應(yīng)用喹諾酮類藥物治療兒童結(jié)核病的研究進(jìn)展

陸俊沛

結(jié)核疾病是指由感染結(jié)核分枝桿菌所引起的慢性感染性疾病，可發(fā)病于全身各個(gè)器官，尤以肺結(jié)核為主[1]。兒童結(jié)核病，即0～16歲的結(jié)核疾病患者，其傳染源以家庭內(nèi)部成人患者為主，傳播途徑主要包括呼吸道傳染、消化道傳染以及母嬰傳染等[2]。兒童結(jié)核病患者的主要臨床表現(xiàn)為低熱以及結(jié)核中毒等癥狀，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)咯血、呼吸困難等癥狀，對患兒的正常生長發(fā)育以及身體健康影響較大，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患兒死亡[3]。喹諾酮類藥物作為一種化學(xué)合成抗菌藥，具備良好的抗菌作用，已被廣泛運(yùn)用于結(jié)核病等多種細(xì)菌感染疾病的臨床治療中[4]。喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐藥率較低、體內(nèi)分布廣、半衰期長等特點(diǎn)，但近年來，部分臨床研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，喹諾酮類藥物可能給機(jī)體帶來多種不良反應(yīng)，尤其是未成年患者，喹諾酮類藥在兒童、孕婦以及哺乳期婦女患者中的應(yīng)用受到限制[5-6]。但兒童結(jié)核病患者的臨床治療離不開喹諾酮類等抗菌藥物。因此，本文就喹諾酮類藥物在兒童結(jié)核病中應(yīng)用的研究進(jìn)展，展開綜述，旨在為兒童結(jié)核病的臨床防治提供參考。

喹諾酮類藥物在兒童結(jié)核病中的應(yīng)用史

20 世紀(jì) 60 年代，第一代喹諾酮被開發(fā)出來，如萘啶酸等，并且在兒童結(jié)核病等兒科疾病治療中使用[7]。由于其廣譜的抗菌(包括抗分枝桿菌)效果和出色的安全性，臨床對此類藥物在兒童結(jié)核病治療中抱有相當(dāng)大的期望[8]。然而，關(guān)于幼年機(jī)體負(fù)重關(guān)節(jié)中，喹諾酮相關(guān)損傷的報(bào)道不僅導(dǎo)致它們在人類嬰兒和兒童中的使用明顯受到禁忌，而且完全脫離了制藥公司用于兒科的發(fā)展規(guī)劃[9]。雖然這種情況源于對相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎支持的安全性關(guān)注，但它從兒科使用中去除可能有用的一類抗菌藥物。

盡管存在與兒童使用喹諾酮相關(guān)的問題，但該藥物類別的優(yōu)異特征(例如，優(yōu)異的口服生物利用度和組織滲透性，廣泛的抗菌譜和可預(yù)測的濃度-效應(yīng)關(guān)系，微生物耐藥性相對低的發(fā)生率)導(dǎo)致越來越多地使用于嬰兒和兒童；最初作為二級(jí)或三級(jí)抗菌藥物選擇，三十年后，作為世界各地使用的標(biāo)準(zhǔn)兒科藥物推薦的潛在一線治療方式(例如，兒童藥物中的環(huán)丙沙星專論，皇家兒科和兒童健康學(xué)院和新生兒和 Pediatric Pharmacists Group，2003；Pediatric Dosage Handbook，16thedition，Lexicomp Corporation，2009以及美國兒科學(xué)會(huì)Red Book，28thedition，American Academy of Pediatrics，2009)的先前建議，表明喹諾酮類藥物可用于治療兒科患者的感染，其中沒有其他(適當(dāng)?shù)?口服藥物可用，感染是由多藥耐藥病原體(如假單胞菌屬和分枝桿菌菌株)引起或長期口服治療革蘭氏陰性細(xì)菌感染(如慢性骨髓炎，囊性纖維化患者惡化，免疫功能低下患者感染)[10-12]。然而，對兒童使用的最重要警告仍然需要對風(fēng)險(xiǎn)與效益比率進(jìn)行嚴(yán)格評估，其中來自動(dòng)物模型的不良事件數(shù)據(jù)，可能無法完全/準(zhǔn)確地外推至發(fā)育中的人類。

對喹諾酮類藥物進(jìn)行審查的目的是綜合有關(guān)其在兒童中使用的相關(guān)信息，討論藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，它們的一般安全性概況以及該類代表性藥物在治療嬰兒和兒童中常見嚴(yán)重感染方面的當(dāng)前和潛在的未來作用。

喹諾酮類藥物的作用與機(jī)制

喹諾酮類是一類選擇性靶向作用細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ的抗微生物劑[13]。抑制這些酶的活性會(huì)使DNA復(fù)制失效，從而抑制細(xì)菌復(fù)制。目前，存在四代喹諾酮抗生素，第一代主要包括萘啶酸等；第二代主要包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星等；第三代主要包括加替沙星、吉米沙星、格雷沙星、司帕沙星等；第四代主要包括莫西沙星，曲伐沙星等[14]。

