，并伴有血氧飽和度下降等情況。幾乎所有的患者在入睡后都有高調(diào)鼾聲，影響同室人休息。此病患者會(huì)出現(xiàn)白天嗜睡的情況，其往往可在談話間不自覺地入睡。另外，此病患者可出現(xiàn)記憶力減退、注意力不集中、工作效率下降、情緒不穩(wěn)定、躁動(dòng)、多夢(mèng)、遺尿、陽(yáng)痿、晨起頭痛、夢(mèng)游、夢(mèng)魘等癥狀，嚴(yán)重者可并發(fā)高血壓、心律失常、心肺功能衰竭等。阻塞性睡眠呼吸暫停在西方國(guó)家的發(fā)病率為2%～5%，在我國(guó)的發(fā)病率約為4%。有研究表明，用Solriamfetol 治療阻塞性睡眠呼吸暫停所致白天過(guò)度嗜睡的效果較好。此藥可抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，從而可增加去甲腎上腺素和多巴胺的細(xì)胞外濃度。此藥無(wú)成癮性，其不良反應(yīng)包括輕度或中度的頭痛、惡心、嘔吐、食欲下降等。有研究指出，Solriamfetol不適用于對(duì)存在潛在氣道阻塞的阻塞性睡眠呼吸暫停所致白天過(guò)度嗜睡患者進(jìn)行治療。在使用Solriamfetol 對(duì)此類患者進(jìn)行治療前，應(yīng)使用持續(xù)氣道正壓通氣等療法對(duì)其潛在的氣道阻塞進(jìn)行至少1 個(gè)月以上的治療。在使用Solriamfetol 對(duì)此類患者進(jìn)行治療期間，也應(yīng)繼續(xù)采用持續(xù)氣道正壓通氣等療法對(duì)其潛在的氣道阻塞進(jìn)行治療[4]。

2.3 用Solriamfetol 治療成人帕金森病所致白天過(guò)度嗜睡的效果

帕金森病又叫特發(fā)性帕金森病、震顫麻痹。此病是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是中老年人最常見的錐體外系疾病。此病患者的主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、動(dòng)作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢(shì)不穩(wěn)等。在此病患者中，約有70% 的患者存在夜間不適癥狀，約有30% 的患者并發(fā)白天過(guò)度嗜睡。白天過(guò)度嗜睡是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的睡眠障礙。相關(guān)的試驗(yàn)表明，服用左旋多巴與多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降、睡眠- 覺醒周期紊亂和白天過(guò)度嗜睡。有學(xué)者認(rèn)為，帕金森病可能會(huì)損害腦內(nèi)與控制睡眠- 覺醒周期相關(guān)的結(jié)構(gòu)，使患者更容易被藥物誘導(dǎo)出現(xiàn)睡眠破裂和嗜睡。事實(shí)上，所有抗帕金森病藥物都可能干擾睡眠，其中以多巴胺受體激動(dòng)劑最為典型。在為帕金森病患者開具多巴胺受體激動(dòng)劑后，醫(yī)生應(yīng)告知其多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)睡眠的影響，并囑咐其在服用多巴胺受體激動(dòng)劑期間開車是十分危險(xiǎn)的。對(duì)于發(fā)生白天過(guò)度嗜睡的患者，可讓其使用莫地非尼等催醒劑進(jìn)行治療。但有研究表明，使用莫地非尼等催醒劑可導(dǎo)致患者出現(xiàn)失眠和食欲減退等不良反應(yīng)。最新的研究顯示，用Solriamfetol 治療成人帕金森病所致白天過(guò)度嗜睡的效果較好，且安全性較高[5]。

3 小結(jié)

用Solriamfetol 治療發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停、成人帕金森病所致白天過(guò)度嗜睡的效果確切，可顯著改善患者的日間嗜睡癥狀，且安全性較高（長(zhǎng)時(shí)間使用此藥不會(huì)導(dǎo)致患者成癮）。需要注意的是，Solriamfetol 可能會(huì)加重高血壓患者的病情，使用Solriamfetol 的患者可出現(xiàn)血壓、心率升高的情況。存在腎功能不全的患者，也要謹(jǐn)慎使用此藥。筆者認(rèn)為，隨著相關(guān)研究的不斷深入，Solriamfetol 在治療發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停、成人帕金森病所致白天過(guò)度嗜睡方面的應(yīng)用前景將越來(lái)越廣闊。