喹諾酮類藥物的擴(kuò)大使用帶來了對微生物耐藥性發(fā)展的日益關(guān)注。有幾種潛在的機(jī)制可以產(chǎn)生抗藥性。這些包括在編碼細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 和 IV 的基因中的突變的發(fā)展(其導(dǎo)致藥物的結(jié)合親和力改變和減少的作用)和細(xì)菌外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的發(fā)展(其減少細(xì)胞內(nèi)藥物暴露)。還發(fā)現(xiàn)了攜帶基因 qnrA 的質(zhì)粒，其導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性[15]。

與大多數(shù)抗微生物劑一樣，喹諾酮功效的主要決定因素在于使得有害的病原體充分暴露于藥物足夠的時(shí)間以使其具有其內(nèi)在的生物學(xué)效應(yīng)[16]。因此，藥效學(xué)原理的應(yīng)用(例如，藥物內(nèi)在活性，達(dá)到的濃度-時(shí)間曲線和宿主因子之間的關(guān)系)已經(jīng)成為選擇抗生素時(shí)的重要工具，對于喹諾酮類藥物尤其如此。體內(nèi)研究使用血漿濃度-時(shí)間曲線下面積比的藥效學(xué)替代物(AUC，反映一般全身暴露的參數(shù))和最小抑制濃度(minimum inhibition concentration，MIC)反映了暴露-反應(yīng)關(guān)系。

許多可用的喹諾酮類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)先前已在成人和兒童患者群體中進(jìn)行了表征。這類藥物迅速從小腸吸收，其生物利用度相當(dāng)高，范圍從 70% 到 95%不等。第三、第四代藥物(例如，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星)的血藥濃度峰值通常在口服給藥后1～2小時(shí)內(nèi)達(dá)到，它們的生物利用度似乎沒有受到食物同時(shí)攝入的顯著影響[17]。它們表現(xiàn)出對循環(huán)血漿蛋白的相對較低的結(jié)合，并且由于它們能很好地滲透到組織中，具有高分布體積，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過總體內(nèi)水空間(例如，環(huán)丙沙星的平均表觀分布容積～2.3L / kg)，喹諾酮類藥物的生物轉(zhuǎn)化是藥物依賴性的，與后來上市的化合物(例如，左氧氟沙星，加替沙星，吉米沙星)相比，許多早期化合物(例如，環(huán)丙沙星)在肝臟中廣泛代謝。尿液中排泄不變。與早期化合物相比，較新的喹諾酮類藥物(即加替沙星，吉米沙星，左氧氟沙星，莫西沙星)通常具有較長的消除半衰期，這有利于使用更長的給藥間隔[18]。

喹諾酮類藥物在兒童結(jié)核病中的應(yīng)用

盡管可能存在諸多的不良反應(yīng)，喹諾酮類藥物仍被運(yùn)用于兒童疾病的臨床治療中。多數(shù)情況下，喹諾酮類藥物在兒科中的使用僅存在于特定情況下，即當(dāng)臨床醫(yī)師認(rèn)為其藥物作用大于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)時(shí)。結(jié)核病具有較高的傳染性和死亡率，因此臨床上喹諾酮類藥物仍常被用于兒童結(jié)核病的治療中。研究發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物能夠通過與羧酸中羰基與金屬離子形成穩(wěn)定六元螯合環(huán)結(jié)合，具有優(yōu)秀的抗菌作用，是目前為止合成的最重要的抗菌藥物之一，而10個(gè)喹諾酮金屬配合物具有優(yōu)秀的抗結(jié)核桿菌活性。喹諾酮還能夠通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等生命活動(dòng)，該效果在治療大腸桿菌感染、幽門螺桿菌感染中同樣有效。國內(nèi)學(xué)者張春曉的研究表明喹諾酮類藥物莫西沙星聯(lián)合抗結(jié)核藥物共同使用在治療難治性結(jié)核性腦膜炎中，效果明顯強(qiáng)于傳統(tǒng)抗結(jié)核治療[19]，加替沙星在治療耐多藥肺結(jié)核中促進(jìn)患者痰菌轉(zhuǎn)陰，促進(jìn)病灶吸收[20]，均說明喹諾酮類藥物具有明顯的抗結(jié)核作用。

目前用于治療結(jié)核病的新藥開發(fā)緩慢，已有的藥物如喹諾酮類藥物，正在被重新考慮作為可能的治療選擇。目前，喹諾酮類藥物被注冊為結(jié)核病治療的二線藥物。莫西沙星和加替沙星具有最低的MIC，并且對結(jié)核分枝桿菌具有最大的殺菌活性[21]。目前正在臨床試驗(yàn)中研究莫西沙星和加替沙星縮短結(jié)核病治療的潛力。對抗藥性結(jié)核病治療的評估表明，積極，全面的管理計(jì)劃可以治愈超過 60%的患有廣泛耐藥結(jié)核病，且未感染艾滋病毒但曾接受過抗結(jié)核治療失敗的患者[22]。喹諾酮類(特別是莫西沙星和左氧氟沙星)具有重要意義治療耐多藥結(jié)核病的治療作用。雖然體內(nèi)有效性數(shù)據(jù)有限，這一特征表明這類抗菌藥物作為二線結(jié)核病治療的效用，一項(xiàng)小型的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)?zāi)魃承潜憩F(xiàn)出殺菌活性[23]。與治療后痰液中分枝桿菌減少所評估的異煙肼相當(dāng)。

喹諾酮類藥物的耐藥性

近年來，隨著抗菌藥物的過度使用，臨床上越來越多的細(xì)菌對此類藥物產(chǎn)生耐藥性，這其中也包括喹諾酮類藥物。喹諾酮類藥物的耐藥性也是影響兒童結(jié)核病患者治療效果的主要因素之一。臨床研究表明，喹諾酮類藥物通常不跟其它藥物產(chǎn)生耐藥性，但同類型藥物之間的耐藥性存在差異，且不同藥物之間存在交叉耐藥性，在進(jìn)行臨床治療時(shí)應(yīng)依據(jù)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行合理選擇[24]。若該例結(jié)核病患兒對依諾沙星耐藥性偏高，而對曲伐沙星敏感性偏高，則可采用曲伐沙星運(yùn)用其臨床治療，或是患兒對第3代喹諾酮類藥物敏感性偏高，而對第4代喹諾酮類藥物敏感性偏低，則可將第3代藥物用于該例患兒的治療中[25]。目前臨床已有研究兒童結(jié)核病患者對喹諾酮類藥物的耐藥性展開探討。崔振玲等學(xué)者[26]將2010年全國175例結(jié)核疾病患兒納入試驗(yàn)，通過對比MIC水平對左氧氟沙星、氧氟沙星以及莫西沙星的耐藥性和敏感性，結(jié)果顯示，對氧氟沙星耐藥的菌株100%對左氧氟沙星以及莫西沙星耐藥；對莫西沙星耐藥的菌株100%對左氧氟沙星，99.2%對氧氟沙星耐藥；對左氧氟沙星敏感的菌株85.7%對氧氟沙星耐藥，85.1%對莫西沙星耐藥。結(jié)果表明患兒體內(nèi)結(jié)核菌株對左氧氟沙星、氧氟沙星以及莫西沙星之間具有交叉耐藥性，臨床用藥時(shí)可參考患者的MIC值對其進(jìn)行藥物選擇。

喹諾酮類藥物在兒童中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)

目前，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于兒童治療的喹諾酮類藥物包括治療吸入性炭疽、復(fù)雜性尿路感染和腎盂腎炎的環(huán)丙沙星。環(huán)丙沙星是歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于下列兒科疾病的唯一FQ：環(huán)丙沙星和左氧氟沙星作為口服懸浮劑在許多國家被批準(zhǔn)使用，包括美國、加拿大和15個(gè)歐洲國家都有口服環(huán)丙沙星。但在韓國，對18歲以下兒童使用FQ是不被批準(zhǔn)的。

在世衛(wèi)組織《兒童醫(yī)院護(hù)理手冊》中推薦環(huán)丙沙星作為治療痢疾的一線藥物(每天兩次口服10～15毫克/千克，每次最多500毫克)，但只有在患者受益大于副作用的情況下才有必要在兒童中使用環(huán)丙沙星。在世衛(wèi)組織第十八次“基本藥物的選擇和使用”專家委員會(huì)會(huì)議討論中得出結(jié)論，喹諾酮類藥物在治療兒童耐藥結(jié)核病、痢疾和霍亂等危及生命的細(xì)菌感染方面具備有效性和安全性。

總 結(jié)

喹諾酮類藥物具有較為普遍的臨床可用性、較好的藥代動(dòng)力學(xué)特性(例如，可在整個(gè)兒科年齡范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)靈活，準(zhǔn)確劑量，良好和可預(yù)測的口服吸收，廣泛組織滲透)，較為廣泛的抗菌譜(包括對抗多重耐藥菌的有效性)及優(yōu)異的安全性。因而雖然喹諾酮類藥物在兒童患者中的應(yīng)用具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，但其仍可作為兒童結(jié)核病患者的臨床用藥選擇。盡管部分臨床學(xué)者仍擔(dān)心喹諾酮類藥物對兒童骨關(guān)節(jié)造成損傷，但目前臨床并未有研究顯示應(yīng)用過諾酮類藥物的兒童不良反應(yīng)發(fā)生率有所增加。喹諾酮相關(guān)關(guān)節(jié)受累的完全評估難以解決，因?yàn)樽园l(fā)報(bào)告通常是主觀的，沒有活檢或成像數(shù)據(jù)可用于確認(rèn)結(jié)構(gòu)損傷。此外，目前臨床還沒有對兒童進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)，這些試驗(yàn)將需要批判地評估兒科患者中喹諾酮類藥物的安全性。除此之外，喹諾酮類藥物在兒童節(jié)和病重的應(yīng)用還應(yīng)考慮到耐藥性問題，防止因菌株對藥物的耐藥性影響其臨床療效。